Toimeained: Tenofoviirdisoproksiil
Viread 33 mg / g graanulid
Vireadi pakendi infolehed on saadaval järgmistes pakendisuurustes:- Viread 123 mg õhukese polümeerikattega tabletid
- Viread 163 mg õhukese polümeerikattega tabletid
- Viread 204 mg õhukese polümeerikattega tabletid
- Viread 245 mg õhukese polümeerikattega tabletid
- Viread 33 mg / g graanulid
Näidustused Miks Vireadi kasutatakse? Milleks see mõeldud on?
Viread sisaldab toimeainena tenofoviirdisoproksiili. See toimeaine on retroviiruse- või viirusevastane ravim, mida kasutatakse HIV -nakkuse raviks. Tenofoviir on nukleotiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor, üldnimetus NRTI, ja see häirib ensüümi (pöördtranskriptaas) normaalset aktiivsust. Vireadi HIV -nakkuse raviks tuleb alati kasutada koos teiste ravimitega.
Viread 33 mg / g graanulid on HIV (inimese immuunpuudulikkuse viirus) infektsiooni raviks. See on näidustatud:
- täiskasvanud
- lapsed ja noorukid vanuses 2 kuni 18 aastat, keda on juba ravitud teiste HIV -ravimitega, mis ei ole resistentsuse tekke tõttu enam täielikult tõhusad või on põhjustanud kõrvaltoimeid
Viread 33 mg / g graanulid on ette nähtud ka kroonilise B -hepatiidi, HBV (B -hepatiidi viirus) infektsiooni raviks. See on näidustatud:
- täiskasvanud
- noorukid vanuses 12 kuni alla 18 aasta
Teil ei tohi olla HIV -infektsiooni, et teid ravitaks Vireadiga HBV vastu.
See ravim ei ravi HIV -nakkust. Vireadi võtmise ajal võivad teil endiselt tekkida infektsioonid või muud HIV -nakkusega seotud haigused. Võite HIV -i või HBV -d ka teistele edasi anda, seega on oluline võtta ettevaatusabinõusid, et vältida teiste inimeste nakatumist.
Vastunäidustused Kui Vireadi ei tohi kasutada
Ärge võtke Vireadi
- Kui olete tenofoviiri, tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
Kui see kehtib teie kohta, rääkige sellest kohe oma arstile ja ärge võtke Vireadi.
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Vireadi võtmist
Enne Vireadi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
- Olge ettevaatlik, et nakkus ei kanduks teistele inimestele. Selle ravimi võtmise ajal saate HIV -i edasi kanda, kuigi retroviirusevastase ravi mõju vähendab riski. Arutage oma arstiga vajalikke ettevaatusabinõusid selle ravimi edasikandumise vältimiseks. teistele inimestele. Viread ei vähenda HBV nakatumise ohtu teistele seksuaalse kontakti või verega saastumise teel. Selle vältimiseks peate jätkama ettevaatusabinõude rakendamist.
- Rääkige oma arstile või apteekrile, kui teil on olnud neeruhaigus või kui testid on näidanud neeruprobleeme. Vireadi ei tohi anda noorukitele, kellel on juba neeruprobleemid. Enne ravi alustamist võib arst tellida teie neerufunktsiooni hindamiseks vereanalüüse. Viread võib ravi ajal mõjutada neere. Teie arst võib määrata ravi ajal vereanalüüse, et jälgida teie neerude tööd. Neerud. Kui olete täiskasvanu, siis teie arst võib soovitada teil tablette harvemini võtta. Ärge vähendage ettenähtud annust, kui arst ei ole seda määranud.
Vireadi ei tohi võtta koos teiste ravimitega, mis võivad kahjustada teie neere (vt Muud ravimid ja Viread). Kui see on vältimatu, jälgib arst beebi neerufunktsiooni kord nädalas.
- Luuprobleemid. Mõnel täiskasvanud HIV -patsiendil, kes saavad kombineeritud retroviirusevastast ravi, võib tekkida luuhaigus, mida nimetatakse osteonekroosiks (luukoe surm luu verevarustuse puudumise tõttu). Kombineeritud retroviirusevastase ravi kestus, kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, tõsine immunosupressioon, muu hulgas kõrgem kehamassiindeks, võivad olla mõned selle haiguse arengu paljudest riskiteguritest. Osteonekroosi tunnused on liigesjäikus, valud (eriti puusades, põlvedes ja õlgades) ja liikumisraskused. Võtke ühendust oma arstiga, kui märkate mõnda neist sümptomitest.
Luuprobleemid (mõnikord luumurrud) võivad tekkida ka neerutorukeste kahjustuste tõttu (vt lõik 4, Võimalikud kõrvaltoimed).
- Rääkige oma arstile, kui teil on kunagi olnud maksaprobleeme, sealhulgas hepatiit. Maksaprobleemidega, sealhulgas kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, keda ravitakse retroviirusevastaste ravimitega, on suurem risk tõsiste ja eluohtlike maksatüsistuste tekkeks. Kui teil on B -hepatiit, kaalub arst hoolikalt teile sobivat raviskeemi. Kui teil on olnud maksahaigus või krooniline B -hepatiit, võib arst tellida teie verefunktsiooni jälgimiseks vereanalüüse.
- Pöörake tähelepanu nakkustele. Kui teil on kaugelearenenud HIV (AIDS) ja teil on "infektsioon", võivad teil Viread -ravi alustamisel tekkida infektsiooni ja põletiku sümptomid või olemasoleva infektsiooni sümptomite halvenemine. Need sümptomid võivad viidata sellele, et teie organismi immuunsüsteem on võitlus infektsiooniga. Kontrollige põletiku või infektsiooni tunnuseid kohe pärast Vireadi võtmise alustamist. Kui märkate põletiku või infektsiooni märke, rääkige sellest kohe oma arstile.
Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võivad tekkida ka autoimmuunhäired (seisund, mis tekib siis, kui immuunsüsteem ründab tervet kehakude) pärast HIV -nakkuse raviks kasutatavate ravimite võtmise alustamist. Autoimmuunhäired võivad tekkida mitu kuud pärast ravi alustamist. Kui märkate infektsiooni sümptomeid või muid sümptomeid, nagu lihasnõrkus, esmane nõrkus kätes ja jalgades, mis tõusevad keha pagasiruumi, südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus, teavitage sellest kohe .arst soovib vajalikku ravi.
- Öelge oma arstile või apteekrile, kui olete üle 65 -aastane. Vireadi kasutamist üle 65 -aastastel patsientidel ei ole uuritud. Kui olete üle selle vanuse ja teile on määratud Viread, jälgib arst teid tähelepanelikult.
Lapsed ja noorukid
Viread 33 mg / g graanulid on näidustatud ainult:
- HIV-1 nakatunud lapsed ja noorukid vanuses 2 kuni 18 aastat, keda on juba ravitud teiste HIV-ravimitega, mis ei ole resistentsuse tekke tõttu enam täielikult tõhusad või on põhjustanud soovimatuid toimeid
- noorukid vanuses 12 kuni alla 18 aasta, nakatunud HBV -ga
Viread 33 mg / g graanulid ei sobi järgmistesse kategooriatesse:
- ei ole näidustatud alla 2 -aastastel HIV -nakkusega lastel
- ei ole näidustatud alla 12 -aastastele lastele, kes on nakatunud HBV -ga (B -hepatiidi viirus)
Annustamise kohta vt lõik 3, Kuidas Vireadi võtta.
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad muuta Vireadi toimet
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.
- Kui teil on nii HBV kui ka HIV-nakkus, ärge lõpetage Viread-ravi alustamist arsti poolt määratud HIV-vastaste ravimite võtmist.
