Toimeained: esetimiib
EZETROL 10 mg tabletid
Miks kasutatakse Ezetrolit? Milleks see mõeldud on?
EZETROL on ravim kõrgenenud kolesteroolitaseme vähendamiseks.
EZETROL vähendab üldkolesterooli, "halva" kolesterooli (LDL -kolesterooli) ja triglütseriidideks nimetatud rasvade taset veres. EZETROL suurendab ka "hea" kolesterooli (HDL -kolesterool) taset.
Ezetimib, EZETROLi toimeaine, vähendab kolesterooli imendumist soolest.
EZETROLi põhjustatud kolesteroolitaseme langus on lisaks statiinidele (ravimite rühm, mis vähendab organismi enda kolesterooli tootmist).
. Kolesterool on üks paljudest vereringes leiduvatest rasvadest. Üldkolesterool koosneb peamiselt LDL- ja HDL -kolesteroolist.
LDL -kolesterooli nimetatakse sageli "halvaks" kolesterooliks, kuna see võib koguneda arterite seintesse ja moodustada naastusid. Aja jooksul võib see naastude kogunemine põhjustada arterite ahenemist. See ahenemine võib aeglustada või blokeerida verevoolu elutähtsatesse organitesse, nagu süda ja aju. See verevoolu blokeerimine võib põhjustada südameataki või insuldi.
HDL -kolesterooli nimetatakse sageli "heaks" kolesterooliks, kuna see aitab vältida halva kolesterooli kogunemist arteritesse ja kaitseb südamehaiguste eest.
Triglütseriidid on veel üks rasvavorm veres, mis võib suurendada südamehaiguste riski.
Seda kasutatakse patsientidel, kes ei suuda oma dieediga kolesteroolitaset alandades oma kolesteroolitaset kontrollida. Selle ravimi võtmise ajal peate järgima kolesterooli alandavat dieeti.
EZETROLi kasutatakse teie kolesteroolitaset alandava dieedi lisana, kui teil on:
- vere kolesteroolitaseme tõus (primaarne hüperkolesteroleemia [perekondlik ja mitteperekondlik heterosügoot])
- koos statiiniga, kui teie kolesterool ei ole piisava kontrolli all ainult statiiniga
- üksi, kui statiinravi ei ole sobiv või ei ole talutav
- pärilik haigus (homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia), mis suurendab kolesterooli taset veres. Teile määratakse ka statiin ja teile võidakse määrata muu ravi
- pärilik haigus (homosügootne sitosteroleemia, tuntud ka kui fütosteroleemia), mis suurendab taimsete steroolide taset veres.
EZETROL ei aita teil kaalust alla võtta
Vastunäidustused Ezetroli ei tohi kasutada
Kui teile määratakse EZETROL koos statiiniga, lugege palun selle konkreetse ravimi pakendi infolehte.
Ärge võtke EZETROL'i, kui:
- kui te olete allergiline (ülitundlik) esetimiibi või selle ravimi mõne koostisosa suhtes (vt lõik Pakendi sisu ja muu teave).
Ärge võtke EZETROL'i koos statiiniga, kui:
- teil on praegu maksaprobleemid
- olete rase või toidate last rinnaga.
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Ezetroli võtmist
- rääkige oma arstile kõigist teie seisunditest, sealhulgas allergiatest;
- arst peab enne EZETROL -ravi alustamist koos statiiniga tellima vereanalüüsi. Selle eesmärk on kontrollida, kuidas teie maks töötab;
- Arst võib paluda teil pärast EZETROL’i koos statiiniga võtmise alustamist teha vereanalüüsid, et kontrollida teie maksa tööd.
Kui teil on mõõdukad või rasked maksaprobleemid, ei ole EZETROLi kasutamine soovitatav.
EZETROLi ohutus ja efektiivsus koos mõnede kolesterooli alandavate ravimite, fibraatidega, ei ole tõestatud.
Lapsed
EZETROLi ei soovitata alla 10 -aastastele lastele.
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad muuta Ezetroli toimet
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, isegi ilma retseptita ostetud.
Eelkõige rääkige oma arstile, kui te võtate ravimeid koos järgmiste toimeainetega:
- tsüklosporiin (kasutatakse sageli elundisiirdamisega patsientidel)
- ravimid, mille toimeaine takistab vere hüübimist, nagu varfariin, fenprokumoon, atsenokumarool või fluindioon (antikoagulandid)
- kolestüramiin (kasutatakse ka kolesterooli alandamiseks), kuna see muudab EZETROLi efektiivsust
- fibraadid (kasutatakse ka kolesterooli alandamiseks).
Hoiatused Oluline on teada, et:
Rasedus ja imetamine
Ärge võtke EZETROL'i koos statiiniga, kui olete rase, kavatsete rasestuda või arvate end olevat rase. Kui te rasestute, kui võtate EZETROLi koos statiiniga, peate mõlemad ravimid kohe lõpetama ja pöörduma oma arsti poole.
Puuduvad kogemused EZETROLi kasutamise kohta raseduse ajal ilma statiinita. Kui olete rase, küsige enne EZETROLi kasutamist nõu oma arstilt
Ärge võtke EZETROL'i koos statiiniga, kui toidate last rinnaga, sest ei ole teada, kas need kaks ravimit erituvad rinnapiima. EZETROLi ei tohi rinnaga toitmise ajal kasutada isegi siis, kui seda võetakse iseseisvalt ilma statiinita. Küsige oma arstilt asjakohaseid soovitusi.
Enne mis tahes ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
EZETROL ei mõjuta autojuhtimise ega masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb arvestada, et mõnedel inimestel võib pärast EZETROLi võtmist tekkida pearinglus.
EZETROL sisaldab laktoosi
EZETROL tabletid sisaldavad suhkrut, mida nimetatakse laktoosiks. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, võtke enne selle ravimi kasutamist ühendust oma arstiga.
Annus, manustamisviis ja aeg Kuidas Ezetrolit kasutada: Annustamine
Võtke EZETROLi alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Jätkake teiste kolesterooli alandavate ravimite võtmist, välja arvatud juhul, kui arst käsib nende kasutamise lõpetada. Kui te pole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
- Enne EZETROLi võtmist peate järgima kolesterooli alandavat dieeti.
- EZETROLi võtmise ajal peate jätkama selle kolesterooli alandava dieedi järgimist.
Täiskasvanud, noorukid ja lapsed (vanuses 10 kuni 17 aastat): Annus on üks 10 mg Ezetrol'i tablett üks kord ööpäevas suu kaudu.
Võite võtta EZETROLi igal ajal ja sõltumata söögikordadest.
Kui arst on määranud EZETROLi koos statiiniga, võib neid kahte ravimit võtta korraga. Sel juhul lugege palun ka teiste retseptiravimite pakendi infolehel olevaid konkreetseid annustamisjuhiseid.
Kui arst on teile määranud EZETROLi koos mõne teise kolesterooli alandava ravimiga, mis sisaldab toimeainena kolestüramiini või mis tahes muu sapi sekvestrante sisaldava ravimiga, peate võtma EZETROLi vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast sapiteede sekvestreeriva aine võtmist.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju Ezetroli?
Kui te võtate EZETROLi rohkem kui ette nähtud
Võtke ühendust oma arsti või apteekriga.
Kui te unustate võtta
EZETROL Ärge võtke kahekordset annust; jätkake tavalise annusega järgmisel päeval tavalisel ajal.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Kõrvaltoimed Millised on Ezetroli kõrvaltoimed?
