Toimeained: sorafeniib
Nexavar 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Miks Nexavarit kasutatakse? Milleks see mõeldud on?
Nexavarit kasutatakse hepatokartsinoomi raviks.
Nexavarit kasutatakse ka neeruvähi (kaugelearenenud neerurakk -kartsinoom) raviks, kui see on kaugelearenenud staadiumis ja kui standardravi ei ole aidanud seda peatada või kui seda peetakse sobimatuks.
Nexavarit kasutatakse kilpnäärmevähi (diferentseeritud kilpnäärmevähi) raviks.
Nexavar on nn multikinaasi inhibiitor. See toimib, aeglustades vähirakkude kasvu ja blokeerides verevarustust, mis võimaldab vähirakkudel kasvada.
Vastunäidustused Kui Nexavarit ei tohi kasutada
Ärge võtke Nexavar'i
- kui olete sorafeniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Nexavar'i võtmist
Enne Nexavar’i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Nexavar
- Kui tekivad nahaprobleemid. Nexavar võib põhjustada lööbeid ja nahareaktsioone, eriti kätel ja jalgadel. Tavaliselt saab neid toimeid ravida arst. Vastasel juhul võib arst ravi peatada või täielikult lõpetada.
- Kui teil on kõrge vererõhk. Nexavar võib põhjustada vererõhu tõusu; arst kontrollib regulaarselt teie vererõhku ja võib välja kirjutada ravimeid kõrge vererõhu raviks.
- Kui teil on probleeme verejooksuga või kui te võtate varfariini või fenprokomooni. Ravi Nexavariga võib suurendada verejooksu riski. Kui te võtate varfariini või fenprokomooni, ravimeid, mis vedeldavad verd, et vältida verehüüvete teket, võib verejooksu oht suureneda.
- Kui teil on valu rinnus või südameprobleeme. Teie arst võib otsustada ravi lõpetada või täielikult lõpetada.
- Kui teil on südamehaigus, näiteks „elektrilise signaali häire, mida nimetatakse QT -intervalli pikenemiseks”.
- Kui teil on plaanis või on äsja tehtud operatsioon. Nexavar võib mõjutada haavade paranemist. Kui teid ootab ees operatsioon, lõpetatakse ravi Nexavariga tõenäoliselt. Seejärel otsustab arst, millal see tagasi võtta.
- Kui teid ravitakse irinotekaani või dotsetakseeliga, mis on samuti vähivastased ravimid, võib Nexavar suurendada nende ravimite toimet ja eriti kõrvaltoimeid.
- Kui te võtate neomütsiini või muid antibiootikume. Nexavari efektiivsus võib väheneda - kui teil on raske maksapuudulikkus. Selle ravimi võtmisel võivad teil tekkida kõrvaltoimed.
- Kui teil on vähenenud neerufunktsioon. Arst jälgib teie vee ja elektrolüütide tasakaalu.
- Viljakus Nexavar võib vähendada meeste ja naiste viljakust. Kui see kehtib teie kohta, rääkige sellest oma arstile.
- Ravi ajal võib tekkida seedetrakti perforatsioon (vt lõik 4: Võimalikud kõrvaltoimed). Sellisel juhul lõpetab arst ravi.
- Kui teil on kilpnäärmevähk, kontrollib arst teie vere kaltsiumi ja kilpnäärmehormooni taset.
Rääkige oma arstile, kui mõni neist kehtib teie kohta. Nende probleemide korral võib teil olla vaja ravi või arst võib muuta Nexavar'i annust või lõpetada ravi üldse (vt ka lõik 4: Võimalikud kõrvaltoimed).
Lapsed ja noorukid
Nexavarit ei ole lastel ja noorukitel veel uuritud.
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad muuta Nexavari toimet
Mõned ravimid võivad Nexavarit mõjutada või see võib neid mõjutada. Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes selles nimekirjas olevaid ravimeid või muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid:
- Rifampitsiin, neomütsiin või muud infektsioonide raviks kasutatavad ravimid (antibiootikumid)
- Hypericum perforatum, tuntud ka kui "naistepuna", taimne ravim depressiooni raviks
- Fenütoiin, karbamasepiin või fenobarbitaal, epilepsia ja teiste haiguste ravi
- Deksametasoon, kortikosteroid, mida kasutatakse erinevate haiguste korral
- Varfariin või fenprokomoon, antikoagulandid, mida kasutatakse verehüüvete vältimiseks
- Doksorubitsiin, kapetsitabiin, dotsetakseel, paklitakseel ja irinotekaan, mida kasutatakse vähiravis.
- Digoksiin, mida kasutatakse kerge või mõõduka südamepuudulikkuse raviks
Hoiatused Oluline on teada, et:
Rasedus ja imetamine
Vältige rasestumist Nexavar -ravi ajal. Kui olete fertiilses eas, peate ravi ajal Nexavariga kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui te rasestute Nexavar -ravi ajal, rääkige sellest kohe oma arstile, kes otsustab, kas ravi jätkata või lõpetada.
Nexavar -ravi ajal ei tohi last rinnaga toita, kuna see ravim võib teie lapse kasvu ja arengut häirida.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Ei ole põhjust arvata, et Nexavar mõjutab autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.
Annustamine, manustamisviis ja aeg Kuidas Nexavarit kasutada: Annustamine
Nexavari soovitatav annus täiskasvanutele on kaks 200 mg tabletti kaks korda päevas.
Need vastavad ööpäevasele annusele 800 mg ehk neli tabletti päevas. Võtke Nexavar tablette koos klaasi veega, söögikordade vahel või koos madala või keskmise rasvasisaldusega toiduga. Ärge võtke seda ravimit koos väga rasvaste toitudega, kuna need võivad vähendada nende efektiivsust. Kui plaanite süüa väga rasvast toitu, võtke tabletid vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast lõunat. Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kahtluse korral pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Oluline on seda ravimit võtta iga päev umbes samal kellaajal, et kontsentratsioon veres püsiks.
Seda ravimit võetakse tavaliselt seni, kuni on täheldatud kliinilist kasu, ja talumatuid kõrvaltoimeid ei esine.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud Nexavar'i liiga palju?
Kui te võtate Nexavarit rohkem kui ette nähtud
Rääkige kohe oma arstile, kui teie või keegi teine on võtnud ettenähtud annuse rohkem. Liiga palju Nexavar'i võtmine muudab kõrvaltoimete tekkimise tõenäolisemaks või tõsisemaks, eriti kõhulahtisuse ja nahareaktsioonide tekkeks. Arst võib teile öelda, et te lõpetate selle ravimi võtmise.
Kui te unustate Nexavar'i võtta
Kui olete unustanud annuse võtmata, võtke see niipea, kui see teile meenub. Kui teie järgmine annus on napib, unustage unustatud annus ja jätkake sagedusega
Kõrvaltoimed Millised on Nexavari kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. See ravim võib muuta ka mõnede vereanalüüside tulemusi.