- Ärge võtke Viread'i, kui te võtate juba teisi ravimeid, mis sisaldavad tenofoviirdisoproksiilfumaraati või tenofoviirialafenamiidi. Ärge võtke Viread'i koos ravimitega, mis sisaldavad adefoviirdipivoksiili (kroonilise B -hepatiidi raviks kasutatav ravim).
- Eriti oluline on rääkida oma arstile, kui te võtate mõnda muud ravimit, mis võib kahjustada teie neere. Need sisaldavad:
- aminoglükosiidid, pentamidiin või vankomütsiin (bakteriaalse infektsiooni korral)
- amfoteritsiin B (seeninfektsioonide raviks)
- foskarnet, gantsükloviir või tsidofoviir (viirusnakkuse korral)
- interleukiin-2 (vähi raviks)
- adefoviirdipivoksiil (HBV jaoks)
- takroliimus (immuunsüsteemi pärssimiseks)
- mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d, kasutatakse luu- või lihasvalu leevendamiseks)
- Muud didanosiini sisaldavad ravimid (HIV -nakkuse korral): Vireadi võtmine koos teiste didanosiini sisaldavate viirusevastaste ravimitega võib suurendada didanosiini sisaldust veres ja vähendada CD4 -rakkude arvu. Kui tenofoviirdisoproksiilfumaraati ja didanosiini sisaldavaid ravimeid võetakse koos, on harva on teatatud kõhunäärmepõletikust ja laktatsidoosist (piimhappe liig veres), mis mõnikord lõppes surmaga. Arst peab hoolikalt kaaluma, kas ravida teid tenofoviiri ja didanosiiniga kombinatsioonis.
- Samuti on oluline oma arstile öelda, kui te võtate C -hepatiidi infektsiooni raviks ledipasviiri / sofosbuviiri.
Viread koos toidu ja joogiga
Vireadi graanulid tuleb segada mõne pehme toiduga, mida ei tohi närida (nt jogurt, õunapüree, imikutoit) .Närimise korral on graanuleid sisaldav segu tugevalt mõrkja maitsega.
Hoiatused Oluline on teada, et:
Rasedus ja imetamine
Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.
- Ärge võtke Viread'i raseduse ajal, kui te pole seda arstiga eraldi arutanud. Kuigi kliinilisi andmeid Vireadi kasutamise kohta rasedatel on vähe, ei kasutata seda üldiselt, kui see ei ole hädavajalik.
- Püüdke vältida rasestumist Viread -ravi ajal. Raseduse vältimiseks peate kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.
- Kui teate, et olete rase või kavatsete rasestuda, küsige oma arstilt retroviirusevastase ravi võimalikke eeliseid ja riske teile ja lapsele.
- Kui olete raseduse ajal juba Vireadi võtnud, võib teie arst regulaarselt nõuda vereanalüüse ja muid diagnostilisi teste, et jälgida lapse arengut. Lastel, kelle emad võtsid raseduse ajal NRTI -sid, ületas HIV -kaitse kasulikkus kõrvaltoimete riski.
- Ärge imetage Viread -ravi ajal. Põhjus on selles, et selle ravimi toimeaine eritub inimese rinnapiima.
- Kui olete HIV või HBV -ga nakatunud naine, soovitatakse last rinnaga mitte toita, et vältida viiruste edasikandumist lapsele piima kaudu.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Viread võib põhjustada pearinglust. Kui teil tekib Vireadi võtmise ajal pearinglus, ärge juhtige autot ega sõitke jalgrattaga ega kasutage tööriistu ega masinaid.
Vireadi graanulid sisaldavad mannitooli
Mannitoolil võib olla kerge lahtistav toime.
Annus, manustamisviis ja aeg Kuidas Vireadi kasutada: Annustamine
- Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile rääkinud. Kahtluse korral pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Soovitatav annus on:
- Täiskasvanud ja noorukid vanuses 12 kuni alla 18 aasta, kehakaaluga vähemalt 35 kg: 245 mg, mis vastab 7,5 kulbitäiele graanulitele üks kord päevas.
- Lapsed vanuses 2 kuni alla 12 aasta: laste päevane annus sõltub kehakaalust. Arst määrab teie lapse kehakaalu põhjal õige annuse Vireadi graanuleid.
Vireadi graanuleid tuleb doseerida kaasasoleva mõõtetopsiga:
Iga taseme mõõtelusikas sisaldab 1 g graanuleid, mis sisaldavad 33 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina).
- Täitke mõõtetops ääreni.
- Kasutage puhta nuga tera, et siluda liigne graanul.
- ½ kulbile:
- Täitke mõõtetops küljel oleva märgini "½".
- Valage kaussi õige arv granulaadi tassi.
- Graanulid tuleb segada pehme toiduga, mida ei tohi närida, nt jogurt, õunapüree, imikutoit. Ühel tasemel graanuleid tuleb segada ühe supilusikatäie (15 ml) pehme toiduga. Ärge segage graanuleid vedelate ainetega.
- Toiduga segatud graanulid tuleb kohe alla neelata.
- Iga kord tuleb võtta kogu valmis segu.
- Võtke alati arsti soovitatud annus. Selle eesmärk on tagada ravimite täielik tõhusus ja vähendada ravi suhtes resistentsuse tekkimise ohtu. Ärge muutke annust, kui arst ei ole seda öelnud.
- Kui olete täiskasvanu ja teil on probleeme neerudega, võib arst teile määrata graanulite ööpäevase annuse vähendamise.
- Kui teil on HBV, võib arst teile pakkuda HIV -testi, et näha, kas teil on nii HBV kui ka HIV.
Nende ravimite võtmise juhiste saamiseks lugege teiste retroviirusevastaste ravimite pakendi infolehti.
ja unustage Viread'i võtta
On oluline, et te ei jätaks Vireadi annust vahele. Kui te unustate annuse, arvutage, kui kaua on möödunud selle vahelejätmisest.
- Kui tavapärasest võtmisest on möödunud vähem kui 12 tundi, võtke see niipea kui võimalik ja seejärel võtke järgmine annus tavalisel ajal.
- Kui teie tavalisest annusest on möödunud rohkem kui 12 tundi, ärge võtke unustatud annust. Oodake ja võtke järgmine annus regulaarselt. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.
Kui tunnete end 1 tunni jooksul pärast Vireadi võtmist iiveldust, võtke veel üks tablett. Ärge võtke veel ühte tabletti, kui olete pärast Viread'i võtmist oksendanud rohkem kui ühe tunni.
Kui te lõpetate Vireadi võtmise
Ärge lõpetage Vireadi võtmist ilma arstiga nõu pidamata.Vireadi kasutamise lõpetamine võib vähendada teie arsti määratud ravi efektiivsust.
Kui teil on B-hepatiidi infektsioon või HIV ja B-hepatiit koos (kaasinfektsioon), on eriti oluline mitte lõpetada Viread-ravi ilma eelnevalt arstiga ühendust võtmata. Mõnedel patsientidel on hepatiit halvenenud, nagu näidatud sümptomid või vereanalüüsid pärast ravi lõpetamist Viread Teil võib tekkida vajadus korrata vereanalüüse mitu kuud pärast ravi lõpetamist. Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, kuna see võib mõnedel patsientidel põhjustada hepatiidi ägenemist.
- Rääkige oma arstiga enne Viread'i mis tahes põhjusel lõpetamist, eriti kui teil on esinenud kõrvaltoimeid või teil on mõni muu haigus.
- Teatage kohe oma arstile kõigist uutest või ebatavalistest sümptomitest, mida on täheldatud pärast ravi lõpetamist, eriti sümptomitest, mis on tavaliselt seotud B -hepatiidi infektsiooniga.