Nagu kõik ravimid, võib ka EZETROL põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Järgmisi termineid kasutatakse kirjeldamaks, kui sageli on teatatud kõrvaltoimetest:
- Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 patsiendil 10 -st)
- Sage (võib esineda kuni 1 patsiendil 10 -st)
- Aeg -ajalt (võib esineda kuni 1 patsiendil 100 -st)
- Harv (võib esineda kuni 1 patsiendil 1000 -st)
- Väga harv (võib esineda kuni 1 patsiendil 10 000 -st, sealhulgas üksikjuhud)
Võtke viivitamatult ühendust oma arstiga, kui teil tekib seletamatu lihasvalu, lihaste hellus või nõrkus. Seda seetõttu, et harvadel juhtudel võivad lihasprobleemid, sealhulgas lihaskoe vigastus, mis põhjustab neerukahjustusi, olla tõsised ja potentsiaalselt eluohtlikud.
Ravimi tavalisel kasutamisel on teatatud allergilistest reaktsioonidest, sealhulgas näo, huulte, keele ja / või kõri turse, mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskusi (mis nõuab kohest ravi). Üksinda kasutamisel on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid teatas:
Sage: kõhuvalu; kõhulahtisus; kõhupuhitus; väsimustunne.
Aeg -ajalt: mõnede maksa laboratoorsete analüüside (transaminaaside) või lihaste funktsiooni (CK) suurenemine; köha; seedehäired; kõhuvalu; iiveldus; liigesevalu; lihasspasmid; kaelavalu; söögiisu vähenemine; valu; valu rinnus; kuumahood, kõrge vererõhk.
Lisaks on ravimi koos statiiniga kasutamisel teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:
Sage: maksafunktsiooni (transaminaaside) mõnede laboratoorsete testide tõus; peavalu; lihasvalu, lihaste hellus või nõrkus.
Aeg -ajalt: kipitustunne; kuiv suu; sügelema; lööve; urtikaaria; seljavalu; lihaste nõrkus; valu kätes ja jalgades; ebatavaline väsimus või nõrkus; turse, eriti käte ja jalgade piirkonnas.
Koos fenofibraadiga kasutamisel on teatatud järgmistest sagedastest kõrvaltoimetest: kõhuvalu.
Lisaks on ravimi üldisel kasutamisel teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:
pearinglus lihasvalu; maksaprobleemid; allergilised reaktsioonid, sealhulgas nahalööve ja nõgestõbi; kõrgendatud punane lööve, mõnikord koos sihtkujuliste kahjustustega (multiformne erüteem); lihasvalu, lihaste hellus või nõrkus; lihaskoe vigastus; sapipõie kivid või sapipõie põletik (mis võib põhjustada kõhuvalu, iiveldust, oksendamist); kõhunäärmepõletik, millega sageli kaasneb tugev kõhuvalu; kõhukinnisus; vererakkude arvu vähenemine, mis võib põhjustada verevalumeid / verejooksu (trombotsütopeenia); kipitustunne; depressioon; ebatavaline väsimus või nõrkus; õhupuudus.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga, sealhulgas selles infolehes loetlemata.
Aegumine ja säilitamine
- Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
- Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil või pakendil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
- Hoida EZETROLi temperatuuril kuni 30 ° C.
Blistrid: Hoida originaalpakendis.
Pudelid: hoidke pudel tihedalt suletuna. Need meetmed aitavad kaitsta ravimit niiskuse eest.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
Mida EZETROL sisaldab
Toimeaine on esetimiib .Üks tablett sisaldab 10 mg esetimiibi.
Abiained on: laktoosmonohüdraat, mikrokristalne tselluloos, povidoon, naatriumkroskarmelloos, naatriumlaurüülsulfaat, magneesiumstearaat.
Kuidas EZETROL välja näeb ja pakendi sisu
EZETROL tabletid on valged või valkjad kapslikujulised tabletid, mille ühele küljele on pressitud "414".
Pakend:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 või 300 tabletti lükatavates blisterpakendites või ühekordse annusega blistrites, millel on laminaadi tõstmine;
84 või 90 tabletti lahtikäivas blistris;
50, 100 või 300 tabletti lahtikäivas blistris annuseühiku kohta;
100 tabletti pudelites.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS
EZETROL 10 MG TABLETT
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 10 mg esetimiibi.
Abiaine (d):
Üks tablett sisaldab 55 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM
Tahvelarvuti.
Kapslikujulised, valged või valkjad tabletid, paksusega ligikaudu 2,60 mm, mille ühele küljele on pressitud "414".
04.0 KLIINILINE TEAVE
04.1 Näidustused
Primaarne hüperkolesteroleemia
EZETROL koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitoriga (statiin) on näidustatud dieedi lisana primaarse hüperkolesteroleemiaga (heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik) patsientidele, kellel ei ole piisavat kontrolli ainult statiinidega.
EZETROL monoteraapia on näidustatud dieedi lisana esmase hüperkolesteroleemiaga (heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik) patsientidele, kellele statiine peetakse sobimatuks või ei taluta.
Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (homosügootne IF)
EZETROL koos statiiniga on näidustatud dieedi lisana homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidele. Patsiendile võidakse rakendada ka täiendavaid terapeutilisi meetmeid (näiteks LDL -aferees).
Perekondlik sitosterolemia homosügootne (Fütosteroleemia)
EZETROL on näidustatud toidulisandina homosügootse perekondliku sitosteroleemiaga patsientidel.
EZETROLi kasulikku toimet südame -veresoonkonna haigestumusele ja suremusele ei ole veel tõestatud.
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Patsient peab järgima piisavat kolesterooli alandavat dieeti ja jätkama dieeti EZETROL-ravi ajal.
Ravimit tuleb manustada suu kaudu. Soovitatav annus on üks EZETROL 10 mg tablett üks kord ööpäevas. EZETROL'i võib manustada igal ajal, olenemata söögikordadest.
EZETROLi lisamisel statiinile tuleb ravi jätkata konkreetsele statiinile näidatud ühise algannusega või kasutada kõrgemat eelnevalt määratud annust. Sel juhul tuleks tutvuda selle konkreetse statiini andmelehega.
Samaaegne manustamine sapphappe sekvestrantidega
EZETROL'i tuleb manustada vähemalt 2 tundi enne või vähemalt 4 tundi pärast sapphappe siduva aine manustamist.
Kasutamine eakatel
Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Kasutamine lastel
Ravi alustamine peab toimuma spetsialisti järelevalve all.
Lapsed ja noorukid vanuses ≥ 10 aastat (puberteedieas: poisid II astme Tanneri staadiumis ja kõrgemad ning tüdrukud, kellel on olnud menstruatsioonijärgne vähemalt üks aasta): annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 5.2). Siiski on kliiniline kogemus lastel ja noorukitel (10 ... 17 aastat) piiratud.
Kui EZETROLi manustatakse koos statiiniga, tuleb tutvuda statiini annustamisjuhistega lastel.
Lapsed> 6 ja
Lapsed
Kasutamine maksakahjustuse korral
Kerge (Child-Pugh skoor 5 ... 6) maksakahjustuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik. Ravi EZETROLiga ei ole soovitatav mõõduka (Child-Pugh skoor 7 ... 9) või raske (Child-Pugh skoor> 9) patsientidel, vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Kasutamine neerukahjustuse korral
Neerukahjustuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
04.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Kui EZETROLi manustatakse koos statiiniga, lugege ravimi tehnilist andmelehte.