Väga tavaline:
võib mõjutada rohkem kui 1 inimest 10 -st
- kõhulahtisus
- halb enesetunne (iiveldus)
- nõrkus või väsimus (väsimus)
- valu (sealhulgas valu suus, kõhupiirkonnas, peavalu, luuvalu, vähivalu)
- juuste väljalangemine (alopeetsia)
- punetus või valu peopesades või jalataldades (käte ja jalgade nahareaktsioon)
- sügelus või lööve
- Ta tõmbus tagasi
- verejooks (sealhulgas verejooks ajus, sooleseinas ja hingamisteedes)
- kõrge vererõhk või kõrgenenud vererõhk (hüpertensioon)
- infektsioonid
- isutus (anoreksia)
- kõhukinnisus
- liigesevalu (artralgia)
- palavik
- kaalukaotus
- naha kuivus
Sage:
võib mõjutada kuni 1 inimest 10 -st
- gripilaadne haigus
- seedehäired (düspepsia)
- neelamisraskused (düsfaagia)
- põletik või suukuivus, keelevalu (stomatiit ja limaskesta põletik)
- madal kaltsiumisisaldus veres (hüpokaltseemia)
- madal kaaliumisisaldus veres (hüpokaleemia)
- lihasvalu (müalgia)
- sõrmede ja varvaste tundlikkuse häired, sealhulgas kipitus ja tuimus (perifeerne sensoorne neuropaatia)
- depressioon
- erektsiooniprobleemid (impotentsus)
- hääle muutused (düsfoonia)
- vinnid
- põletikuline, kuiv või ketendav nahk (dermatiit, naha koorumine)
- südamepuudulikkus
- südameatakk (müokardiinfarkt) või valu rinnus
- tinnitus (helin kõrvus)
- neerupuudulikkus
- kõrge valgusisaldus uriinis (proteinuuria)
- üldine nõrkus või jõu kadumine (asteenia)
- valgete vereliblede arvu vähenemine (leukopeenia ja neutropeenia)
- punaste vereliblede arvu vähenemine (aneemia)
- madal trombotsüütide arv veres (trombotsütopeenia)
- juuksefolliikulite põletik (follikuliit)
- kilpnäärme aktiivsuse vähenemine (hüpotüreoidism)
- madal naatriumisisaldus veres (hüponatreemia)
- maitsetundlikkuse muutused (düsgeusia)
- näo ja sageli ka teiste nahapiirkondade punetus (õhetus)
- nohu (nohu)
- kõrvetised (gastroösofageaalne reflukshaigus)
- nahavähk (keratoakantoom / lamerakk -nahavähk)
- naha väliskihi paksenemine (hüperkeratoos)
- äkiline tahtmatu lihaste kokkutõmbumine (lihasspasmid)
Aeg -ajalt:
võib mõjutada kuni 1 inimest 100 -st
- maopõletik (gastriit)
- kõhuvalu pankreatiidist, sapipõie ja / või sapiteede põletikust
- naha või silmade kollasus (ikterus), mis on põhjustatud sapppigmentide kõrgest tasemest (hüperbilirubineemia)
- allergilised reaktsioonid (sh nahareaktsioonid ja nõgestõbi)
- dehüdratsioon
- rindade suurenemine (günekomastia)
- hingamisraskused (kopsuhaigus)
- ekseem
- kilpnäärme liigne aktiivsus (hüpertüreoidism)
- mitu nahalöövet (multiformne erüteem)
- kõrge vererõhk
- seedetrakti perforatsioon
- pöörduv turse aju tagaosas, millega võivad kaasneda peavalu, teadvuse muutused, krambid ja visuaalsed sümptomid, sealhulgas nägemise kaotus (tagumine pöörduv leukoentsefalopaatia)
- äkiline, raske allergiline reaktsioon (anafülaktiline reaktsioon)
Haruldane:
võib mõjutada kuni 1 inimest 1000 -st
- allergiline reaktsioon koos naha (nt näo, keele) tursega, mis võib põhjustada hingamis- ja neelamisraskusi (angioödeem)
- ebanormaalne südame rütm (QT -intervalli pikenemine)
- Maksapõletik, mis võib põhjustada iiveldust, oksendamist, kõhuvalu ja ikterust (ravimitest põhjustatud hepatiit)
- "päikesepõletusele sarnane lööve nahal, mis oli eelnevalt kiiritusravi saanud ja võib olla raske (aktiiniline sarnane dermatiit)
- naha ja / või limaskestade rasked reaktsioonid, sealhulgas valulikud villid ja palavik koos suurte nahapiirkondade irdumisega (Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs)
- ebanormaalsed lihasvigastused, mis võivad põhjustada neeruprobleeme (rabdomüolüüs)
- neerukahjustus, mis põhjustab uriinis suure hulga valkude kadumist (nefrootiline sündroom)
- naha veresoonte põletik, mis võib avalduda lööbena (leukotsütoklastiline vaskuliit)
Teadmata:
sagedust ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata
- ajufunktsiooni kahjustus, mis võib olla seotud nt unisuse, käitumishäirete või segasusega (entsefalopaatia)
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga, sealhulgas selles infolehes loetlemata. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi kaudu, mis on loetletud lisas V. Kõrvaltoimetest teatades saate aidata saada rohkem teavet selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast „Kõlblik kuni“ ja igal blistril pärast „Kõlblik kuni“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Ärge hoidke seda ravimit temperatuuril üle 25 ° C.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
Mida Nexavar sisaldab
- Toimeaine on sorafeniib. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg sorafeniibi (tosülaadina).
- Abiained on: Tableti tuum: naatriumkroskarmelloos, mikrokristalne tselluloos, hüpromelloos, naatriumlaurüülsulfaat ja magneesiumstearaat. Tableti kate: hüpromelloos, makrogool, titaandioksiid (E 171) ja punane raudoksiid (E 172)
Kuidas Nexavar välja näeb ja pakendi sisu
Nexavar 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid on punased ja ümmargused, ühel küljel on Bayeri rist ja teisel küljel "200". Need on pakendatud 112 tabletiga karpidesse, mis sisaldavad nelja läbipaistvat kalenderblistrit, igaüks 28 tabletti.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS
NEXAVAR 200 MG
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg sorafeniibi (tosülaadina).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).
Punased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on märgitud Bayeri rist ja teisele küljele "200".
04.0 KLIINILINE TEAVE
04.1 Näidustused
Hepatokartsinoom
Nexavar on näidustatud hepatotsellulaarse kartsinoomi raviks (vt lõik 5.1).
Neerurakk -kartsinoom
Nexavar on näidustatud kaugelearenenud neerurakulise kartsinoomiga patsientide raviks, kellel eelnev interferoon alfa- või interleukiin-2-ravi on ebaõnnestunud või keda peetakse sellise ravi jaoks sobimatuks.
Diferentseeritud kilpnäärmevähk
Nexavar on näidustatud lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise, progresseeruva, radioaktiivse joodiga resistentse diferentseerunud kilpnäärmevähiga (papillaarne / follikulaarne / Hürthle rakk) patsientide raviks.
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi Nexavariga peab toimuma vähivastaste ravimite kasutamise kogemusega arsti järelevalve all.
Annustamine
Nexavari soovitatav annus täiskasvanutele on 400 mg sorafeniibi (kaks 200 mg tabletti) kaks korda ööpäevas (vastab ööpäevasele koguannusele 800 mg).
Ravi tuleb jätkata seni, kuni on täheldatud kliinilist kasu või kuni ilmneb vastuvõetamatu toksilisus.
Annuse kohandamine
Kahtlustatavate kõrvaltoimete ravimine võib nõuda sorafeniibravi ajutist katkestamist või annuse vähendamist.
Kui hepatotsellulaarse kartsinoomi ravi ajal on vaja annust vähendada (hepatotsellulaarne kartsinoom, HCC) ja neerurakk -kartsinoom (neerurakk -kartsinoom(RCC), tuleb Nexavar'i annust vähendada kahe 200 mg sorafeniibitabletini üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).
Kui diferentseeritud kilpnäärmevähi ravi ajal on vaja annust vähendada (diferentseeritud kilpnäärme kartsinoom(DTC), tuleb Nexavari annust vähendada 600 mg sorafeniibini ööpäevas jagatuna (kaks 200 mg tabletti ja üks 200 mg tablett kaheteistkümne tunniga).
Kui on vaja annust veelgi vähendada, võib Nexavari annust vähendada 400 mg-ni ööpäevas jagatud annustena (kaks 200 mg tabletti kaheteistkümne tunnise vahega) ja vajadusel vähendada kuni 200 mg-ni üks kord ööpäevas. kõrvaltoimete korral võib Nexavar'i annust suurendada.