- Enne Vireadi graanulite taasalustamist võtke ühendust oma arstiga.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju Vireadi
Kui te võtate kogemata liiga palju Viread'i, võite suurendada selle ravimi võimalike kõrvaltoimete tekkeriski (vt lõik 4, Võimalikud kõrvaltoimed). Võtke ühendust oma arstiga või lähima häirekeskusega. Võtke pudel graanuleid kaasa, et saaksite hõlpsalt kirjeldada, mida olete võtnud.
Kõrvaltoimed Millised on Vireadi kõrvaltoimed
HIV -ravi ajal võib esineda kehakaalu ning vere lipiidide ja glükoosisisalduse suurenemist, mis on osaliselt seotud tervise ja elustiili taastumisega ning vere lipiidide puhul mõnikord samade HIV -vastaste ravimitega. Arst kontrollib last nende muutuste suhtes.
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Võimalikud tõsised kõrvaltoimed: Rääkige sellest kohe oma arstile
- Laktatsidoos (piimhappe liig veres) on haruldane (võib esineda kuni 1 patsiendil 1000 -st), kuid tõsine kõrvaltoime, mis võib lõppeda surmaga. Järgmised kõrvaltoimed võivad olla piimatsidoosi nähud:
- sügav ja kiire hingamine
- unisus
- iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu
Kui arvate, et teie lapsel on laktatsidoos, võtke kohe ühendust oma arstiga.
Muud võimalikud tõsised kõrvaltoimed
Järgmised kõrvaltoimed on aeg -ajalt (esinevad kuni ühel patsiendil 100 -st):
- kõhuvalu, mis on põhjustatud kõhunäärmepõletikust
- teatud neerurakkude (torukujulised rakud) kahjustus
Järgmised kõrvaltoimed on haruldased (esinevad kuni 1 patsiendil 1000 -st):
- neerupõletik, raske uriin ja janu
- muutused uriinis ja seljavalu, mis on põhjustatud neeruprobleemidest, sealhulgas neerupuudulikkusest
- luude pehmenemine (koos luuvalu ja mõnikord luumurdudega), mis võib tekkida neerutuubulite rakkude kahjustuse tõttu
- rasvmaks
Kui arvate, et teie lapsel esineb mõni neist tõsistest kõrvaltoimetest, võtke ühendust oma arstiga.
Sagedasemad kõrvaltoimed
Järgmised kõrvaltoimed on väga sagedased (esinevad vähemalt 10 patsiendil 100 -st):
- kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, pearinglus, lööve, nõrkustunne
Laboratoorsed testid näitasid ka:
- fosfaatide sisalduse vähenemine veres
Muud võimalikud kõrvaltoimed
Järgmised kõrvaltoimed on sagedased (esinevad kuni 10 patsiendil 100 -st):
- soolegaas
Laboratoorsed testid näitasid ka:
- maksaprobleemid
Järgmised kõrvaltoimed on aeg -ajalt (esinevad kuni ühel patsiendil 100 -st):
- lihaste lagunemine, lihasvalu või lihasnõrkus
Laboratoorsed testid näitasid ka:
- kaaliumi sisalduse vähenemine veres
- kreatiniini taseme tõus veres
- kõhunäärme probleemid
Lihaste lagunemine, luude pehmenemine (koos luuvalu ja mõnikord luumurdudega), lihasvalu, lihasnõrkus ja kaaliumi või fosfaadi sisalduse vähenemine veres võivad tekkida neerutuubulite rakkude kahjustuse tõttu.
Järgmised kõrvaltoimed on haruldased (esinevad kuni 1 patsiendil 1000 -st):
- valu kõhupiirkonnas, mis on põhjustatud maksapõletikust
- näo, huulte, keele või kõri turse
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga, sealhulgas selles infolehes loetlemata. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada otse riikliku teavitussüsteemi kaudu, mis on loetletud lisas V. Kõrvaltoimetest teatades saate aidata saada rohkem teavet selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudelil ja karbil pärast {EXP}. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Hoida temperatuuril kuni 25 ° C.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
Muu info
Mida Viread sisaldab
- Toimeaine on tenofoviir. Üks gramm Vireadi graanuleid sisaldab 33 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina).
- Abiained on etüültselluloos (E462), hüdroksüpropüültselluloos (E463), mannitool (E421) ja ränidioksiid (E551). Vt lõik 2 "Vireadi graanulid sisaldavad mannitooli".
Kuidas Viread välja näeb ja pakendi sisu
See ravim koosneb valge kaetud graanulitest. Graanulid tarnitakse pudelis, mis sisaldab 60 g graanuleid, koos pakendiga kaasas oleva mõõtetopsiga.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS
VIREAD 33 MG / G GRANULID
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga kühvel annab ühe grammi graanuleid, mis sisaldavad 33 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina).
Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks gramm graanuleid sisaldab 622 mg mannitooli.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM
Granuleeritud.
Valge kaetud granulaat, maskeeritud maitsega.
04.0 KLIINILINE TEAVE
04.1 Näidustused
HIV-1 infektsioon
Viread 33 mg / g graanulid on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega 2 ...
Viread 33 mg / g graanulid on näidustatud ka kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega HIV-1 nakatunud täiskasvanutel, kellele tahke ravimvorm ei sobi.
Täiskasvanutel põhinevad tõendid Vireadi kasulikkuse kohta HIV-1 infektsiooni korral eeltöötlemata patsientidega läbi viidud uuringu tulemustel, mis hõlmasid kõrge viiruskoormusega (> 100 000 koopiat / ml) patsiente ja uuringuid, milles lisatud optimeeritud taustteraapiale (peamiselt kolmikravile) patsientidel, keda on varem ravitud retroviirusevastaste ravimitega ja kelle varajane viroloogiline ravivastus oli ebapiisav (
Valik kasutada Vireadi HIV-1 nakatunud patsientide raviks, kellel on varasem retroviirusevastane ravi, peab põhinema üksikute viirusresistentsuse testide ja / või varasemate ravimeetodite tulemustel.
B -hepatiidi infektsioon
Viread 33 mg / g graanulid on näidustatud kroonilise B -hepatiidi raviks täiskasvanutel, kellele tahke ravimvorm ei sobi, koos:
• kompenseeritud maksahaigus, millel on tõendeid viiruse aktiivse replikatsiooni, alaliselt suurenenud seerumi alaniinaminotransferaasi (ALAT) taseme ja aktiivse põletiku ja / või fibroosi histoloogiliste tunnuste kohta (vt lõik 5.1)
• tõendid lamivudiinresistentse B-hepatiidi viiruse kohta (vt lõigud 4.8 ja 5.1).
• dekompenseeritud maksahaigus (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).
Viread 33 mg / g graanulid on näidustatud ka kroonilise B -hepatiidi raviks noorukitel vanuses 12 kuni
• kompenseeritud maksahaigus ja aktiivse immuunhaiguse tunnused, st aktiivne viiruse replikatsioon, püsivalt tõusnud seerumi ALAT ja histoloogilised tõendid aktiivse põletiku ja / või fibroosi kohta (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi peab alustama HIV -nakkuse ja / või kroonilise B -hepatiidi ravis kogenud arst.
Annustamine
HIV-1Soovitatav annus on 6,5 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) kehakaalu kilogrammi kohta üks kord päevas koos toiduga. Vaadake tabelit 1.
Kliinilised andmed graanulite annuse 6,5 mg / kg kohta on piiratud. & EGRAVE; seetõttu on vaja hoolikalt jälgida selle annuse efektiivsust ja ohutust.