EZETROL -ravi koos statiiniga on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud.
EZETROL koos statiiniga on vastunäidustatud patsientidele, kellel on aktiivne maksahaigus või püsiv ja määramatu seerumi transaminaaside aktiivsuse tõus.
04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel
Kui EZETROLi manustatakse koos statiiniga, lugege ravimi tehnilist andmelehte.
Maksaensüümid
Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus patsiente raviti EZETROLi ja statiiniga, täheldati transaminaaside aktiivsuse järjestikust tõusu (≥3 korda üle normi ülemise piiri). Kui EZETROL'i manustatakse koos statiiniga, tuleb ravi alustamisel ja statiini puhul soovitatud maksafunktsiooni testid teha (vt lõik 4.8).
Kontrollitud kliinilises uuringus, kus randomiseeriti üle 9000 kroonilise neeruhaigusega patsiendi saama Ezetrol 10 mg kombinatsioonis simvastatiiniga 20 mg ööpäevas (n = 4650) või platseeboga (n = 4620) (keskmine jälgimisperiood 4,9 aastat) oli transaminaaside järjestikuse tõusu (> 3 ULN) esinemissagedus Ezetroli ja simvastatiini kombinatsioonis 0,7% ja platseebo puhul 0,6% (vt lõik 4.8).
Skeletilihased
EZETROLi turuletulekujärgselt on teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, said samaaegselt ravi EZETROLi ja statiiniga. Siiski on rabdomüolüüsi esinenud väga harva EZETROLi monoteraapia ja väga harva EZETROLi lisamisega teistele ravimitele, mis teadaolevalt on seotud suurenenud rabdomüolüüsi riskiga. Kui müopaatiat kahtlustatakse lihasümptomite põhjal või kui seda kinnitab kreatiinfosfokinaasi (CPK) tase, mis on> 10 korda kõrgem normi ülemisest piirist, võetakse EZETROLi, statiine ja muid seda tüüpi ravimeid, mistõttu tuleb patsientide samaaegne kasutamine lõpetada koheselt. Kõiki EZETROL -ravi alustavaid patsiente tuleb teavitada müopaatia riskist ja soovitada viivitamatult teatada mis tahes seletamatust lihasvalust, hellusest või nõrkusest (vt lõik 4.8).
Kliinilises uuringus, kus üle 9000 kroonilise neeruhaigusega patsiendi randomiseeriti saama Ezetrol 10 mg kombinatsioonis simvastatiiniga 20 mg ööpäevas (n = 4650) või platseebot (n = 4620) (keskmine jälgimisperiood 4,9 aastat). Müopaatia / rabdomüolüüsi esinemissagedus oli Ezetroli ja simvastatiini kombinatsioonis 0,2% ja platseebo puhul 0,1% (vt lõik 4.8).
Maksapuudulikkus
Kuna mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel on suurenenud esetimiibi ekspositsiooni tundmatu toime, ei ole EZETROL soovitatav (vt lõik 5.2).
Lapsed (vanuses 6 kuni 17 aastat)
EZETROLi ohutust ja efektiivsust 6 ... 10-aastastel patsientidel, kellel oli heterosügootne või harjumatu perekondlik hüperkolesteroleemia, hinnati 12-nädalases platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus. Esetimiibi toimet selles vanuserühmas ei ole uuritud. nädalat (vt lõigud 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2).
EZETROLi ei ole uuritud alla 6 -aastastel patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.8).
EZETROLi ja simvastatiini samaaegse manustamise ohutust ja efektiivsust 10 ... 17-aastastel patsientidel, kellel oli heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia, hinnati kontrollitud kliinilises uuringus, milles osalesid noorukieas poisid (Tanneri II ja kõrgemad staadiumid) ja tüdrukud vähemalt pärast menstruatsiooni. aasta.
Selles piiratud kontrollitud uuringus ei avaldanud noorukite poiste või tüdrukute seksuaalsele kasvule ega küpsemisele üldist mõju ega tüdrukute menstruaaltsükli pikkusele mingit mõju. Siiski ei ole uuritud esetimiibi toimet> 33 -nädalaseks raviperioodiks kasvule või suguküpsusele (vt lõigud 4.2 ja 4.8).
EZETROLi ohutust ja efektiivsust koos simvastatiini annustega üle 40 mg ööpäevas ei ole uuritud 10 ... 17-aastastel lastel.
EZETROLi ja simvastatiini koosmanustamise ohutust ja efektiivsust ei ole lastel vanuses uuritud
EZETROL-ravi pikaajalist efektiivsust haigestumuse ja suremuse vähendamisel täiskasvanueas ei ole uuritud alla 17-aastastel patsientidel.
Kimbud
EZETROLi ohutus ja efektiivsus koos fibraatidega ei ole tõestatud.
Kui EZETROLi ja fenofibraadiga ravitud patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja ravi tuleb katkestada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).
Tsüklosporiin
EZETROL -ravi alustamisel terapeutilistes tingimustes, sealhulgas tsüklosporiini kasutamisel, tuleb olla ettevaatlik. EZETROLi ja tsüklosporiiniga ravitud patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsiooni (vt lõik 4.5).
Antikoagulandid
Kui EZETROLi lisatakse varfariinile, teisele kumariini antikoagulandile või fluindioonile, tuleb asjakohaselt jälgida rahvusvahelist normaliseeritud suhet (INR) (vt lõik 4.5).
Abiained
Patsiendid, kellel esineb harva galaktoosi talumatust, Lappi laktaasi puudulikkust või glükoosi-galaktoosi imendumishäireid, ei tohi seda ravimit võtta.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimeuuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri ravimite metabolismis osalevaid tsütokroom P450 ensüüme. Esetimiibi ja tsütokroomide P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N-atsetüültransferaasi poolt metaboliseeritavate ravimite vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.
Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud esetimiib samaaegsel manustamisel dapsooni, dekstrometorfaani, digoksiini, suukaudsete rasestumisvastaste vahendite (etinüülöstradiool ja levonorgestreel), glipisiidi, tolbutamiidi ega midasolaami farmakokineetikat. Tsimetidiin koos esetimiibiga ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust.
Antatsiidid : Antatsiidide samaaegne manustamine vähendas esetimiibi imendumist, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Seda imendumise vähenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks.
Kolestüramiin: kolestüramiini samaaegne manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib + esetimiib-glükuroniid) keskmine kõvera alune pindala (AUC) ligikaudu 55%. See koostoime võib vähendada madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (LDL-C) edasist vähenemist EZETROLi lisamise tõttu kolestüramiinile (vt lõik 4.2).
Kimbud : Fenofibraadi ja EZETROLiga ravitavatel patsientidel peavad arstid kaaluma sapikivitõve ja sapipõie haiguse võimalikku riski (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
Kui EZETROLi ja fenofibraadiga ravitud patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja ravi tuleb katkestada (vt lõik 4.8).
Fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegne manustamine suurendas mõõdukalt esetimiibi üldkontsentratsiooni (vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda).
EZETROLi samaaegset manustamist teiste fibraatidega ei ole uuritud.
Fibraadid võivad suurendada kolesterooli eritumist sapiga, põhjustades sapikivitõbe. Loomkatsetes tõstis esetimiib mõnikord sapipõie sapis kolesterooli, kuid mitte kõigil liikidel (vt lõik 5.3). EZETROLi terapeutilise kasutamisega seotud ei saa välistada.