Lapsed
Nexavari ohutus ja efektiivsus vanematel lastel ja noorukitel
Eakad elanikkonnad
Eakate (üle 65 -aastased patsiendid) puhul ei ole annuse kohandamine vajalik.
Neerukahjustus
Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Dialüüsi saavate patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõik 5.2).
Neerupuudulikkuse riskiga patsientidel on soovitatav jälgida vee ja elektrolüütide tasakaalu.
Maksakahjustus
Child Pugh A või B (kerge kuni mõõduka) maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Puuduvad andmed raske Child -Pugh maksakahjustusega patsientide kohta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Manustamisviis
Suukaudseks kasutamiseks
Sorafeniibi tuleb manustada söögikordade vahel või koos madala või mõõduka rasvasisaldusega toiduga. Kui patsient kavatseb süüa suure rasvasisaldusega toitu, tuleb sorafeniibi tablette võtta vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast sööki. Tabletid tuleb alla neelata koos klaasi veega.
04.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel
Dermatoloogiline toksilisus
Käte ja jalgade nahareaktsioon (peopesa-jalatalla erütrodüsesteesia) e lööve kujutavad endast sorafeniibi kõige sagedasemaid kõrvaltoimeid. Lööve ja käte-jalgade nahareaktsioon on tavaliselt 1. ja 2. aste, vastavalt i Tavalised toksilisuse kriteeriumid (CTC) ja ilmnevad tavaliselt sorafeniibravi esimese kuue nädala jooksul. Dermatoloogilise toksilisuse ravi võib hõlmata paikset ravi sümptomite leevendamiseks, ravi ajutist katkestamist ja / või sorafeniibi annuse muutmist või rasketel või püsivatel juhtudel selle manustamise lõplikku katkestamist (vt lõik 4.8).
Hüpertensioon
Sorafeniibiga ravitud patsientidel täheldati kõrgemat arteriaalse hüpertensiooni esinemissagedust. Nendel patsientidel oli hüpertensioon tavaliselt kerge kuni mõõdukas, esines ravi varases staadiumis ja reageeris standardsele antihüpertensiivsele ravile. Vererõhku tuleb regulaarselt jälgida ja vastavalt vajadusele ravida vastavalt kehtivale meditsiinipraktikale. Raske või püsiva hüpertensiooni või hüpertensiivse kriisi korral on hoolimata antihüpertensiivse ravi alustamisest soovitatav kaaluda sorafeniibi manustamise jäädavat katkestamist (vt lõik 4.8).
Verejooks
Verejooksu oht võib suureneda pärast sorafeniibi manustamist. Kui veritsusjuhtum nõuab meditsiinilist sekkumist, on soovitatav kaaluda sorafeniibi manustamise jäädavat katkestamist (vt lõik 4.8).
Südame isheemia ja / või südameatakk
Topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrollitud uuringus (uuring 1, vt lõik 5.1) oli ravi algusega südameinfarkti või isheemia esinemissagedus sorafeniibi rühmas (4,9%) suurem kui ravigrupis. Platseeboga (0,4) Uuringus 3 (vt lõik 5.1) tekkis ravi algusega südameinfarkti või isheemiat 2,7% sorafeniibiga ravitud patsientidel ja 1,3% platseebot saanud patsientidel. Nendest uuringutest jäeti välja ebastabiilse koronaararterite haigusega või hiljutise müokardiinfarktiga patsiendid. Patsientidel, kellel tekib südame isheemia ja / või infarkt, tuleb kaaluda vajadust sorafeniibravi ajutiselt või püsivalt katkestada (vt lõik 4.8).
QT -intervalli pikenemine
On näidatud, et sorafeniib pikendab QT / QTc -intervalli (vt lõik 5.1), mis võib suurendada ventrikulaarse arütmia riski. Kasutage sorafeniibi ettevaatusega patsientidel, kellel on või võib tekkida QTc -intervalli pikenemine, näiteks kaasasündinud pika QT -ga patsientidel Sündroom, need, keda ravitakse suure kumulatiivse antratsükliiniannusega, patsiendid, kes võtavad teatud arütmiavastaseid ravimeid või muid ravimeid, mis võivad põhjustada QT -intervalli pikenemist, ja need, kellel on elektrolüütide häired, näiteks hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia. ja raviperioodi jooksul tuleb teha elektrolüütide (magneesiumi, kaaliumi ja kaltsiumi) mõõtmised.
Seedetrakti perforatsioon
Seedetrakti perforatsioon on aeg -ajalt esinev nähtus ja seda on kirjeldatud vähem kui 1% -l sorafeniibi kasutavatest patsientidest. Mõnel juhul ei olnud seost ilmselge kõhusisese kasvajaga. Seedetrakti perforatsiooni korral tuleb sorafeniibi manustamine katkestada (vt lõik 4.8).
Maksakahjustus
Puuduvad andmed raske maksakahjustusega (Child Pugh C) patsientide kohta. Sellistel patsientidel võib ekspositsioon suureneda, kuna sorafeniib eritub peamiselt maksa kaudu (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Varfariini samaaegne manustamine
Harva esinevad verejooksud või INR tõus (Rahvusvaheline normaliseeritud
Suhe) on teatatud mõnest sorafeniibravi ajal varfariini kasutanud patsiendist. Varfariini või fenprokumoonravi saavatel patsientidel tuleb regulaarselt jälgida protrombiiniaja muutusi, INR -i või kliiniliselt olulisi verejooksu episoode (vt lõigud 4.5 ja 4.8).
Tüsistused haavade paranemisel
Ametlikke uuringuid sorafeniibi toime kohta haavade paranemisele ei ole läbi viidud. Ettevaatusabinõude tõttu soovitatakse sorafeniibravi ajutiselt katkestada patsientidel, kellele tehakse suuroperatsioon. Kliiniline kogemus ravi alustamise kohta pärast suurt operatsiooni on piiratud. Seetõttu tuleb otsus pärast suurt operatsiooni jätkata sorafeniibravi jätkamist haava piisava paranemise kliinilise hinnangu alusel.
Eakad elanikkonnad
On teatatud neerupuudulikkuse juhtudest. Seetõttu tuleks kaaluda neerufunktsiooni jälgimist.
Ravimite koostoime
Ettevaatlik peab olema sorafeniibi manustamisel koos ainetega, mis metaboliseeruvad ja / või elimineeruvad peamiselt UGT1A1 (nt irinotekaan) või UGT1A9 kaudu (vt lõik 4.5).
Sorafeniibi ja dotsetakseeli samaaegsel manustamisel on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).
Kombinatsioon neomütsiiniga või teiste antibiootikumidega, mis võivad põhjustada tõsiseid ökoloogilisi häireid seedetrakti mikroflooras, võib põhjustada sorafeniibi biosaadavuse vähenemist (vt lõik 4.5). Enne ravi alustamist tuleb hinnata sorafeniibi plasmakontsentratsiooni languse ohtu. ravikuur antibiootikumidega.
Suuremat suremust täheldati lamerakk-kopsuvähiga patsientidel, keda raviti sorafeniibiga kombinatsioonis plaatinapõhise keemiaraviga.
Kahes randomiseeritud kliinilises uuringus, milles uuriti mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiente (Mitteväikerakk-kopsuvähk(NSCLC), oli lamerakk -kopsuvähiga patsientide alarühmas üldise elulemuse riskisuhe (HR) 1,81 (95% CI 1,19, 2,74) patsientidel, keda raviti lisaks paklitakseeli / karboplatiiniga, sorafeniibiga ja 1,22 (95% CI 0,82; 1,80) patsientidel, keda raviti lisaks gemtsitabiini / tsisplatiinraviga sorafeniibiga. Peamist surmapõhjust ei täheldatud, kuid patsientidel, keda raviti lisaks plaatinapõhisele ravile, täheldati hingamispuudulikkuse, verejooksude ja infektsioonide esinemissageduse suurenemist.