Tabel 1: Annustamine lastele vanuses 2 kuni
Viread on saadaval ka 123 mg, 163 mg ja 204 mg õhukese polümeerikattega tablettidena HIV-1 nakatunud lastele vanuses 6 ...
Viread on saadaval ka 245 mg õhukese polümeerikattega tablettidena HIV-1 infektsiooni ja kroonilise B-hepatiidi raviks 12-aastastel ja kehakaaluga ≥ 35 kg noorukitel.
Täiskasvanud ja 12 -aastased noorukid ning Vireadi soovitatav annus HIV -nakkuse või kroonilise B -hepatiidi raviks on 245 mg, mis vastab 7,5 lusikale graanulitele üks kord ööpäevas suu kaudu koos toiduga.
Viread on saadaval ka 245 mg õhukese polümeerikattega tablettidena HIV-1 infektsiooni ja kroonilise B-hepatiidi raviks täiskasvanutel.
Krooniline B -hepatiit: optimaalne ravi kestus ei ole teada. Ravi katkestamist võib kaaluda järgmistel juhtudel:
• Tsirroosita HBeAg-positiivsetel patsientidel tuleb ravi läbi viia vähemalt 6–12 kuud pärast HBe serokonversiooni (HBeAg ja HBV DNA kadumine koos HB-vastasega) kinnitamist või kuni HBs serokonversioonini või efektiivsuse vähenemise korral (vt lõik 4.4). Seerumi ALAT- ja HBV -DNA taset tuleb pärast ravi lõpetamist regulaarselt jälgida hiliste viroloogiliste retsidiivide korral.
• HBeAg -negatiivsetel patsientidel, kellel puudub tsirroos, tuleb ravi läbi viia vähemalt kuni HBs -i serokonversioonini või kui on tõendeid efektiivsuse vähenemise kohta. Kui ravi kestab kauem kui 2 aastat, on soovitatav valitud ravi sobivust korrapäraselt uuesti hinnata.
Unustatud annus
Kui patsient jätab Viread'i annuse võtmata 12 tunni jooksul pärast tavapärast aega, peab ta võtma Vireadi niipea kui võimalik koos toiduga ja jätkama tavapärase annustamisskeemiga. Kui patsient jätab Viread'i annuse võtmata rohkem kui 12 tunniks ja peaaegu on käes järgmise annuse aeg, ärge võtke vahelejäänud annust ja jätkake lihtsalt tavapärase annustamisskeemiga.
Kui patsient oksendab 1 tunni jooksul pärast Vireadi võtmist, peab ta võtma teise annuse. Kui patsient oksendab rohkem kui 1 tund pärast Vireadi võtmist, ei pea ta uut annust võtma.
Spetsiaalsed populatsioonid
Vanemad inimesed
Puuduvad andmed üle 65 -aastaste patsientide annustamissoovituste koostamiseks (vt lõik 4.4).
Neerukahjustus
Tenofoviir eritub neerude kaudu ja neerupuudulikkusega patsientidel suureneb tenofoviiri ekspositsioon.
Täiskasvanud
Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutuse ja efektiivsuse andmed mõõduka ja raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel (kreatiniini kliirens, kreatiniini kliirens vahemikus 50–80 ml / min). Seetõttu tohib tenofoviirdisoproksiilfumaraati kasutada neeruprobleemidega täiskasvanud patsientidel ainult juhul, kui ravi võimalik kasu kaalub üles võimalikud riskid. Kreatiniini kliirensiga patsientidel on soovitatav kohandada tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) 33 mg / g graanulite annust
Kerge neerukahjustus (kreatiniini kliirens vahemikus 50–80 ml / min)
Vähesed kliiniliste uuringute andmed toetavad kerge neerukahjustusega patsientidele 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) manustamist üks kord ööpäevas, mis vastab 7,5 kulbile graanulitele.
Tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) 33 mg / g graanulite ööpäevast annuse kohandamist soovitatakse mõõduka (kreatiniini kliirens vahemikus 30 kuni 49 ml / min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini ühekordse annuse farmakokineetiline kliirens HIV-negatiivsetel ja mitte-patsientidel) patsientidel. HBV-ga nakatunud isikud, kellel on erineva raskusastmega neerukahjustus, sealhulgas hemodialüüsi vajav lõppstaadiumis neeruhaigus. Neid farmakokineetilisi modelleerimisandmeid ei ole kliinilised uuringud kinnitanud. Seetõttu tuleb neil patsientidel kliinilist ravivastust ja neerufunktsiooni hoolikalt jälgida (vt lõigud). 4.4 ja 5.2).
Mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens vahemikus 30 kuni 49 ml / min)
Soovitatav on manustada 132 mg (4 kulbitäit) tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) 33 mg / g üks kord ööpäevas.
Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens
Patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on 20 ... 29 ml / min: soovitatav on üks kord päevas manustada 65 mg (2 kulbitäit) tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) 33 mg / g graanuleid.
Patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on 10–19 ml / min: soovitatav on 33 mg (1 lusikas) tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) 33 mg / g graanuleid üks kord ööpäevas.
Hemodialüüsi saavad patsiendid: pärast iga 4-tunnist hemodialüüsi seanssi võib manustada 16,5 mg (0,5 lusikatäit) tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) 33 mg / g graanuleid.
Neid annuse kohandamisi ei ole kliinilistes uuringutes kinnitatud. Seetõttu tuleb kliinilist ravivastust ja neerufunktsiooni hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Kreatiniini kliirensiga patsientidele, kes ei tee hemodialüüsi, ei saa annustamissoovitusi anda
Pediaatrilised patsiendid
Tenofoviirdisoproksiilfumaraati ei soovitata kasutada neerukahjustusega lastel (vt lõik 4.4).
Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Kui ravi Vireadiga katkestatakse kroonilise B-hepatiidiga patsientidel, kellel on samaaegne HIV-infektsioon või ilma, tuleb neid patsiente hepatiidi ägenemiste suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).
Lapsed
Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel HIV-1 nakatunud lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutus ja efektiivsus kroonilise B -hepatiidiga lastel vanuses 2 kuni
Manustamisviis
Vireadi graanuleid tuleb doseerida kaasasoleva mõõtetopsiga. Ühe tassi kühvel annab 1 g graanuleid, mis sisaldavad 33 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina). Vireadi graanulid tuleb segada anumas pehme toiduga, mida pole vaja närida, nt jogurt, õunapüree, imikutoit. Ühel tasemel graanuleid tuleb segada ühe supilusikatäie (15 ml) pehme toiduga. Segu tuleb kohe ja täielikult alla neelata. Vireadi graanuleid ei tohi segada vedelate ainetega.
Viread'i tuleb võtta üks kord päevas suu kaudu koos toiduga.
04.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel
Üldiselt
Kõigile HBV -ga nakatunud patsientidele tuleb enne tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ravi alustamist pakkuda HIV -antikehade testimist (vt allpool Koosinfektsioon HIV-1 ja B-hepatiidiga).
HIV-1
Kuigi on tõestatud, et retroviirusevastase raviga tõhus viiruste pärssimine vähendab oluliselt sugulisel teel levimise ohtu, ei saa välistada jääkuriski. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid, et vältida levikut vastavalt riiklikele juhistele.
Krooniline B -hepatiit
Patsiente tuleb teavitada, et tenofoviirdisoproksiilfumaraat ei ole tõestanud, et see hoiab ära HBV ülekandumise riski kolmandatele isikutele seksuaalse kontakti või verega saastumise teel. Peate jätkama sobivate ettevaatusabinõude rakendamist.