Statiinid : Esetimiibi manustamisel koos atorvastatiini, simvastatiini, pravastatiini, lovastatiini, fluvastatiini või rosuvastatiiniga ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.
Tsüklosporiin: Uuringus, milles osales kaheksa neerusiirdamisjärgset patsienti kreatiniini kliirensiga> 50 ml / min stabiilsete tsüklosporiiniannuste korral, põhjustas EZETROLi ühekordse 10 mg annuse manustamine kogu esetimiibi keskmine AUC võrreldes terve kontrollrühmaga (n = 17), keda raviti ainult esetimiibiga. Teises uuringus näitas raske neerupuudulikkusega neerutransplantaadiga patsient, keda raviti tsüklosporiini ja mitmete teiste ravimitega esetimiibi koguarv 12 korda suurem kui ainult esetimiibiga ravitud suhtelistel kontrollidel. Kaheperioodilises ristuva uuringus, milles osales kaksteist tervet isikut, põhjustas 20 mg esetimiibi igapäevane manustamine 8 päeva jooksul koos ühekordse 100 mg tsüklosporiiniannusega 7. päeval tsüklosporiini AUC keskmiselt 15% (vahemikus 10%) vähenemine 51% -ni) võrreldes ühekordse 100 mg tsüklosporiini annusega. Kontrollitud uuringut esetimiibi samaaegse manustamise mõju kohta tsüklosporiini ekspositsioonile neerusiirdamisega patsientidel ei ole läbi viidud. EZETROL -ravi alustamisel raviga, sealhulgas tsüklosporiini kasutamisega, tuleb olla ettevaatlik EZETROLi ja tsüklosporiiniga ravitud patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsiooni (vt lõik 4.4).
Antikoagulandid: Esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegne manustamine ei mõjutanud märkimisväärselt varfariini biosaadavust ja protrombiini aega uuringus, milles osales kaksteist tervet täiskasvanud meest. Turuletulekujärgselt on aga teatatud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) suurenemisest patsientidel, kes olid lisanud EZETROLi varfariinile või fluindioonile. Kui EZETROLi lisatakse varfariinile, teisele kumariini antikoagulandile või fluindioonile, tuleb INR väärtust piisavalt jälgida (vt lõik 4.4).
04.6 Rasedus ja imetamine
EZETROLi ja statiinide samaaegne manustamine on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3), vt statiinide spetsiifilist andmelehte.
Rasedus :
EZETROLi tohib rasedatele manustada ainult äärmise vajaduse korral. Kliinilised andmed EZETROLi kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad. Loomkatsed ainult esetimiibi kasutamise kohta ei ole näidanud mingeid tõendeid otsese või kaudse kahjuliku mõju kohta rasedusele, embrüo / loote arengule, sünnile ega sünnitusjärgsele arengule (vt lõik 5.3).
Toitmisaeg :
EZETROLi ei tohi imetamise ajal kasutada.Rottidega tehtud uuringud on näidanud, et esetimiib eritub rinnapiima.Ei ole teada, kas esetimiib eritub rinnapiima.
Viljakus :
Esetimiibi toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad kliinilised uuringud. Esetimiib ei mõjutanud isaste või emaste rottide viljakust (vt lõik 5.3).
04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
Autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime kohta ei ole uuringuid läbi viidud, kuid sõidukite juhtimisel või masinatega töötamisel tuleb arvestada pearingluse esinemisega.
04.8 Kõrvaltoimed
Kliinilised uuringud ja turustamisjärgne kogemus
Kuni 112 nädalat kestnud kliinilistes uuringutes manustati EZETROL 10 mg ööpäevas üksinda 2396 patsiendile, statiini 11 308 patsiendile või fenofibraati 185 patsiendile. Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged ja mööduvad. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus EZETROLi ja platseebo vahel oli sarnane. Samamoodi oli kõrvaltoimete tõttu katkestamise määr võrreldav EZETROLi ja platseeboga.
EZETROL eraldi või kombinatsioonis statiiniga:
Järgnevaid kõrvaltoimeid täheldati EZETROLiga ravitud patsientidel (N = 2396) ja sagedamini kui platseeboga (N = 1159) või patsientidel, keda raviti EZETROLiga kombinatsioonis statiiniga (N = 11,308) ja esinemissagedus oli suurem kui ainult statiiniga (N = 9,361). Turuletulekujärgsed kõrvaltoimed on tuletatud aruannetest ja nende hulka kuulub Ezetrol eraldi või koos statiiniga.
Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1 / 10); sage (≥1 / 100,
EZETROL'i manustatakse koos fenofibraadiga:
Seedetrakti häired: kõhuvalu (sage).
Mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrollitud kliinilises uuringus segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel raviti 625 patsienti kuni 12 nädalat ja 576 patsienti kuni 1 aasta. Selles uuringus lõpetas 172 EZETROLi ja fenofibraadiga ravitud patsienti 12 ravinädalat ning 230 EZETROLi ja fenofibraadiga ravitud patsienti (sealhulgas 109 esimese 12 nädala jooksul ainult EZETROLiga ravitud). Uuringu eesmärk ei olnud võrrelda ravirühmi harvade sündmuste korral. Esinemissagedus (95% CI) seerumi transaminaaside aktiivsuse kliiniliselt olulisel suurenemisel (> 3 korda üle normi ülemise piiri, järjest) oli 4,5% ja 2,7% ainult fenofibraadi ja EZETROLi koosmanustamisel koos fenofibraadiga, kohandatud vastavalt raviga kokkupuutumisele. Vastav esinemissagedus koletsüstektoomia esinemissagedus oli vastavalt 0,6% ja 1,7% fenofibraadi monoteraapia ja EZETROLi koosmanustamisel fenofibraadiga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Lapsed (vanuses 6 kuni 17 aastat)
Uuringus, mis viidi läbi heterosügootse või harjumatu perekondliku hüperkolesteroleemiaga (n = 138) lastel (vanuses 6 kuni 10 aastat), täheldati ALAT ja / või ASAT taseme tõusu (≥3 korda üle normi ülemise piiri, järjest) 1,1% (1 esetimiibirühma patsientidest võrreldes 0% platseeborühma patsientidega. CPK väärtused (≥10 X ULN) ei suurenenud. Müopaatiat ei teatatud.
Eraldi uuringus noorukitega (vanuses 10 kuni 17 aastat), kellel oli heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (n = 248), täheldati ALAT ja / või ASAT taseme tõusu (≥3 x ULN, järjest) 3% patsientidest (4 patsienti) ) esetimiibi / simvastatiini rühmas võrreldes 2% patsientidega (2 patsienti) simvastatiini monoteraapia rühmas; CPK väärtuste (≥10 X ULN) suurenemise protsent oli vastavalt 2% (2 patsienti) ja 0%. Müopaatia juhtudest ei ole teatatud.
Need uuringud ei sobi haruldaste kõrvaltoimete võrdlemiseks.