Patoloogia spetsiifilised hoiatused
Diferentseeritud kilpnäärme kartsinoom (DTC)
Enne ravi alustamist soovitatakse arstidel hoolikalt hinnata patsiendi individuaalset prognoosi, lähtudes maksimaalsest kahjustuse suurusest (vt lõik 5.1), haigusega seotud sümptomitest (vt lõik 5.1) ja progresseerumise kiirusest.
Kahtlustatavate kõrvaltoimete ravimiseks võib osutuda vajalikuks "sorafeniibravi ajutine katkestamine või annuse vähendamine. Uuringus 5 (vt lõik 5.1) katkestas 37% patsientidest ravi ajutiselt ja 35% vähendas annust juba sorafeniibravi esimese tsükli jooksul.
Annuse vähendamine oli kõrvaltoimete leevendamisel ainult osaliselt efektiivne, seetõttu on soovitatav korduvalt hinnata kasu ja riski suhet, võttes arvesse kasvajavastast toimet ja taluvust.
Verejooks DTC -s
Võimaliku verejooksu ohu tõttu tuleb hingetoru, bronhide ja söögitoru infiltratsiooni enne sorafeniibi manustamist DTC -ga patsientidele ravida kohaliku raviga.
Hüpokaltseemia DTC -s
Sorafeniibi kasutamisel DTC -ga patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida vere kaltsiumisisaldust. Kliinilistes uuringutes esines hüpokaltseemiat sagedamini ja raskemalt DTC -ga patsientidel, eriti neil, kellel on esinenud hüpoparatüreoidismi, võrreldes neerurakk -kartsinoomiga või hepatokartsinoomiga patsientidega. 3. ja 4. astme hüpokaltseemia esines 6,8% ja 3,4% sorafeniibiga ravitud patsientidel, kellel on DTC (vt lõik 4.8). Raske hüpokaltseemia tuleb korrigeerida, et vältida tüsistusi, nagu QT -intervalli pikenemine või torsades de pointes (vt lõik QT -intervalli pikenemine).
TSH pärssimine DTC -s
Uuringus 5 (vt lõik 5.1) täheldati sorafeniibiga ravitud patsientidel TSH taseme tõusu üle 0,5 mU / l. Sorafeniibi kasutamisel DTC -ga patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida TSH taset.
Neerurakk -kartsinoom
Kõrge riskiga patsiendid, nagu on määratletud MSKCC prognostilises rühmas (Memoriaalne Sloan Ketteringi vähikeskus), ei kaasatud neerurakulise kartsinoomi III faasi kliinilisse uuringusse (vt uuring 1 lõigus 5.1) ja kasu ja riski suhe neil patsientidel ei ole kindlaks tehtud.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Metaboolsete ensüümide indutseerijad
Rifampitsiini manustamine 5 päeva enne sorafeniibi ühekordse annuse manustamist vähendas sorafeniibi AUC keskmiselt 37%. Teised CYP3A4 ja / või glükuronidatsiooni indutseerijad (nt. hypericum perforatum fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja deksametasoon) võivad suurendada sorafeniibi metabolismi ja seeläbi vähendada selle kontsentratsiooni.
CYP3A4 inhibiitorid
Ketokonasool, tugev CYP3A4 inhibiitor, mida manustati üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul tervetele meessoost vabatahtlikele, ei muutnud sorafeniibi 50 mg ühekordse annuse keskmist AUC -d. Need andmed viitavad sellele, et sorafeniibi kliinilised farmakokineetilised koostoimed CYP3A4 inhibiitoritega on ebatõenäolised.
CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9 substraadid
In vitro sorafeniib inhibeerib peaaegu võrdse tugevusega CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9. Kuid kliinilistes farmakokineetilistes uuringutes ei põhjustanud sorafeniibi 400 mg kaks korda ööpäevas manustamine koos tsüklofosfamiidi, CYP2B6 substraadi või paklitakseeli, CYP2C8 substraadiga, kliiniliselt olulist pärssimist. Need andmed näitavad, et sorafeniibi soovitatav annus 400 mg kaks korda päevas, ei pruugi olla inhibiitor in vivo CYP2B6 või CYP2C8.
Lisaks ei põhjustanud samaaegne ravi sorafeniibi ja varfariiniga, mis on CYP2C9 substraat, muutusi keskmises PT-INR-is võrreldes platseeboga. Seetõttu ka "pärssimise oht" in vivo kliiniliselt olulist CYP2C9 sorafeniibi poolt, võib pidada madalaks. Varfariini või fenprokumooni võtvatel patsientidel tuleb siiski regulaarselt jälgida INR -i (vt lõik 4.4).
CYP3A4, CYP2D6 ja CYP2C19 substraadid
Sorafeniibi ja midasolaami, dekstrometorfaani või omeprasooli samaaegne manustamine, mis on vastavalt tsütokroomide CYP3A4, CYP2D6 ja CYP2C19 substraadid, ei muutnud nende ainetega kokkupuudet. See näitab, et sorafeniib ei ole nende isoensüümide inhibiitor ega indutseerija. tsütokroom P450, mistõttu sorafeniibi kliinilised farmakokineetilised koostoimed nende ensüümide substraatidega on ebatõenäolised.
UGT1A1 ja UGT1A9 substraadid
In vitro, sorafeniib pärssis UGT1A1 ja UGT1A9 glükuronidatsiooni. Selle leidu kliiniline tähtsus on teadmata (vt allpool ja lõik 4.4).
Haridus in vitro CYP süsteemi ensüümide indutseerimise kohta
Pärast inimese hepatotsüütide kultuuride kokkupuudet sorafeniibiga ei muutunud CYP1A2 ja CYP3A4 aktiivsus, mis näitab, et tõenäoliselt ei ole sorafeniib CYP1A2 ja CYP3A4 indutseerija.
P-gp substraadid
In vitroon näidatud, et sorafeniib inhibeerib transpordivalku p-glükoproteiini (P-gp). Samaaegse ravi korral sorafeniibiga ei saa välistada P-gp substraatide, näiteks digoksiini plasmakontsentratsiooni suurenemist.
Seos teiste kasvajavastaste ainetega
Kliinilistes uuringutes manustati sorafeniibi koos mitmete teiste antineoplastiliste ainetega nende tavapäraselt kasutatavates annustes, sealhulgas gemtsitabiin, tsisplatiin, oksaliplatiin, paklitakseel, karboplatiin, kapetsitabiin, doksorubitsiin, irinotekaan, dotsetakseel ja tsüklofosfamiid. Sorafeniibil ei olnud kliiniliselt olulist mõju gemtsitabiini, tsisplatiini, karboplatiini, oksaliplatiini ega tsüklofosfamiidi farmakokineetikale.
Paklitakseel / karboplatiin
• paklitakseeli (225 mg / m ), ei mõjutanud oluliselt paklitakseeli farmakokineetikat.
• Paklitakseeli (225 mg / m paklitakseeli ekspositsiooni suurenemine ja 6-OH paklitakseeli ekspositsiooni suurenemine 50% .Karboplatiini farmakokineetikat see ei mõjutanud.
Need andmed näitavad, et paklitakseeli ja karboplatiini samaaegsel manustamisel koos sorafeniibiga ei ole annuse korrigeerimine vajalik, katkestades sorafeniibi manustamise 3 päeva (kaks päeva enne paklitakseeli / karboplatiini manustamist ja päev). suurenenud sorafeniibi ja paklitakseeli ekspositsioon varsti pärast sorafeniibi samaaegset manustamist ilma annustamist katkestamata.