Koosmanustamine teiste ravimitega
• Vireadi ei tohi manustada koos teiste ravimitega, mis sisaldavad tenofoviirdisoproksiilfumaraati.
• Vireadi ei tohi manustada koos adefoviirdipivoksiiliga.
• Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja didanosiini samaaegne manustamine ei ole soovitatav. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja didanosiini koosmanustamisel suurenes didanosiini süsteemne ekspositsioon 40–60%, mis võib suurendada didanosiiniga seotud kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). Harva on teatatud pankreatiidist ja atsidoosist. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja didanosiini samaaegne manustamine ööpäevases annuses 400 mg oli seotud CD4 rakkude arvu olulise vähenemisega, mis on tõenäoliselt tingitud "rakusisestest koostoimetest, mis suurendavad fosforüülitud didanosiini (aktiivne) taset. Mitmes HIV-1 infektsiooni raviks testitud kombinatsioonis on tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga koos manustatud didanosiini annuse vähendamist 250 mg-ni seostatud "kõrge viroloogilise ebaõnnestumusega".
Kolmikravi nukleosiidide / nukleotiididega
Kui tenofoviirdisoproksiilfumaraati manustati HIV-patsientidele kombinatsioonis lamivudiini ja abakaviiriga, samuti lamivudiini ja didanosiiniga üks kord ööpäevas, täheldati "suurt viroloogiliste ebaõnnestumiste ja varase resistentsuse tekkimise määra.
Mõju neerudele ja luudele täiskasvanud populatsioonis
Mõju neerudele
Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamisel kliinilises praktikas on teatatud neerupuudulikkuse, neerukahjustuse, kreatiniini taseme tõusu, hüpofosfateemia ja proksimaalse tubulopaatia juhtudest (sh Fanconi sündroom) (vt lõik 4.8).
Neerufunktsiooni jälgimine
Enne ravi alustamist tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga on kõigil patsientidel soovitatav mõõta kreatiniini kliirensit, samas kui neerufunktsiooni (kreatiniini kliirens ja seerumi fosfaat) tuleb jälgida pärast kahe kuni nelja ravinädalat, pärast kolmekuulist ravi ja iga kolme kuni kuus kuud pärast seda neerude riskifaktoriteta patsientidel on neerukahjustuse riskiga patsientidel vajalik sagedasem neerufunktsiooni jälgimine.
Neerufunktsiooni juhtimine
Seerumi glükoosi ja vere kaaliumfosfaadi kontsentratsiooni ning glükoosi sisalduse korral uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Samuti tuleks kaaluda tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravi katkestamist vähenenud kreatiniini kliirensiga täiskasvanud patsientidel.
Samaaegne manustamine ja neerutoksilisuse oht
Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamist tuleks vältida, kui patsienti ravitakse või ta on hiljuti kasutanud nefrotoksilisi ravimeid (nt aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsükloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2). "Tenofoviirdisoproksi samaaegne kasutamine. fumaraati ja nefrotoksilisi aineid ei saa vältida.Neerufunktsiooni tuleb kontrollida kord nädalas.
Pärast mitmete või suurte annuste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA-de) alustamist on tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ravitud patsientidel, kellel on neerufunktsiooni häire riskitegurid, teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Kui tenofoviirdisoproksiilfumaraati manustatakse koos MSPVA -de korral tuleb neerufunktsiooni piisavalt jälgida.
Suuremat neerukahjustuse riski on teatatud patsientidel, kes saavad tenofoviirdisoproksiilfumaraati kombinatsioonis ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud proteaasi inhibiitoriga. Nendel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.5). Neerude riskifaktoritega patsientidel tuleb tenofoviirdisoproksiilfumaraadi samaaegset manustamist koos võimendatud proteaasi inhibiitoriga hoolikalt kaaluda.
Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kliinilist hindamist ei ole läbi viidud patsientidel, keda raviti sama neerude kaudu eritatavate ravimitega, kaasa arvatud valkude transportimine inimese orgaaniliste anioonide transporterite 1 ja 3 kaudu (inimese orgaaniliste anioonide transportija -hOAT) või MRP 4 (nt tsidofoviir, ravim, millel on teadaolevad nefrotoksilised omadused). Need neeruproteiini transportijad võivad olla vastutavad tubulaarsekretsiooni ning osaliselt tenofoviiri ja tsidofoviiri eritumise eest neerude kaudu. Järelikult on nende ravimite farmakokineetika, mida eritavad sama neerutee, sealhulgas valgu transportija hOAT 1 ja 3 või MRP 4 võib muutuda, kui neid manustatakse koos. Kui see ei ole hädavajalik, ei soovitata nende samaaegse neerutee kaudu erituvate ravimite samaaegset kasutamist, kuid kui selline kasutamine on vältimatu, tuleb neerufunktsiooni kontrollida kord nädalas (vt lõik 4.5). .
Neerukahjustus
Neerude ohutust tenofoviirdisoproksiildumaraadi kasutamisel on neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens) täiskasvanud patsientidel uuritud vaid väga vähesel määral
Täiskasvanud patsiendid, kellel on kreatiniini kliirens
Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutuse ja efektiivsuse kohta neerukahjustusega patsientidel on vähe andmeid. Seetõttu tohib tenofoviirdisoproksiilfumaraati kasutada ainult juhul, kui ravi võimalikku kasu kaalub üles võimalikud riskid. Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens)
Mõju luu tasandil
144 nädala jooksul läbi viidud kontrollitud kliinilises uuringus täheldati luu mineraalse tiheduse kerget vähenemist HIV-infektsiooniga patsientidel, kellel võrreldi tenofoviirdisoproksiilfumaraati stavudiiniga kombinatsioonis lamivudiini ja efavirensiga.luude mineraalne tihedus(BMD) puusal ja selgrool mõlemas rühmas. Lülisamba luu tiheduse langus ja luu biomarkerite muutused võrreldes algtasemega olid tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmas 144. nädalal oluliselt suuremad. Puusaluu luutihedus oli selles rühmas oluliselt suurem. kuni 96. nädalani. Siiski ei suurenda see pärast 144 ravinädalat luumurdude riski ega olulisi luu kõrvalekaldeid.
Luuhäired (harva luumurrud) võivad olla seotud proksimaalse neeru tubulopaatiaga (vt lõik 4.8).
Kui kahtlustatakse või avastatakse luude kõrvalekaldeid, tuleb otsida asjakohast konsultatsiooni.
Mõju neerudele ja luudele lastel
Luu- ja neerutoksilisuse pikaajaline toime ei ole kindlalt teada. Lisaks ei ole võimalik täielikult kindlaks teha neerutoksilisuse pöörduvust. Seetõttu soovitatakse multidistsiplinaarset lähenemisviisi, et iga juhtumi puhul adekvaatselt hinnata ravi kasulikkuse ja riski suhet, otsustada ravi ajal sobiva jälgimise üle (sh otsus ravi katkestada) ja kaaluda täienduste vajadust.
Mõju neerudele
Kliinilises uuringus GS-US-104-0352 HIV-1 nakatunud lastel vanuses 2 kuni
Neerufunktsiooni jälgimine
Neerufunktsioon (kreatiniini kliirens ja seerumi fosfaat) tuleb määrata enne ravi ja jälgida ravi ajal nagu täiskasvanutel (vt eespool).
Neerufunktsiooni juhtimine
Kui seerumi fosfaatide kontsentratsioon on uriinis kinnitatud (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Neerufunktsiooni häirete kahtluse või avastamise korral tuleb pöörduda nefroloogi poole, et hinnata tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravi võimalikku katkestamist. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamise katkestamist tuleks kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruva halvenemise korral, kui muud põhjust ei ole kindlaks tehtud.