Kroonilise neeruhaigusega patsiendid
Südame- ja neerukaitse uuringus (SHARP) (vt lõik 5.1), milles osales üle 9000 patsiendi, keda raviti fikseeritud annusega Ezetrol 10 mg ja simvastatiini 20 mg ööpäevas (n = 4650) või platseeboga (n = 4620), ohutusprofiilid olid keskmiselt 4,9-aastase jälgimisperioodi jooksul võrreldavad. Selles uuringus registreeriti ainult tõsiseid kõrvaltoimeid ja katkestusi mis tahes kõrvaltoimete tõttu. Kõrvaltoimete tõttu katkestamise sagedus oli võrreldav (10,4% patsientidel, keda raviti Ezetrol’iga kombinatsioonis simvastatiiniga, 9,8% platseebot saanud patsientidel). Müopaatia / rabdomüolüüsi esinemissagedus oli Ezetrol’iga kombinatsioonis simvastatiiniga ravitud patsientidel 0,2% ja platseeboga ravitud patsientidel 0,1%. Järjestikune transaminaaside taseme tõus (> 3 ULN) esines 0, 7% -l Ezetrol’iga kombinatsioonis simvastatiin võrreldes 0,6% platseebot saanud patsientidega. Selles uuringus ei täheldatud statistiliselt olulist suurenemist eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete, sealhulgas vähi esinemissageduses (9,4% Ezetroli ja simvastatiini kombinatsioonis, 9,5% platseebo puhul). , hepatiit, koletsüstektoomia või sapikivide või pankreatiidi tüsistused.
Diagnostilised uuringud
Monoteraapiaga kontrollitud kliinilistes uuringutes oli seerumi transaminaaside (ALAT ja / või ASAT ≥ 3 X ULN, järjestikused väärtused) kliiniliselt olulise tõusu esinemissagedus EZETROLi (0,5%) ja platseebo puhul sarnane (0 Samaaegsetes kliinilistes uuringutes oli esinemissagedus 1,3 % patsientidest, keda raviti EZETROLiga kombinatsioonis statiiniga ja 0,4% patsientidega, keda raviti ainult statiiniga. Need tõusud olid üldiselt asümptomaatilised, ei olnud seotud kolestaasiga ja taastusid pärast ravi katkestamist või ravi jätkamisel algtasemele (vt lõik 4.4). .
Kliinilistes uuringutes teatati CPK väärtustest> 10 korda üle normi ülemise piiri 4-l 1674-st (0,2%) patsiendist, keda raviti ainult EZETROL-iga, võrreldes 1-ga 786-st (0,1%) platseebot saanud patsiendist ja 1-l 917-st patsiendist (0,1%). manustatud koos EZETROLi ja statiiniga, võrreldes 4 patsiendiga 929 -st (0,4%), keda raviti ainult statiiniga. EZETROLiga ei kaasnenud liigset müopaatiat ega rabdomüolüüsi võrreldes selle kontrollrühmaga (platseebo või ainult statiin). (vt lõik 4.4).
04.9 Üleannustamine
Kliinilistes uuringutes oli esetimiibi 50 mg / päevas manustamine 15 tervele isikule kuni 14 päeva või 40 mg / päevas 18 primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile kuni 56 päeva jooksul üldiselt hästi talutav. Loomadel ei täheldatud toksilisust pärast esetimiibi ühekordse suukaudse annuse 5000 mg / kg manustamist rottidel ja hiirtel ning 3000 mg / kg koertel.
On teatatud mõnest EZETROLi üleannustamise juhtumist; enamik neist ei olnud seotud ebasoodsate kogemustega. Teatatud kahjulikud kogemused ei olnud tõsised. Üleannustamise korral tuleb kasutada sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: muud lipiide modifitseerivad ained. ATC -kood: C10AX09
EZETROL on osa uuest lipiidide taset langetavate ainete klassist, mis pärsivad selektiivselt kolesterooli ja sellega seotud taimsete steroolide imendumist soolestikus. : statiinid, sapphappe sekvestrandid [vaigud], fibriinhappe derivaadid ja taimsed stanoolid) Esetimiibi molekulaarne sihtmärk on steroolitransportöör Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), mis vastutab kolesterooli ja fütosteroolide omastamise eest soolestikus.
Esetimiib paikneb peensoole harjapiiril ja pärsib kolesterooli imendumist, põhjustades soolestiku kolesterooli imendumist maksa.
Statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja need erinevad mehhanismid koos vähendavad kolesterooli. Kahenädalases kliinilises uuringus, milles osales 18 hüperkolesteroleemiaga patsienti, pärssis esetimiib platseeboga võrreldes kolesterooli imendumist soolestikus 54%.
Esetimiibi selektiivsuse määramisel kolesterooli imendumise pärssimisel viidi läbi mitmeid prekliinilisi uuringuid. Esetimiib pärssis [14C] -kolesterooli imendumist, mõjutamata seejuures triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etinüülöstradiooli imendumist. või rasvlahustuvaid A- ja D-vitamiine.
Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et südame -veresoonkonna haigestumus ja suremus varieeruvad otseselt üldkolesterooli ja LDL -kolesterooli tasemest ning vastupidi HDL -kolesterooli tasemest. EZETROLi kasulikku toimet südame -veresoonkonna haigestumusele ja suremusele ei ole veel tõestatud.
KLIINILISED UURINGUD
Kontrollitud kliinilistes uuringutes vähendas EZETROL üksinda või kombinatsioonis statiiniga oluliselt üldkolesterooli (C-üldkolesterooli), madala tihedusega lipoproteiinide (LDL-C), apolipoproteiin B (Apo B) ja triglütseriidide (TG) taset ning suurendas kõrge tihedusega lipoproteiinide (HDL-C) kolesterool hüperkolesteroleemiaga patsientidel.
Primaarne hüperkolesteroleemia
8-nädalases topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus osales 769 hüperkolesteroleemiaga patsienti, kes said statiinmonoteraapiat ja kellel ei õnnestunud riikliku kolesteroolikasvatusprogrammi (NCEP) kohaselt saavutada LDL-C eesmärki (alates 2, 6 kuni 4,1 mmol / l [100 ... 160 mg / dl] sõltuvalt algtaseme omadustest) randomiseeriti saama kas EZETROL 10 mg või platseebot lisaks olemasolevale statiinravile.
Statiinravi saanud patsientide hulgas, kes ei saavutanud LDL-kolesterooli algtaset (~ 82%), saavutas oluliselt rohkem EZETROL-i randomiseeritud patsiente uuringu lõpp-punkti LDL-C eesmärgi võrreldes platseeboga randomiseeritud patsientidega, vastavalt 72%ja 19%. LDL-C sisaldus oli oluliselt erinev (25% ja 4% EZETROLi puhul vs vastavalt platseebo). Lisaks vähendas statiinravile lisatud EZETROL oluliselt platseeborühmaga võrreldes üldkolesterooli, Apo B, TG ja HDL-kolesterooli taset.
Statiinravile lisatud EZETROL või platseebo vähendasid C-reaktiivse valgu mediaani vastavalt 10% või 0% võrreldes algväärtusega.
Kahes 12-nädalases platseebokontrolliga randomiseeritud topeltpimedas uuringus, milles osales 1719 primaarse hüperkolesteroleemiaga patsienti, vähendas EZETROL 10 mg oluliselt üldkolesterooli (13%), LDL-kolesterooli (19%), l "Apo B (14 %) ja TG (8%) ning HDL-kolesterooli taseme tõus (3%) võrreldes platseeboga. Samuti ei mõjutanud EZETROL rasvlahustuvate vitamiinide A, D ja E plasmakontsentratsiooni protrombiini ja sarnaselt teiste lipiidide taset ravimid, ei muutnud adrenokortikosteroidide tootmist.
Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrollitud kliinilises uuringus (ENHANCE) randomiseeriti 720 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsienti, kes said 10 mg esetimiibi kombinatsioonis 80 mg simvastatiiniga (n = 357) või 80 mg simvastatiiniga (n = 363) aastat. Uuringu esmane eesmärk oli uurida kombineeritud ravi esetimiibi / simvastatiini mõju unearteri tuunika intima ja paksuse (IMT) paksusele võrreldes ainult simvastatiiniga. Selle markeri mõju ei ole veel tõestatud. Surrogaat kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse puhul.
Esmane tulemusnäitaja, kõigi kuue unearteri segmendi keskmine IMT muutus, ei erinenud kahe ravirühma B-režiimi ultraheli mõõtmiste põhjal oluliselt (p = 0,29). Kui esetimiibi manustati 10 mg kombinatsioonis simvastatiini 80 mg või simvastatiiniga 80 mg üksinda, suurenes kaheaastase uuringu kestel intima ja mediaalsete tuunikate paksus vastavalt 0,0111 mm ja 0,0058 mm (esialgse unearteri IMT keskmine väärtus oli Vastavalt 0,68 mm ja 0,69 mm).
10 mg esetimiibi kombinatsioonis 80 mg simvastatiiniga vähendas LDL-kolesterooli, üldkolesterooli, Apo B ja TG oluliselt rohkem kui simvastatiin 80 mg. Kahe ravigrupi puhul oli C-HDL-i protsendi tõus sarnane. Kõrvaltoimed, millest teatati 10 mg esetimiibi ja 80 mg simvastatiini kombinatsioonis, olid kooskõlas selle teadaoleva ohutusprofiiliga.
Kliinilised uuringud lastel (vanuses 6 kuni 17 aastat)
Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrollitud uuringus osales 138 patsienti (59 poissi ja 79 tüdrukut) vanuses 6 kuni 10 aastat (keskmine vanus 8,3 aastat), kellel oli heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (IF heterosügootne) või mitteperekondlikud väärtused LDL-C lähteväärtused vahemikus 3,74 kuni 9,92 mmol / l randomiseeriti 12 nädala jooksul EZETROL 10 mg või platseeboga.
12. nädalal vähendas EZETROL oluliselt üldkolesterooli (-21% vs. 0%), LDL-kolesterooli (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%) ja mitte- HDL-C (-26% vs 0%) võrreldes platseeboga. Tulemused olid TG ja HDL-C kahe ravigrupi vahel sarnased (-6% vs + 8% ja + 2% vs + 1%, vastavalt).
Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrollitud uuringus osales 142 poissi (II astme Tanneri staadium ja kõrgem) ja 106 postmenarche tüdrukut vanuses 10 kuni 17 aastat (keskmine vanus 14,2 aastat), kellel oli heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (IF heterosügootne) ja algtaseme LDL-C väärtused vahemikus 4,1 kuni 10,4 mmol / l randomiseeriti EZETROL 10 mg manustamiseks koos simvastatiiniga (10, 20 või 40 mg) või simvastatiiniga (10, 20 või 40 mg) 6 nädala jooksul, EZETROL ja simvastatiin 40 mg koos -manustatud või simvastatiin 40 mg üksinda järgmise 27 nädala jooksul ning seejärel EZETROL ja simvastatiin (10 mg, 20 mg või 40 mg) koos avatud nädala jooksul 20 nädala jooksul.
Nädalal 6 vähendas EZETROL koos simvastatiiniga (kõik annused) oluliselt üldkolesterooli (38% vs 26%), LDL-kolesterooli (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) ja HDL-C (47% vs 33%) võrreldes ainult simvastatiiniga (kõik annused). Tulemused olid TG ja HDL-C kahe ravigrupi vahel sarnased (vastavalt 17% vs 12% ja +7% vs +6% .) 33. nädalal olid tulemused kooskõlas 6. nädala tulemustega ning oluliselt rohkem EZETROLi ja 40 mg simvastatiini saanud patsiente (62%) saavutas ideaalse ravieesmärgi vastavalt NCEP AAP (
EZETROLi ohutust ja efektiivsust koos manustatavate simvastatiini annustega üle 40 mg ööpäevas ei ole uuritud 10 ... 17-aastastel lastel. EZETROLi ja simvastatiini koosmanustamise ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud pediaatrilised patsiendid
Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (homosügootne IF)
12-nädalases topeltpimedas randomiseeritud uuringus osales 50 homosügootse IF kliinilise ja / või genotüüpse diagnoosiga patsienti, keda raviti atorvastatiini või simvastatiiniga (40 mg) koos samaaegse LDL-afereesiga või ilma. EZETROL koos atorvastatiini (40 või 80 mg) või simvastatiiniga (40 või 80 mg) vähendas oluliselt LDL-kolesterooli 15%, võrreldes simvastatiini või atorvastatiini monoteraapia annuse suurendamisega 40-lt 80 mg-le.
Homosügootne sitosterolemia (fütosteroleemia)
8-nädalases topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus randomiseeriti 37 homosügootse sitosteroleemiaga patsienti, kes said EZETROL 10 mg (n = 30) või platseebot (n = 7). Mõnda patsienti raviti teiste ravimitega (nt statiinid, vaigud). EZETROL vähendas oluliselt kahte peamist taimset sterooli, sitosterooli ja kampesterooli, vastavalt 21% ja 24% võrreldes algväärtusega. Sitosterooli taseme languse mõju haigestumusele ja suremusele selles populatsioonis ei ole teada.
Suurte vaskulaarsete sündmuste ennetamine kroonilise neeruhaiguse (CKD) korral
Südame- ja neerukaitse uuring (SHARP) oli rahvusvaheline, randomiseeritud, platseebokontrollitud topeltpimeuuring, milles osales 9438 kroonilise neeruhaigusega patsienti, kellest kolmandik oli esialgu dialüüsis. Kokku 4650 patsienti määrati Ezetrol 10 mg fikseeritud annusega kombinatsioonis 20 mg simvastatiiniga ja 4620 platseeboga ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aastat. Patsientide keskmine vanus oli 62 aastat ja 63% olid meessoost, 72% kaukaasia päritolu, 23% diabeediga ning dialüüsi mitte saanud patsientide keskmine hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) oli 26,5 ml / min / 1,73 m2. lipiididel põhineva uuringu kaasamise kriteerium puudub. Keskmine LDL-kolesterooli algväärtus oli 108 mg / dl. Ühe aasta pärast, sh patsiendid, kes enam uuringuravimeid ei kasutanud, vähenes LDL-kolesterooli sisaldus 26% võrreldes platseeboga 20 mg simvastatiiniga ja 38% võrra % Ezetrol 10 mg kombinatsioonis simvastatiiniga 20 mg.
SHARPi protokollis täpsustatud esmane võrdlus oli "kavatsus ravida" suurte vaskulaarsete sündmuste "analüüsi (MVE; määratletud kui mittesurmav müokardiinfarkt või südame surm, insult või mis tahes revaskularisatsiooniprotseduur) ainult neil patsientidel, kes olid esialgu randomiseeritud Ezetrol kombinatsioonis simvastatiiniga (n = 4193) või platseeboga (n = 4191). Sekundaarsed analüüsid hõlmasid sama komposiiti, mida analüüsiti kogu randomiseeritud kohordi kohta (uuringu algväärtus või 1 aasta) koos Ezetroliga kombinatsioonis simvastatiiniga (n = 4650) või platseeboga (n = 4620), samuti selle komposiidi komponente.