Kapetsitabiin
Kapetsitabiini (750–1050 mg / m2 kaks korda ööpäevas, päevadel 1–14 iga 21 päeva järel) ja sorafeniibi (200 või 400 mg kaks korda päevas ilma annustamist katkestamata) samaaegne manustamine ei põhjustanud olulisi muutusi sorafeniibi ekspositsioonis, kuid Kapetsitabiini ekspositsiooni suurenemine -50% ja 5-FU ekspositsiooni suurenemine 0-52%. Nende väikeste, tagasihoidlike 5-FU ekspositsiooni suurenemiste kliiniline tähtsus on teadmata. Kapetsitabiin ja 5-FU, kui neid manustatakse koos sorafeniibiga.
Doksorubitsiin / irinotekaan
Samaaegne ravi sorafeniibiga suurendas doksorubitsiini AUC-d 21%. Kui seda manustati koos irinotekaaniga, mille metaboliit SN-38 metaboliseerub seejärel UGT1A1 raja kaudu, suurenes SN-38 AUC 67-120% ja 26–42% irinotekaani AUC -st. " Nende andmete kliiniline tähtsus ei ole teada (vt lõik 4.4).
Dotsetakseel
Dotsetakseel (annus 75 või 100 mg / m2 iga 21 päeva järel), manustatuna koos sorafeniibiga (200 mg või 400 mg kaks korda ööpäevas 21-päevase ravikuuri 2. kuni 19. päeval, katkestades 3 päeva, mis vastab dotsetakseelile dotsetakseeli AUC ja Cmax vastavalt 36-80% ja 16-32% .Sorafeniibi ja dotsetakseeli samaaegsel manustamisel on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).
Seos teiste agentidega
Neomütsiin
Kombinatsioon neomütsiiniga, mis on mittesüsteemne antimikroobne aine, mida kasutatakse seedetrakti floora hävitamiseks, häirib sorafeniibi enterohepaatilist ringlust (vt lõik 5.2, Biotransformatsioon ja metabolism), mille tulemusel väheneb sorafeniibi ekspositsioon. Tervetel vabatahtlikel, keda raviti neomütsiiniga 5 aastat päeval vähenes sorafeniibi keskmine ekspositsioon 54%. Teiste antibiootikumide toimet ei ole uuritud, kuid see sõltub suure tõenäosusega nende võimest segada glükuronidaasi aktiivsusega mikroorganisme.
04.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Puuduvad andmed sorafeniibi kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust, sealhulgas väärarenguid (vt lõik 5.3). On tõestatud, et sorafeniib ja selle metaboliidid läbivad rottidel platsenta. Ja sorafeniib põhjustab eeldatavalt kahjulikku toimet Sorafeniibi ei tohi raseduse ajal kasutada, kui see ei ole hädavajalik ning ainult pärast ema vajaduste ja lootele avalduva riski hoolikat kaalumist.
Fertiilses eas naised peaksid ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.
Toitmisaeg
Ei ole teada, kas sorafeniib eritub rinnapiima. Loomadel eritub sorafeniib ja / või selle metaboliidid rinnapiima. Kuna sorafeniib võib kahjustada vastsündinu kasvu ja arengut (vt lõik 5.3), peavad naised sorafeniibravi ajal rinnaga toitmise katkestama.
Viljakus
Loomkatsed näitavad, et sorafeniib võib kahjustada meeste ja naiste viljakust (vt lõik 5.3).
04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
Uuringuid autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime kohta ei ole läbi viidud. Ei ole põhjust arvata, et sorafeniib mõjutab autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.
04.8 Kõrvaltoimed
Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid müokardi isheemia ja infarkt, seedetrakti perforatsioon, ravimhepatiit, verejooks ja hüpertensioon või hüpertensiivne kriis.
Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid kõhulahtisus, asteenia, alopeetsia, infektsioon, käte ja jalgade nahareaktsioon (MedDRA-s vastab "peopesa-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomile") ja lööve.
Kõrvaltoimed, millest on teatatud erinevates kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgses kasutuses, on loetletud tabelis 1, sorteeritud MedDRA ja esinemissageduse järgi. Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1 / 10), sage (≥1 / 100,
Igas esinemissageduses on kõrvaltoimed esitatud raskusastme kahanevas järjekorras.
Tabel 1: Üldised kõrvaltoimed, millest on teatatud erinevates kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsetel patsientidel.
* Kõrvaltoimed võivad olla eluohtlikud või surmavad. Need sündmused on kas haruldased või harvemad kui aeg -ajalt.
** Käte ja jalgade nahareaktsioon vastab MedDRA-s peopesa-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomile
Lisateave mõningate kõrvaltoimete kohta
Südamepuudulikkuse
Ettevõtte sponsoreeritud kliinilises uuringus teatati südame paispuudulikkusest kõrvaltoimetena 1,9% -l sorafeniibiga ravitud patsientidest (N = 2276). Uuringus 11213 (RCC) teatati südame paispuudulikkusega kooskõlas olevatest kõrvaltoimetest 1,7% sorafeniibiga ravitud patsientidest ja 0,7% platseebot saanud patsientidest. Uuringus 100554 (HCC) teatati sellistest juhtudest 0,99% sorafeniibiga ravitud patsientidest ja 1,1% platseebot saanud patsientidest.
Lisateave eripopulatsioonide kohta
Kliinilistes uuringutes esinesid diferentseerunud kilpnäärmevähiga patsientidel tunduvalt sagedamini teatud kõrvaltoimed, nagu käte ja jalgade nahareaktsioon, kõhulahtisus, alopeetsia, kehakaalu langus, hüpertensioon, hüpokaltseemia ja keratoakantoom / lamerakk-nahavähk. kaasatud neeru- või hepatotsellulaarse kartsinoomi uuringutesse.
Muutused laboratoorsetes testides HCC (uuring 3) ja RCC (uuring 1) patsientidel
Väga sageli on teatatud lipaasi ja amülaasi suurenemisest. 3. või 4. astme lipaasi tõus Tavalised toksilisuse kriteeriumidKõrvaltoimeid (CTCAE) esines vastavalt 11% ja 9% sorafeniibirühma patsientidest uuringus 1 (RCC) ja uuringus 3 (HCC), võrreldes 7% ja 9% patsientidega Sorafeniibi rühmas. CTCAE 3. või 4. astme amülaasi tõusu esines vastavalt 1% ja 2% sorafeniibirühma patsientidest uuringus 1 ja uuringus 3, võrreldes 3% patsientidega mõlemas. Platseeborühmas. Kliinilist pankreatiiti teatati 2 patsiendil 451 -st keda raviti sorafeniibiga (CTCAE 4. aste) uuringus 1, 1 -l 297 -st sorafeniibiga ravitud patsiendist (CTCAE 2. aste) uuringus 3 ja 1 -l 451 -st patsiendist (CTCAE 2. aste), keda raviti
Hüpofosfateemia on väga levinud laboratoorne leid ning seda täheldati vastavalt 1. ja 3. uuringus 45% ja 35% sorafeniibiga ravitud patsientidest, vastavalt 12% ja 11% platseebot saanud patsientidest. CTCAE 3. astme hüpofosfateemiat (1 ... 2 mg / dl) esines uuringus 1 13% sorafeniibiga ravitud patsientidest ja 3% platseebot saanud patsientidest, samas kui uuringus 3 esines see 11% sorafeniibiga ravitud patsientidest ja 2% platseebot saanud patsientidest CTCAE 4. astme hüpofosfateemia juhtumeid ei ole teatatud (sorafeniibiga seotud hüpofosfateemia etioloogia pole teada.