Samaaegne manustamine ja neerutoksilisuse oht
Kehtivad samad soovitused nagu täiskasvanutel (vt eespool).
Neerukahjustus
Tenofoviirdisoproksiilfumaraati ei soovitata kasutada neerukahjustusega lastel (vt lõik 4.2). Tenofoviirdisoproksiilfumaraati ei tohi alustada neerukahjustusega lastel ja see tuleb lõpetada lastel, kellel tekib neerukahjustus ravi ajal tenofoviirdisoproksiiliga. fumaraat.
Mõju luu tasandil
Viread võib põhjustada KMT vähenemist. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga seotud luumassi muutuste mõju pikaajalisele luude seisundile ja tulevastele luumurdude riskidele ei ole veel teada (vt lõik 5.1).
Kui lastel avastatakse või kahtlustatakse luude kõrvalekaldeid, tuleb pöörduda endokrinoloogi ja / või nefroloogi poole.
Maksahaigus
Ohutuse ja efektiivsuse andmed maksa siirdamisega patsientide kohta on piiratud.
Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutuse ja efektiivsuse andmed on piiratud HBV-ga nakatunud patsientidel, kellel on dekompenseeritud maksahaigus ja Child-Pugh-Turcotte'i (CPT) skoor> 9. Nendel patsientidel võib olla suurem risk maksa- või neerukahjustuste tekkeks. Seetõttu tuleb selles patsiendipopulatsioonis hoolikalt jälgida maksa ja sapiteede ning neerude näitajaid.
Hepatiidi ägenemised
Ägenemine ravi ajal: Kroonilise B -hepatiidi spontaansed ägenemised on suhteliselt tavalised ja neid iseloomustab mööduv seerumi ALAT -i tõus. Pärast viirusevastase ravi alustamist võib mõnedel patsientidel seerumi ALAT -i tase suureneda (vt lõik 4.8).
Kompenseeritud maksahaigusega patsientidel ei kaasne seerumi ALAT taseme tõusuga tavaliselt bilirubiini kontsentratsiooni suurenemist ega maksa dekompensatsiooni. Tsirroosiga patsientidel võib pärast hepatiidi ägenemist olla suurem maksakahjustuse oht ja seetõttu tuleb neid ravi ajal hoolikalt jälgida.
Ägenemine pärast ravi lõpetamist: Hepatiidi ägedaid ägenemisi on kirjeldatud ka patsientidel, kes on lõpetanud B-hepatiidi ravi. Ravijärgsed ägenemised on tavaliselt seotud HBV DNA taseme tõusuga ja enamik neist näib olevat iseenesest piirav. Siiski on teatatud tõsistest ägenemistest, sealhulgas surmaga lõppevad juhtumid Maksafunktsiooni tuleb regulaarselt jälgida jälgima nii kliinilises kui ka laboratoorses uuringus vähemalt 6 kuud pärast B-hepatiidi ravi katkestamist. Vajadusel on ravi jätkamine õigustatud. Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, kuna hepatiidi ravijärgne ägenemine võib põhjustada maksa dekompensatsiooni.
Dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel on maksa ägenemine eriti raske ja mõnikord surmav.
Kaasinfektsioon C- või D-hepatiidiga: Puuduvad andmed tenofoviiri efektiivsuse kohta patsientidel, kes on samaaegselt nakatunud C- või D-hepatiidi viirusega.
HIV-1 ja B-hepatiidi kaasinfektsioon: HIV / HBV kaasinfektsiooniga patsientidel tuleb HIV-resistentsuse tekke ohu tõttu tenofoviirdisoproksiilfumaraati kasutada ainult osana sobivast kombineeritud retroviirusevastastest raviskeemidest. Patsiendid, kellel on retroviirusevastaste ravimite kombinatsioonravi ajal olemasolev maksafunktsiooni häire, sealhulgas krooniline aktiivne hepatiit teraapia (kombineeritud retroviirusevastane ravi(CART) näitavad maksafunktsiooni kõrvalekallete esinemissageduse suurenemist ja neid tuleb jälgida vastavalt üldisele kliinilisele praktikale. Kui neil patsientidel süveneb maksahaigus, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist. Siiski tuleb märkida, et ALAT tõus võib olla osa HBV kliirensist tenofoviirravi ajal. (Vt eespool Hepatiidi ägenemised).
Lipodüstroofia
CART -i on HIV -ga patsientidel seostatud keharasva ümberjaotumisega (lipodüstroofia). Nende sündmuste pikaajalised tagajärjed on praegu teadmata. Teadmised mehhanismist on puudulikud. Hüpotees on seos vistseraalse lipomatoosi ja proteaasi inhibiitorite ning lipoatroofia ja nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel. Suurenenud lipodüstroofia riski on seostatud üksikute tegurite (nt vanem vanus) ja ravimiga seotud teguritega, näiteks retroviirusevastane ravi ja sellega seotud ainevahetushäired. Kliiniline läbivaatus peaks hõlmama rasvade ümberjaotumise füüsiliste tunnuste hindamist. Kaaluda tuleks seerumi lipiidide ja tühja kõhu glükoosisisalduse mõõtmist. Lipiidide ainevahetuse häireid tuleb käsitleda vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.8).
Kuna tenofoviir on struktuurilt seotud nukleosiidi analoogidega, ei saa välistada lipodüstroofia riski. Siiski näitavad kliinilised andmed 144-nädalase ravi kohta HIV-nakkusega täiskasvanud patsientidel, keda ei ole eelnevalt ravitud retroviirusevastaste ravimitega, et tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamisel oli lamodudiini ja efavirensiga manustamisel lipodüstroofia risk väiksem kui stavudiin.
Mitokondriaalne düsfunktsioon
See on ka tõestatud in vivo seda in vitro, et nukleosiidid ja nukleotiidide analoogid põhjustavad mitokondriaalseid kahjustusi erineval tasemel. HIV -negatiivsetel imikutel on teatatud mitokondriaalsest düsfunktsioonist, emakas ja / või pärast sündi nukleosiidi analoogidele. Peamised teatatud kõrvaltoimed on hematoloogilised häired (aneemia, neutropeenia), ainevahetushäired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need sündmused on sageli mööduvad. Hilinenud episoodidena on teatatud mõnest neuroloogilisest häirest (hüpertoonia, krambid, ebanormaalne käitumine). Praegu ei ole teada, kas neuroloogilised häired on mööduvad või püsivad. Igale avatud lapsele emakas nukleosiidide või nukleotiidide analoogide suhtes, isegi kui HIV -negatiivne, a jälgima kliiniline ja laboratoorne ning asjakohaste tunnuste või sümptomite korral täielik uuring võimalike mitokondrite talitlushäirete avastamiseks. Need leiud ei muuda kehtivaid riiklikke soovitusi retroviirusevastase ravi kasutamiseks rasedatel, et vältida HIV vertikaalset levikut.
Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom
HIV-nakkusega patsientidel, kellel on CART-i alustamise ajal raske immuunpuudulikkus, võib tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või allesjäänud oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsiseid kliinilisi seisundeid või sümptomite halvenemist. Tavaliselt on selliseid reaktsioone täheldatud CART -ravi alustamise esimestel nädalatel või kuudel. Selle olulised näited on tsütomegaloviiruse retiniit, generaliseerunud ja / või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii. Kõiki põletikulisi sümptomeid tuleb hinnata ja vajadusel ravi alustada.
Autoimmuunhäirete (nt Gravesi tõbi) esinemisest on teatatud ka immuunsuse taasaktiveerimise kontekstis; registreeritud aeg alguseni on siiski varieeruvam ja need sündmused võivad ilmneda isegi mitu kuud pärast ravi alustamist.