Esmane tulemusnäitaja analüüs näitas, et Ezetrol koos simvastatiiniga vähendas märkimisväärselt suurte veresoonkonnahäirete riski (749 patsienti platseeborühmas ja 639 Ezetroli kombinatsioonis simvastatiinigrupiga), kusjuures suhteline risk vähenes 16% (p = 0,001).
Selle uuringu ülesehitus ei võimaldanud aga ühekomponendilise esetimiibi eraldi panust efektiivsusse, et oluliselt vähendada suurte vaskulaarsete sündmuste riski kroonilise neeruhaigusega patsientidel.
Kõigi randomiseeritud patsientide MVE-de üksikud komponendid on toodud tabelis 1. Ezetrol koos simvastatiiniga vähendas oluliselt insuldi ja mis tahes revaskularisatsiooniprotseduuri riski, kuid olulisi arvulisi erinevusi Ezetroli ja simvastatiini kasuks mittesurmava müokardi korral infarkt ja südame surm.
Tabel 1
Peamised vaskulaarsed sündmused ravirühmade kaupa kõigil SHARPa randomiseeritud patsientidel
a ravikavatsuse analüüs kõigi SHARP-ga patsientide kohta, kes olid randomiseeritud Ezetroli kombinatsioonis simvastatiini või platseeboga algul või 1 aasta pärast
b MAE; määratletud kui mittesurmav müokardiinfarkt, koronaarsurm, mitteheemorraagiline insult või mis tahes tüüpi revaskularisatsioon
Ezetroliga kombinatsioonis simvastatiiniga saavutatud LDL-kolesterooli absoluutne vähenemine oli madalam LDL-C algtasemega patsientidel (
Aordi stenoos
Simvastatiin ja esetimiib aordi stenoosi raviks (SEAS) oli mitmekeskuseline topeltpime platseebokontrollitud uuring, mille kestus oli keskmiselt 4,4 aastat 1873 asümptomaatilise aordistenoosiga (AS) patsiendil, dokumenteeritud aordivoolu tippkiiruse järgi Doppleri abil vahemikus 2,5 kuni 4,0 m / s. Registreeriti ainult patsiente, kellele statiinravi ei peetud vajalikuks aterosklerootiliste kardiovaskulaarsete haiguste riski vähendamiseks. Patsiendid randomiseeriti suhtega 1: 1 platseebo või esetimiibi 10 mg ja simvastatiini 40 mg päevas koosmanustamiseks.
Esmane tulemusnäitaja oli suurte kardiovaskulaarsete sündmuste (MCE) kombinatsioon, mis koosnes kardiovaskulaarsest surmast, aordiklapi kirurgilisest asendamisest (AVR), AS progresseerumisest tingitud kongestiivsest südamepuudulikkusest (CHF), mittefataalsest müokardiinfarktist, koronaararteri šunteerimisest (CABG) ), perkutaanne koronaarne sekkumine (PCI), haiglaravi ebastabiilse stenokardia ja mitte-hemorraagilise insuldi tõttu. Peamised sekundaarsed tulemusnäitajad olid esmase tulemusnäitaja sündmuste kategooriate alamhulkade kompositsioonid.
Võrreldes platseeboga ei vähendanud esetimiib / simvastatiin 10/40 mg MCE riski oluliselt. Esmane tulemus ilmnes 333 patsiendil (35,3%) esetimiibi / simvastatiini rühmas ja 355 patsiendil (38,2%) platseeborühmas (riskisuhe esetimiibi / simvastatiini rühmas 0,96; usaldusvahemik 95%, 0,83 ... 1,12). p = 0,59) Aordiklapi asendamine teostati 267 patsiendil (28,3%) esetimiibi / simvastatiini rühmas ja 278 patsiendil (29,9%) platseeborühmas (riskisuhe 1,00; 95%CI, 0,84 ... 1,18; p = 0,97) Esetimiibi / simvastatiini rühmas esines vähem isheemilisi kardiovaskulaarseid sündmusi (n = 148) võrreldes platseeborühmaga (n = 187) (riskisuhe, 0,78; 95% CI, 0,63 ... 0,97; p = 0,02), peamiselt väiksemale arvule patsientidele olid nad läbinud koronaararterite šunteerimise.
Vähk esines sagedamini esetimiibi / simvastatiini rühmas (105 versus 70, p = 0,01). Selle tähelepaneku kliiniline tähtsus on ebakindel, sest suuremas SHARP uuringus ei erinenud igat liiki vähijuhtumitega patsientide koguarv (esetimiibi / simvastatiini rühmas 438 versus 439 platseeborühmas) ja seetõttu oli SEAS uuringu tulemus erinev. ei ole erinev. kinnitas SHARP.
05.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub esetimiib kiiresti ja konjugeerub ulatuslikult farmakoloogiliselt aktiivse fenoolglükuroniidiga (esetimiib-glükuroniid). Esetimiib-glükuroniidi keskmine plasmakontsentratsioon (Cmax) täheldatakse 1-2 tunni jooksul ja esetimiibi puhul 4 ... 12 tunni jooksul esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, kuna ühend on praktiliselt lahustumatu süstimiseks sobivas vesikeskkonnas.
Samaaegne toidu manustamine (suure rasvasisaldusega või rasvata toidud) ei mõjutanud esetimiibi suukaudset biosaadavust, kui seda manustati EZETROL 10 mg tablettidena. EZETROL'i võib manustada koos toiduga või ilma.
Levitamine Esetimiib ja esetimiib-glükuroniid seonduvad inimese plasmavalkudega vastavalt 99,7% ja 88-92%.
Biotransformatsioon Esetimiib metaboliseerub peamiselt peensooles ja maksas glükuroniidkonjugatsiooni teel (II faasi reaktsioon), seejärel eritub sapiga. Kõigil hinnatud liikidel täheldati minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon). Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised ravimitest pärinevad ühendid, mida leidub plasmas, moodustades vastavalt ligikaudu 10–20% ja 80–90% kogu plasmas leiduvast ravimist. Nii esetimiib kui ka esetimiibglükuroniid elimineeritakse aeglaselt plasmast tõenditega Esetimiibi ja esetimiib-glükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.
Elimineerimine : Pärast 14C esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele moodustas esetimiibi koguarv ligikaudu 93% kogu plasma radioaktiivsusest. Ligikaudu 78% ja 11% manustatud radioaktiivsusest leiti väljaheites ja uriinis vastavalt 10-päevase proovivõtuperioodi jooksul. 48 tunni pärast ei leitud plasmas radioaktiivsust.
Eripopulatsioonid:
Pediaatrilised patsiendid
Esetimiibi farmakokineetika on ≥ 6 -aastastel lastel ja täiskasvanutel sarnane. Farmakokineetilised andmed lastel
Eakad patsiendid
Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on eakatel (≥ 65-aastased) ligikaudu kaks korda suurem kui noortel (18–45-aastased). LDL-kolesterooli taseme langus ja ohutusprofiil on võrreldavad EZETROL’iga ravitud eakatel ja noorematel inimestel. on vajalik eakatel.
Maksapuudulikkus
Pärast esetimiibi ühekordse 10 mg annuse manustamist suurenes esetimiibi keskmine AUC kerge maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh skoor 5 või 6) ligikaudu 1,7 korda, võrreldes tervete isikutega. 14-päevase mitmeannuselise (10 mg / päevas) uuringus mõõduka maksakahjustusega (Child Pugh skoor 7 ... 9) patsientidel suurenes esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 4 korda päevas 1 ja 14. päeval võrreldes tervete isikutega . Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kuna mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh skoor> 9) on suurenenud esetimiibi ekspositsiooni tundmatu toime, ei soovitata EZETROL'i nendel patsientidel kasutada (vt lõik 4.4).