CTCAE 3. või 4. astme laboratoorseid kõrvalekaldeid, sealhulgas lümfopeeniat ja neutropeeniat, täheldati ≥ 5% -l sorafeniibiga ravitud patsientidest.
Hüpokaltseemiat täheldati 12% ja 26,5% sorafeniibiga ravitud patsientidest võrreldes 7,5% ja 14,8% platseeborühma patsientidega vastavalt 1. ja 3. uuringus. Hüpokaltseemia juhtumid olid kerged (CTCAE 1. ja 2. aste). CTCAE 3. astme hüpokaltseemia (6,0 - 7,0 mg / dl) esines 1,1% ja 1,8% sorafeniibiga ravitud patsientidest ning 0,2% ja 1,1% platseeborühma patsientidest ning CTCAE 4. astme hüpokaltseemia (
Uuringutes 1 ja 3 täheldati kaaliumi vähenemist vastavalt 5,4% ja 9,5% sorafeniibiga ravitud patsientidest, võrreldes 0,7% ja 5,9% platseebot saanud patsientidega. Enamik hüpokaleemia juhtumeid olid kerged (CTCAE 1. aste). Nendes uuringutes esines CTCAE 3. astme hüpokaleemiat 1,1% ja 0,4% sorafeniibiga ravitud patsientidest ning 0,2% ja 0,7% platseeborühma patsientidest.
Muutused laboratoorsetes testides DTC -ga patsientidel (uuring 5)
Hüpokaltseemiat täheldati 35,7% sorafeniibiga ravitud patsientidest võrreldes 11,0% platseeborühma patsientidega. Enamik hüpokaltseemia juhtumeid olid kerged. CTCAE 3. astme hüpokaltseemiat esines 6,8% sorafeniibiga ravitud patsientidest ja 1,9% platseeborühma patsientidest, samas kui CTCAE 4. astme hüpokaltseemiat esines 3,4% patsientidest, keda raviti sorafeniibiga ja 1,0% platseeborühma patsientidest.
Muud kliiniliselt olulised laboratoorsed muutused, mida täheldati uuringus 5, on toodud tabelis 2.
Tabel 2: DTC-ga patsientidel (uuring 5), topeltpimedas faasis teatatud ravist tingitud laboratoorsed kõrvalekalded
* Kõrvaltoimete ühised terminoloogilised kriteeriumid (CTCAE), versioon 3.0
** Sorafeniibiga seotud hüpofosfateemia etioloogia on teadmata.
Arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine
Teavitamine arvatavatest kõrvaltoimetest, mis tekivad pärast ravimi müügiloa väljastamist, on oluline, kuna see võimaldab pidevalt jälgida ravimi kasu ja riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest Itaalia Ravimiameti veebisaidi kaudu. : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Üleannustamine
Sorafeniibi üleannustamise korral ei ole spetsiifilist ravi. Suurim kliiniliselt uuritud sorafeniibi annus on 800 mg kaks korda ööpäevas. Selle annuse kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed olid peamiselt kõhulahtisus ja dermatoloogilised reaktsioonid. Üleannustamise kahtluse korral tuleb sorafeniibravi katkestada ja vajadusel alustada toetavat ravi.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiinkinaasi inhibiitorid.
ATC -kood: L01XE05.
Sorafeniib on kinaasi inhibiitor, millel on nii proliferatsioonivastased kui ka angiogeneesivastased omadused in vitro ja in vivo.
Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed
Sorafeniib on kinaasi inhibiitor, mis pärsib vähirakkude proliferatsiooni in vitro. Sorafeniib pärsib laia toimespektriga inimeste kasvajate kasvu, mis on siirdatud atüümilistesse hiirtesse, mille tulemuseks on ka kasvaja angiogeneesi vähenemine. Sorafeniib pärsib kasvajarakkudes olevate sihtmärkide (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT ja FLT-) aktiivsust. 3) ja kasvaja veresoontes (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 ja PDGFR-Ã). RAF kinaasid on seriini / treoniini kinaasid, samas kui c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 ja PDGFR-Ÿ on retseptori türosiinkinaasid.
Kliiniline efektiivsus
Sorafeniibi ohutust ja kliinilist efektiivsust on uuritud hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel (hepatotsellulaarne kartsinoom(HCC), kaugelearenenud neerurakk -kartsinoomiga patsientidel (neerurakk -kartsinoom(RCC) ja diferentseerunud kilpnäärmevähiga patsientidel (diferentseeritud kilpnäärme kartsinoom, DTC).
Hepatokartsinoom
Uuring 3 (uuring 100554) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga rahvusvaheline III faasi kliiniline uuring, milles osales 602 maksavähiga patsienti. Esialgsed demograafilised andmed ja haiguse tunnused olid sorafeniibi ja platseebo rühmade vahel võrreldavad Estern Cooperative Oncology Group (ECOG) klassifikatsiooni järgi (0: 54% versus 54%; aste 1: 38% versus 39%; aste 2: 8% versus 7%), TNM klassifikatsiooni järgi (I etapp:
Uuring lõpetati pärast seda, kui planeeritud vahepealne üldise elulemuse (OS) analüüs ületas eelnevalt kindlaksmääratud efektiivsuse piiri. See OS-i analüüs näitas statistiliselt olulist OS-i suurenemist sorafeniibiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (HR: 0,69, p = 0,00058, vt tabel 3).
Selles uuringus on andmed Child Pugh B maksakahjustusega patsientide kohta piiratud ja kaasati ainult üks Child Pugh C patsient.
Tabel 3: Efektiivsuse tulemused uuringus 3 (uuring 100554) hepatokartsinoomi korral
CI = usaldusintervall, HR = riskisuhe (sorafeniib võrreldes platseeboga)
* statistiliselt oluline, kuna p-väärtus oli alla vaikimisi O "piirväärtuse, mis oli seatud 0,0077
** sõltumatu radioloogiline ülevaatus
Teises III faasi rahvusvahelises mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus (uuring 4, 11849) hinnati sorafeniibi kliinilist kasu 226 kaugelearenenud maksavähiga patsiendil. See uuring, mis viidi läbi Hiinas, Koreas ja Taiwanis, kinnitas uuringu 3 tulemusi sorafeniibi soodsa kasu ja riski profiili osas (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).
Uuringutes 3 ja 4 etteantud kihistumistegurite (ECOG klassifikatsioon, makroskoopilise veresoonte invasiooni olemasolu ja puudumine ja / või kasvaja ekstrahepaatiline levik) puhul pooldas HR pidevalt sorafeniibi. Uurivate alamrühmade analüüsid näitasid kaugele metastaasidega patsientidel ravi alguses vähem väljendunud ravitoimet.
Neerurakk -kartsinoom
Sorafeniibi taluvust ja efektiivsust kaugelearenenud neerurakulise kartsinoomi ravis uuriti kahes kliinilises uuringus:
Uuring 1 (uuring 11213) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud III faasi kliiniline uuring, milles osales 903 patsienti. Uuringusse kaasati ainult patsiendid, kellel oli selgerakuline neerukasvaja ning MSKCC andmetel madala ja keskmise riskiteguriga. The lõpp -punktesmased olid üldine elulemus (OS, üldiselt ellujäämine) ja progresseerumisvaba elulemus (PFS, Progressioon Tasuta Ellujäämine).
Ligikaudu poolte patsientide üldine seisund oli ECOG skaalal võrdne 0 -ga ja pooled patsiendid kuulusid MSKCC klassifikatsiooni kohaselt madala skooriga prognostilisse rühma.