Osteonekroos
Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholitarbimine, raske immunosupressioon, kõrgem kehamassiindeks), on osteonekroosi juhtumeid kirjeldatud peamiselt kaugelearenenud HIV-haigusega patsientidel ja / või pikaajalist kokkupuudet CART-ga patsientidega. soovitatakse pöörduda arsti poole liigeste ebamugavustunde, valu ja jäikuse või liikumisraskuste korral.
Vanemad inimesed
Tenofoviirdisoproksiilfumaraati ei ole uuritud üle 65 -aastastel patsientidel. Eakatel on neerufunktsiooni langus tõenäolisem, seetõttu tuleb tenofoviirdisoproksiilfumaraati eakatel ravida ettevaatusega.
Vireadi graanulid sisaldavad mannitooli, millel võib olla kerge lahtistav toime.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimeuuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
Katsetega saadud tulemuste põhjal in vitro ja teadaolevad andmed tenofoviiri eliminatsiooni kohta, on CYP450-vahendatud koostoime potentsiaal tenofoviiri ja teiste ravimite vahel väike.
Samaaegne ravi ei ole soovitatav
Viread'i ei tohi manustada koos teiste ravimitega, mis sisaldavad tenofoviirdisoproksiilfumaraati.
Vireadi ei tohi manustada koos adefoviirdipivoksiiliga.
Didanosiin
Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja didanosiini samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 2).
Ravimid, mis erituvad neerude kaudu
Kuna tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu, võib tenofoviirdisoproksiilfumaraadi manustamine koos ravimitega, mis vähendavad neerufunktsiooni või konkureerivad aktiivse tubulaarsekretsiooni eest valgu transportija hOAT 1, hOAT 3 või MRP 4 kaudu (nt tsidofoviir). tenofoviiri ja / või teiste samaaegselt manustatavate ravimite
Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamist tuleks vältida nefrotoksiliste ravimite samaaegsel või hiljutisel kasutamisel. Mõned näited hõlmavad, kuid ei piirdu nendega: aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsükloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (vt lõik 4.4).
Kuna takroliimus võib mõjutada neerufunktsiooni, on soovitatav hoolikalt jälgida, kui seda manustatakse koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga.
Muud koostoimed
Koostoimed tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja proteaasi inhibiitorite ning teiste retroviirusevastaste ravimite, välja arvatud proteaasi inhibiitorid, vahel on toodud allolevas tabelis 2 ("suurenemine on märgitud" ↑ ", vähenemine"? ", Muutust pole" ↔ ", kaks korda päevas" pakkumine " , üks kord päevas kui "qd").
Tabel 2: Koostoimed tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja teiste ravimite vahel
Teiste ravimitega läbi viidud uuringud
Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja emtritsitabiini, lamivudiini, indinaviiri, efavirensi, nelfinaviiri, sakvinaviiri (koos ritonaviiriga võimendatud), metadooni, ribaviriini, rifestampitsiini, takroliimuse või takroliimushormooni manustamisel ei esinenud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.
Tenofoviirdisoproksiilfumaraati tuleb võtta koos toiduga, kuna toit suurendab tenofoviiri biosaadavust (vt lõik 5.2).
04.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Mõõdukas hulk andmeid rasedate kohta (300 kuni 1000 rasedust) näitas, et tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ei kaasne väärarenguid ega loote / vastsündinu toksilisust. Loomkatsed ei näita reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Vajadusel võib kaaluda tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamist raseduse ajal.
Toitmisaeg
On näidatud, et tenofoviir eritub rinnapiima. Tenofoviiri toime kohta vastsündinutele / imikutele ei ole piisavalt teavet. Seetõttu ei tohi Viread'i imetamise ajal kasutada.
Üldreeglina soovitatakse HIV -i ja HBV -ga nakatunud naistel mitte imikuid rinnaga toita, et vältida HIV ja HBV ülekandumist vastsündinule.
Viljakus
Kliinilised andmed tenofoviirdisoproksiilfumaraadi toime kohta fertiilsusele on piiratud Loomkatsed ei ole näidanud tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kahjulikku toimet fertiilsusele.
04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
Autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime uuringuid ei ole läbi viidud, kuid patsiente tuleb hoiatada, et tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ravi ajal on täheldatud pearinglust.
04.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
HIV-1 ja B-hepatiit: Tenofoviirdisoproksiilfumaraati kasutavatel patsientidel on harvadel juhtudel teatatud neerukahjustusest, neerupuudulikkusest ja proksimaalsest neerutubulopaatiast (sh Fanconi sündroom), mis mõnikord põhjustavad luumuutusi (ja harva luumurde). Viread'i võtvatel patsientidel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4).
HIV-1: Ligikaudu kolmandikul patsientidest võivad tekkida kõrvaltoimed pärast ravi tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega. Need reaktsioonid koosnevad tavaliselt kergetest või mõõdukatest seedetrakti episoodidest. Ligikaudu 1% tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ravitud täiskasvanud patsientidest katkestas ravi seedetrakti toimete tõttu.
Lipodüstroofia on seotud tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga (vt lõigud 4.4 ja 4.8) Valitud kõrvaltoimete kirjeldus).
Vireadi ja didanosiini samaaegset manustamist ei soovitata, kuna see võib suurendada kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). Harva on teatatud pankreatiidist ja laktatsidoosist, mis võivad mõnikord lõppeda surmaga (vt lõik 4.4).
B -hepatiit: Ligikaudu veerandil tenofoviirdisoproksiilfumaraati kasutavatest patsientidest võivad tekkida kõrvaltoimed, millest enamik on kerged. Kliinilistes uuringutes HBV -ga nakatunud patsientidega oli kõige sagedasem kõrvaltoime iiveldus (5,4%).
Hepatiidi ägedat ägenemist on kirjeldatud nii ravi saavatel patsientidel kui ka patsientidel, kes on lõpetanud B -hepatiidi ravi (vt lõik 4.4).
Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel
Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kõrvaltoimete hindamine põhineb kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgsetel kogemustel saadud ohutusandmetel. Kõik kõrvaltoimed on toodud tabelis 3.
HIV-1 kliinilised uuringud: Kõrvaltoimete hindamine HIV-1 kliinilistes uuringutes põhineb kahe uuringu kogemusel, kus 653 eelneva ravikogemusega täiskasvanud patsienti raviti tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga (n = 443) või platseeboga (n = 210) kombinatsioonis teiste ravimitega. retroviirusevastased ravimid 24 nädala jooksul, samuti topeltpimedas kontrollitud võrdlev uuring, milles 600 eeltöötlemata täiskasvanud patsienti raviti 245 mg tenofoviirdisoproksiiliga (fumaraadina) (n = 299) või stavudiiniga (n = 301). kombinatsioonis lamivudiini ja efavirensiga 144 nädala jooksul.
B -hepatiidi kliinilised uuringud: Kõrvaltoimete hindamine kliiniliste uuringute andmete põhjal põhineb peamiselt kahe topeltpime kontrollitud võrdlusuuringu kogemusel, milles osales 641 kroonilise B-hepatiidi ja kompenseeritud maksahaigusega täiskasvanud patsienti, keda raviti 245 mg tenofoviirdisoproksiiliga (fumaraadina) ööpäevas (n = 426) või adefoviirdipivoksiil 10 mg ööpäevas (n = 215) 48 nädala jooksul. Pikaajalise 384 nädala jooksul täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutusprofiiliga. Pärast esialgset langust ligikaudu - 4,9 ml / min ( kasutades Cockcrofti -Gault'i võrrandit) või -3,9 ml / min / 1,73 m2 (kasutades neeruhaiguse korral dieedi muutmise võrrandit [toitumise muutmine neeruhaiguste korral(MDRD])) pärast esimest 4 ravinädalat oli tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ravitud patsientidel neerufunktsiooni languse määr pärast algväärtust -1,41 ml / min aastas (kasutades Cockcrofti võrrandit -Gault) ja -0,74 ml / min / 1,73 m2 aastas (kasutades MDRD võrrandit).