Neerupuudulikkus
Pärast esetimiibi ühekordset 10 mg annust raske neeruhaigusega patsientidel (n = 8; keskmine CrCl ≤30 ml / min / 1,73 m2) suurenes esetimiibi keskmine AUC tervete isikutega võrreldes ligikaudu 1,5 korda (n = 9). Seda tulemust ei peeta kliiniliselt oluliseks. Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.
Selle uuringu täiendaval patsiendil (neeru siirdamise järgselt ja mitme ravimiga, sealhulgas tsüklosporiiniga ravitud patsiendil) oli 12-kordne "kokkupuude" kogu esetimiibiga.
Seks
Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on naistel veidi kõrgem (ligikaudu 20%) kui meestel. LDL-kolesterooli taseme langus ja ohutusprofiil on EZETROL-iga ravitud meeste ja naiste puhul võrreldavad. Seetõttu ei ole annuse kohandamine vajalik soo alusel.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed
Esetimiibi kroonilise toksilisuse uuringud loomadel ei tuvastanud sihtorganite toksilist toimet. Koertel, keda raviti neli nädalat esetimiibiga (≥0,03 mg / kg / päevas), suurenes kolesterooli kontsentratsioon tsüstilises sapis 2,5–3,5 korda. Üheaastases uuringus koertega, keda raviti annustega kuni 300 mg / kg päevas, ei täheldatud sapikivitõve ega muude maksa- ja sapiteede toimete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete olulisus inimeste jaoks on teadmata. Ei saa välistada EZETROLi terapeutilise kasutamisega seotud litogeense toime riski.
Esetimiibi ja statiinide samaaegse manustamise uuringutes olid toksilised toimed sisuliselt need, mis tavaliselt olid seotud statiinidega. Mõned toksilised toimed olid tugevamad kui ainult statiinravi korral. Selle põhjuseks on farmakokineetilised ja farmakodünaamilised koostoimed samaaegsel manustamisel. Selliseid koostoimeid kliinilistes uuringutes ei esinenud. Müopaatia episoode esines rottidel alles pärast kokkupuudet inimeste terapeutilistest annustest mitu korda suuremate annustega (ligikaudu 20 korda suurem statiinide AUC tasemest ja 500 kuni 2000 korda suurem aktiivsete metaboliitide AUC tasemest).
Esseede seerias in vivo ja in vitro Esetimiib, üksinda või koos statiinidega, ei näidanud genotoksilist potentsiaali. Esetimiibi pikaajalised kartsinogeensuse testid olid negatiivsed.
Esetimiib ei mõjutanud isaste või emaste rottide viljakust, ei olnud teratogeenne rottidel ega küülikutel ega mõjutanud sünnieelset ega postnataalset arengut. Esetimiib ületas tiinetel rottidel ja ravitud küülikutel platsentaarbarjääri. Korduvate annustega 1000 mg / kg / päev. Esetimiibi ja statiinide samaaegne manustamine ei olnud rottidel teratogeenne. Tiinetel küülikutel täheldati väikest arvu skeleti deformatsioone (rinna- ja sabalülide sulandumine, sabalülide vähenenud arv). Esetimiibi manustamisel koos lovastatiiniga on näidatud surmavat toimet embrüole.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE
06.1 Abiained
Kroskarmelloosnaatrium
Laktoosmonohüdraat
Magneesiumstearaat
Mikrokristalne tselluloos
Povidoon (K29-32)
Naatriumlaurüülsulfaat
06.2 Sobimatus
Ei ole asjakohane.
06.3 Kehtivusaeg
3 aastat.
06.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 ° C.
Blistrid: Hoida originaalpakendis, et kaitsta ravimit niiskuse eest.
Pudelid: Hoida pudel tihedalt suletuna, et kaitsta ravimit niiskuse eest.
06.5 Vahetu pakendi olemus ja pakendi sisu
Läbipaistev üheannuseline blister polüklorotrifluoroetüleenist / PVC-st, mis on keevitatud alumiinium- / paberi- / polüesterkatte külge, kasutades vinüülvaiku. Tablette saab ekstraheerida alumiinium- / paber- / polüesterfooliumi tõstmisega
Pakendis 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 või 300 tabletti.
Läbipaistev polüklorotrifluoroetüleen / PVC blister, mis on keevitatud alumiiniumkatte külge, kasutades vinüülvaiku. Tabletid saab välja tõmmata, vajutades kilekotti.
Pakendis 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 või 300 tabletti.
Läbipaistev üheannuseline blister polüklorotrifluoroetüleenist / PVC-st, kaetud alumiiniumiga. Tabletid saab välja tõmmata, vajutades kilekotti.
Pakendis 50, 100 või 300 tabletti.
HDPE pudel polüpropüleenist korgiga, mis sisaldab 100 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised
Ei mingeid erijuhiseid.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Ühendkuningriik
Müüa ainulaadne edasimüüja Itaalias:
MSD Italia S.r.l.
Via Vitorchiano, 151 - 00189 Rooma
08.0 MÜÜGILOA NUMBER
7 tabletti üheannuselistes blisterpakendites PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC nr 036016018
10 tabletti üheannuselistes blisterpakendites PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC nr 036016020
14 tabletti üheannuselistes blisterpakendites PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC nr 036016032
20 tabletti üheannuselistes blisterpakendites PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC nr 036016259
28 tabletti üheannuselistes blisterpakendites PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC nr 036016044
30 tabletti üheannuselistes blisterpakendites PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC nr 036016057
50 tabletti üheannuselistes blisterpakendites PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC nr 036016069
98 tabletti üheannuselistes blisterpakendites PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC nr 036016071
100 tabletti üheannuselistes blisterpakendites PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC nr 036016083
300 tabletti üheannuselistes blisterpakendites PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC nr 036016095
7 tabletti PCTFE / PVC / AL AIC blistris nr 036016107
10 tabletti PCTFE / PVC / AL AIC blistris nr 036016119
14 tabletti PCTFE / PVC / AL AIC blistris nr 036016121
20 tabletti PCTFE / PVC / AL AIC blistris nr 036016261
28 tabletti PCTFE / PVC / AL AIC blistris nr 036016133
30 tabletti PCTFE / PVC / AL AIC blistris nr 036016145
50 tabletti PCTFE / PVC / AL AIC blistris nr 036016158
84 tabletti PCTFE / PVC / AL AIC blistris nr 036016234
90 tabletti PCTFE / PVC / AL AIC blistris nr 036016222
98 tabletti PCTFE / PVC / AL AIC blistris nr 036016160
100 tabletti PCTFE / PVC / AL AIC blistris nr 036016172
300 tabletti PCTFE / PVC / AL AIC blistris nr 036016184
50 tabletti üheannuselistes blisterpakendites PCTFE / PVC / AL AIC nr 036016196
100 tabletti üheannuselistes blisterpakendites PCTFE / PVC / AL AIC nr 036016208
300 tabletti üheannuselistes blisterpakendites PCTFE / PVC / AL AIC nr 036016210
100 tabletti HDPE pudelis AIC nr 036016246
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV
Veebruar 2007
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Aprill 2015