PFS -i hinnati vastavalt RECIST -i kriteeriumidele koos pimestatud sõltumatu radioloogilise ülevaatega. PFS analüüs viidi läbi 342 sündmusega 769 patsiendil. PFS mediaanväärtus oli sorafeniibiga ravitud patsientidel 167 päeva, platseebot saanud patsientidel 84 päeva (HR = 0,44; 95% CI: 0,35 - 0,55; p
"Analüüs vahepealne (teine analüüs vahepealne) üldiseks ellujäämiseks (üldiselt ellujäämine) viidi läbi 367 surmajuhtumit 903 patsiendil. Selle analüüsi nimiväärtus oli 0,0094. Keskmine elulemus oli sorafeniibiga ravitud patsientidel 19,3 kuud, platseeboga randomiseeritud patsientidel 15,9 kuud (HR = 0,77; 95% CI: 0,63–0,95; p = 0,015). Analüüsi ajal vahetas ligikaudu 200 patsienti platseeborühmast sorafeniibi rühma.
Uuring 2 oli II faasi uuring, mille käigus lõpetati metastaatilise vähiga patsientidel, sealhulgas RCC, randomiseeritud ravi. Stabiilse haigusega ja sorafeniibravi saanud patsiendid randomiseeriti platseebot või sorafeniibravi jätkamist. PFS oli oluliselt suurem (163) sorafeniibiga ravitud patsientidel kui platseebot saanud patsientidel (41 päeva) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Diferentseeritud kilpnäärme kartsinoom (DTC)
Uuring 5 (uuring 14295) oli rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud III faasi uuring, milles osales 417 patsienti, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiline radioaktiivse joodi suhtes resistentne DTC. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus (PFS), mis määrati RECISTi kriteeriumidel põhineva pimeda sõltumatu radioloogilise hindamise teel. Teised tulemusnäitajad hõlmasid üldist elulemust (OS), kasvaja ravivastuse määra ja ravivastuse kestust Pärast haiguse progresseerumist saada avatud sorafeniibi.
Patsiendid kaasati uuringusse, kui nad progresseerusid 14 kuu jooksul enne registreerimist ja kui neil oli radioaktiivse joodi suhtes resistentne DTC (radioaktiivne jood, RAI). RAI-le resistentne DTC määratleti kui joodi mitte suurendava kahjustuse esinemine RAI stsintigraafias või RAI kumulatiivne manustamine ≥ 22,2 GBq või progresseerumine pärast RAI-ravi viimase 16 kuu jooksul. Registreerimine või pärast kahte RAI-ravi maksimaalselt 16 kuu kaugusel üksteisest.
Esialgne demograafia ja patsiendi omadused olid kahes ravigrupis hästi tasakaalus. Metastaase esines kopsudes 86%, lümfisõlmedes 51% ja luudes 27% patsientidest. Enne registreerimist manustatud radioaktiivse joodi keskmine kumulatiivne aktiivsus oli ligikaudu 14,8 GBq. Enamikul patsientidest oli papillaarne kartsinoom (56,8%), järgnesid follikulaarne kartsinoom (25,4%) ja halvasti diferentseerunud kartsinoom (9,6%).
Keskmine aeg enne eluea lõppu oli sorafeniibi rühmas 10,8 kuud, platseeborühmas 5,8 kuud. (HR = 0,587; 95% usaldusintervall (CI): 0,454, 0,758; p ühepoolne
Sorafeniibi toime PFS -ile oli konstantne sõltumata geograafilisest piirkonnast, vanusest üle või alla 60 aasta, soost, histoloogiast ja luumetastaaside olemasolust või puudumisest.
Üldise elulemuse analüüsis, mis viidi läbi 9 kuud pärast lõpliku PFS-analüüsi lõppkuupäeva, ei olnud ravirühmade vahel statistiliselt olulist erinevust üldises elulemuses (HR 0,884; CI 95 %: 0,633; 1,236, ühepoolne p- väärtus 0,236). Keskmist OS-i ei saavutatud sorafeniibi rühmas, samas kui platseeborühmas oli see 36,5 kuud.Savi viiskümmend seitse patsienti (75%), kes randomiseeriti platseebot ja 61 patsienti (30%), kes said randomiseeritud sorafeniibi, said avatud sorafeniibi.
Ravi keskmine kestus topeltpimedas faasis oli sorafeniibi saanud patsientidel 46 nädalat (vahemik 0,3-135) ja platseebot saanud patsientidel 28 nädalat (vahemik 1,7-132).
Täielikku vastust ei täheldatud (täielik vastus, CR) vastavalt RECIST kriteeriumidele. Üldine ravivastus (CR + osaline ravivastus, osaline vastus (PR)), mis määrati sõltumatu radioloogilise hindamise teel, oli sorafeniibi rühmas (24 patsienti, 12,2%) suurem kui platseebo rühmas (1 patsient, 0,5%), p ühepoolne
Maksimaalse kasvaja suuruse põhjal tehtud alarühmade post-post analüüs näitas ravi mõju sorafeniibi kasuks PFS-ile võrreldes platseeboga patsientidel, kelle kasvaja maksimaalne kahjustus oli 1,5 cm või rohkem (HR 0,54 (95% CI: 0,41-0,71)) , samas kui arvuliselt väiksem toime registreeriti patsientidel, kelle kasvaja maksimaalne kahjustus oli alla 1,5 cm (HR 0,87 (95% CI: 0,40 -1,89)).
Post-hoc analüüs, mis põhines algtaseme kilpnäärmevähiga seotud sümptomitel, näitas raviefekti PFS-le sorafeniibi kasuks platseeboga võrreldes nii sümptomaatilistel kui ka asümptomaatilistel patsientidel. Vaba elulemuse progresseerumise HR väärtus oli 0,39 (95% CI: 0,21- 0,72) patsientidel, kellel esinesid sümptomid alguses, ja 0,60 (95% CI: 0,45 - 0,81) patsientidel, kellel ei olnud sümptomeid põhitingimustes.
QT -intervalli pikenemine
Kliinilise farmakoloogia uuringus mõõdeti QT / QTc 31 patsiendil algul (enne ravi) ja pärast ravi. Pärast 28-päevast ravitsüklit pikenes sorafeniibi maksimaalse kontsentratsiooni ajal QTcB 4 ± 19 ms ja QTcF 9 ± 18 ms, võrreldes platseebo rühma algväärtusega. Ühelgi patsiendil ei ilmnenud QTcB või QTcF väärtus> 500 ms pärast ravijärgset EKG jälgimist (vt lõik 4.4).
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama neerude ja neerude vaagnavähi (välja arvatud nefroblastoom, nefroblastomatoos, selgerakk -sarkoom, mesoblastiline nefroom, neeru -medullaarne kartsinoom ja neeru rabdoidne kasvaja) uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta. ning maksa- ja intrahepaatilise sapijuha kartsinoom (v.a hepatoblastoom) ja diferentseerunud kilpnäärme kartsinoom (teavet pediaatrilise kasutamise kohta vt lõik 4.2).
05.2 "Farmakokineetilised omadused
Imendumine ja jaotumine
Pärast sorafeniibi tablettide manustamist on keskmine suhteline biosaadavus suukaudse lahusega võrreldes 38–49%. Absoluutne biosaadavus pole teada. Pärast suukaudset manustamist saavutab sorafeniib maksimaalse plasmataseme ligikaudu 3 tunniga. Kõrge rasvasisaldusega eine manustamisel väheneb sorafeniibi imendumine ligikaudu 30% võrreldes tühja kõhuga manustamisega.
Keskmised Cmax ja AUC suurenevad vähem kui proportsionaalselt, kui annused ületavad 400 mg kaks korda ööpäevas. Sorafeniibi seondumine plasmavalkudega in vitro on 99,5%.
Sorafeniibi korduv manustamine 7 päeva jooksul põhjustas kumulatsiooni 2,5 kuni 7 korda võrreldes ühekordse manustamisega. Sorafeniibi tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 7 päeva jooksul, keskmine maksimaalse ja minimaalse plasmakontsentratsiooni suhe on alla 2.
400 mg kaks korda ööpäevas manustatud sorafeniibi tasakaalukontsentratsioonid määrati DTC, RCC ja HCC -ga patsientidel. Suurim keskmine kontsentratsioon täheldati DTC -ga patsientidel (ligikaudu kahekordne kui RCC ja HCC -ga patsientidel), kuid varieeruvus oli suur kõik kasvajatüübid Selle kõrgema kontsentratsiooni põhjus DTC -ga patsientidel on teadmata.
Biotransformatsioon ja elimineerimine
Sorafeniibi eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 25 ... 48 tundi. Sorafeniib metaboliseerub peamiselt maksas CYP3A4-vahendatud oksüdatiivse metabolismi ja UGT1A9-vahendatud glükurono-konjugatsiooni kaudu. Konjugeeritud sorafeniib võib mõne bakteri glükuronidaasi aktiivsuse tõttu vabaneda seedetraktist, võimaldades seega konjugeerimata toimeaine reabsorptsiooni. On täheldatud, et kombinatsioon neomütsiiniga häirib seda protsessi, vähendades sorafeniibi keskmist biosaadavust 54%.
Sorafeniib moodustab ligikaudu 70–85% tasakaaluseisundis plasmas ringlevatest analüütidest. On tuvastatud kaheksa sorafeniibi metaboliiti, millest viis on leitud plasmast. Peamine plasmas ringleva sorafeniibi metaboliit, püridiin-N-oksiid, avaldab potentsiin vitro sarnane sorafeniibiga. See metaboliit moodustab ligikaudu 9–16% tasakaaluseisundis ringlevatest analüütidest.
Pärast sorafeniibilahuse 100 mg annuse suukaudset manustamist taastus 96% annusest 14 päeva jooksul: 77% väljaheites ja 19% uriinis glükuronaadi metaboliitidena. Muutumatul kujul sorafeniib, mis moodustab 51% annusest, leiti väljaheitega, kuid mitte uriiniga, mis näitab, et metaboliseerimata toimeaine eritumine sapiga võib kaasa aidata sorafeniibi eliminatsioonile.
Farmakokineetika teatud patsientide kategooriates
Demograafiliste andmete analüüs näitas, et farmakokineetika ja vanuse (kuni 65 aastat), soo või kehakaalu vahel puudub korrelatsioon.
Lapsed
Sorafeniibi farmakokineetika kontrollimiseks lastel ei ole uuringuid läbi viidud.
Rass
Kaukaasia ja Aasia patsientide vahel ei ole kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetikas.
Neerukahjustus
Neljas I faasi kliinilises uuringus oli sorafeniibi püsikontsentratsioon kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Kliinilise farmakoloogia uuringus (400 mg sorafeniibi ühekordne annus) ei täheldatud seost sorafeniibi ekspositsiooni ja neerufunktsiooni normaalse neerufunktsiooniga või kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega isikutel. Dialüüsi vajavate patsientide kohta andmed puuduvad.
Maksakahjustus
Hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel (HCC) ja kui maksakahjustus oli hinnatud Child-Pugh A või B (kerge kuni mõõdukas), olid ekspositsiooni väärtused võrreldavad ja maksapuudulikkusega patsientidel täheldatud vahemikus. Sorafeniibi farmakokineetika ilma HCC-ga Child-Pugh A ja B patsientidel oli sarnane tervete vabatahtlikega. Puuduvad andmed raske (Child-Pugh C) maksakahjustusega patsientide kohta. Sorafeniib eritub peamiselt maksa kaudu ja selles patsiendirühmas võib ekspositsioon suureneda.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed
Sorafeniibi prekliinilist ohutusprofiili hinnati hiirtel, rottidel, koertel ja küülikutel.
Korduvannuse toksilisuse uuringud on näidanud muutusi erinevates organites (degeneratsioon ja regenereerimine), kui ekspositsioon on väiksem kui kliinilistes uuringutes kasutatud annused (AUC võrdluse põhjal).
Pärast korduvat manustamist noortele ja kasvavatele koertele täheldati mõju luudele ja hammastele, kui ekspositsioon oli väiksem kui kliinilistes uuringutes kasutatud annused. Need toimed koosnesid reieluu kasvuplaadi ebaühtlasest paksenemisest, medullaarsest hüpoplaasiast muutunud kasvuplaatide läheduses ja muutustest dentiinis. Sarnaseid toimeid täiskasvanud koeral ei esile kutsutud.
Viidi läbi genotoksilisuse uuringute standardprogramm ja saadi positiivsed tulemused, kuna ühes testis täheldati kromosomaalsete struktuurihälvete suurenemist. in vitro imetajarakkudes (hiina hamstri munasarjad), et mõõta klastogeensust metaboolse aktiveerimise juuresolekul. Arafsi ega mikrotuumade testis ei olnud sorafeniib genotoksiline in vivo hiirega. Tootmisprotsessi vaheühend, mis sisaldub ka lõpptoimes (in vitro bakterirakkudel (Amesi test)).Lisaks sisaldas standardse genotoksilise akuga testitud sorafeniibipartii 0,34% PAPE -d.
Sorafeniibiga ei ole kartsinogeensusuuringuid läbi viidud.
Sorafeniibiga ei ole spetsiifilisi loomuuringuid läbi viidud, et hinnata toimet fertiilsusele. Siiski on oodata kahjulikku mõju isaste ja emaste viljakusele, kuna korduvdoosidega läbi viidud loomkatsed on näidanud muutusi isaste ja emaste suguelundites, kui ekspositsioonid on madalamad kui kliinilistes uuringutes kasutatud annused (AUC põhjal). Muutused koosnesid tavaliselt degeneratsiooni tunnused ja munandite, epididüümi, eesnäärme ja seemnepõiekeste arengu hilinemine rottidel. Emaste rottide puhul ilmnes kollase keha keskne nekroos ja folliikulite arengu blokeerimine munasarjades. Koertel oli munasarjades torukujuline degeneratsioon. munandid ja oligospermia.
On näidatud, et sorafeniib on embrüotoksiline ja teratogeenne, kui seda manustatakse rottidele ja küülikutele kliinilistes uuringutes kasutatud annustest madalamal. Täheldatud toimed hõlmasid ema ja loote kehakaalu vähenemist, loote resorptsioonide arvu suurenemist ning väliste ja vistseraalsete väärarengute arvu suurenemist.
Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et sorafeniib tosülaat on potentsiaalselt püsiv, bioakumuleeruv ja keskkonnale mürgine. Teave keskkonnariski hindamise kohta on kättesaadav selle ravimi Euroopa avalikus hindamisaruandes (EPAR) (vt lõik 6.6).
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE
06.1 Abiained
Tahvelarvuti tuum:
Kroskarmelloosnaatrium
Mikrokristalne tselluloos
Hüpromelloos
Naatriumlaurüülsulfaat
Magneesiumstearaat
Tableti kate:
Hüpromelloos
Makrogool
Titaandioksiid (E 171)
Punane raudoksiid (E 172)
06.2 Sobimatus
Ei ole asjakohane.
06.3 Kehtivusaeg
3 aastat.
06.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25 ° C.
06.5 Vahetu pakendi olemus ja pakendi sisu
Karp sisaldab 112 õhukese polümeerikattega tabletti (4 x 28) läbipaistvas blistris (PP / alumiinium).
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised
See ravim võib kujutada endast potentsiaalset ohtu keskkonnale. Kasutamata ravim ja selle jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA
Bayer Pharma AG
13342 Berliin
Saksamaa
08.0 MÜÜGILOA NUMBER
EL/1/06/342/001
037154010
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. juuli 2006
Viimase uuendamise kuupäev: 21. juuli 2011
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
05/2014