Dekompenseeritud maksahaigusega patsiendid: Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutusprofiili dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel hinnati topeltpimedas kontrollitud uuringus (GS-US-174-0108), kus täiskasvanud patsiente raviti 48 nädalat tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga (n = 45) või emtritsitabiin pluss tenofoviirdisoproksiilfumaraat (n = 45) või entekaviir (n = 22).
Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravirühmas katkestas 7% patsientidest ravi kõrvaltoimete tõttu; 9% -l patsientidest oli seerumi kreatiniinisisalduse tõus ≥ 0,5 mg / dl või seerumi fosfaadi väärtus ≥ 0,5 mg / dl või seerumi fosfaadi väärtus
Nädalal 168 oli selles dekompenseeritud maksahaigusega patsientide populatsioonis suremus tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmas 13% (6/45), emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmas 11% (5/45) ja 14% (3 /22) entekaviiri rühmas. Hepatotsellulaarse kartsinoomi esinemissagedus oli tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmas 18% (8/45), emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmas 7% (3/45) ja 9% (2/ 22) entekaviiri rühmas.
Kõrge algtaseme CPT skooriga isikutel leiti olevat suurem risk tõsiste kõrvaltoimete tekkeks (vt lõik 4.4).
Kroonilise lamivudiinresistentse B-hepatiidiga patsiendid: Randomiseeritud topeltpimedas uuringus (GS-US-174-0121), milles 280 lamivudiinresistentset patsienti raviti tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga (n = 141) või emtritsitabiin / tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga (n = 139) kuni 96 nädalat, ei tuvastatud tenofoviirdisoproksiilfumaraadile uusi kõrvaltoimeid.
Allpool on loetletud kõrvaltoimed, millel on raviga kahtlustatav (või vähemalt võimalik) seos, jagatuna organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Igas esinemissageduse klassis on kõrvaltoimed loetletud raskusastme vähenemise järjekorras. Sagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100,
Tabel 3: Tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga seotud kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel, mis põhineb kliinilistel uuringutel ja turuletulekujärgsel kogemusel
1 See kõrvaltoime võib ilmneda proksimaalse neeru tubulopaatia tagajärjel. Selle seisundi puudumisel ei loeta seda tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga seotuks.
2 See kõrvaltoime tuvastati turuletulekujärgse järelevalve käigus, kuid seda ei täheldatud randomiseeritud kontrollitud kliinilistes uuringutes ega laiendatud juurdepääsuprogrammides tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga. Esinemissagedust hinnati statistilise arvutuse alusel, mis põhines tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga kokku puutunud patsientide koguarvul randomiseeritud kontrollitud uuringutes ja laiendatud juurdepääsu programmides (n = 7319).
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
HIV-1 ja B-hepatiit:
Neerukahjustus
Kuna Viread võib põhjustada neerukahjustusi, on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.4 ja 4.8) Ohutusprofiili kokkuvõte). Proksimaalne neeru tubulopaatia lahenes või paranes tavaliselt pärast tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamise lõpetamist. Mõnedel patsientidel ei kadunud kreatiniini kliirensi langus siiski täielikult, hoolimata tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamise lõpetamisest. Neerukahjustuse riskiga patsientidel (nt patsientidel, kellel on algne neeruriskifaktor, HIV -haigus või patsiendid, kes kasutavad samaaegselt nefrotoksilisi ravimeid) hoolimata tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamise lõpetamisest (vt lõik 4.4).
HIV-1:
Koostoimed didanosiiniga
Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja didanosiini samaaegset manustamist ei soovitata, kuna see suurendab didanosiini süsteemset ekspositsiooni 40–60% ja võib suurendada didanosiiniga seotud kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). Harva on teatatud pankreatiidist ja laktatsidoosist, mis võivad mõnikord lõppeda surmaga.
Lipiidid, lipodüstroofia ja metaboolsed muutused
CART -i on seostatud metaboolsete häiretega, nagu hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliiniresistentsus, hüperglükeemia ja hüperlaktateemia (vt lõik 4.4).
CARt on seostatud keharasva ümberjaotumisega (lipodüstroofia) HIV-nakkusega patsientidel, sealhulgas perifeerse ja näo nahaaluse rasva kadu, kõhu- ja vistseraalse rasva suurenemine, "rindade hüpertroofia ja" dorsotservikaalse rasva kogunemine (pühvli küür) (vt lõik 4.4).
144-nädalases kontrollitud uuringus, mis viidi läbi täiskasvanud patsientidel, keda ei ravitud retroviirusevastaste ravimitega ja milles võrreldi tenofoviirdisoproksiilfumaraati stavudiiniga kombinatsioonis lamivudiini ja efavirensiga, oli tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ravitud patsientidel lipodüstroofia esinemissagedus oluliselt väiksem kui ravitud stavudiiniga. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühm näitas samuti triglütseriidide ja üldise tühja kõhu kolesterooli keskmist tõusu võrreldes võrreldava haruga oluliselt vähem.
Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom
HIV-nakkusega patsientidel, kellel on CART-i alustamise ajal raske immuunpuudulikkus, võib tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või allesjäänud oportunistlikele infektsioonidele. Teatatud on ka autoimmuunhäiretest (nt Gravesi tõbi); siiski registreeriti aeg alguseni see on varieeruvam ja need sündmused võivad ilmneda isegi mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).
Osteonekroos
Osteonekroosi juhtudest on teatatud peamiselt patsientidel, kellel on üldiselt teadaolevad riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus ja / või pikaajaline kokkupuude CART-iga. Selliste juhtude esinemissagedus on teadmata (vt lõik 4.4).
B -hepatiit:
Hepatiidi ägenemised ravi ajal
Uuringutes, milles osalesid eelnevalt nukleosiidita ravitud patsiendid, esines ravi ajal 2,6% -l tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ravitud patsientidest ALAT-i tõus> 10 korda üle normi ülemise piiri, üle normi ülemise piiri ja> 2 korda algväärtusest. ALAT -i tõus kestis keskmiselt 8 nädalat, lahenes ravi jätkamisel ja enamikul juhtudel oli see seotud viiruse koormuse vähenemisega ≥ 2 log 10 koopiat / ml, mis eelnes või langes kokku ALAT -i suurenemisega. Ravi ajal on soovitatav perioodiliselt jälgida maksafunktsiooni (vt lõik 4.4).
Hepatiidi ägenemised pärast ravi lõpetamist
HBV -infektsiooniga patsientidel on pärast HBV -ravi lõpetamist ilmnenud kliinilisi ja laboratoorseid tõendeid hepatiidi ägenemiste kohta (vt lõik 4.4).
Lapsed
HIV-1
Kõrvaltoimete hindamine põhineb kahel randomiseeritud uuringul (uuringud GS-US-104-0321 ja GS-US-104-0352), mis viidi läbi 184 pediaatrilise patsiendiga (vanuses 2 aastat ja kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel ja 5.1).
Pediaatrilistel patsientidel on teatatud BMD vähenemisest. HIV-1 nakatunud noorukitel olid tenofoviirdisoproksiilfumaraati kasutavatel isikutel täheldatud LMT Z-skoorid madalamad kui platseebot saanud patsientidel. HIV-1 nakatunud lastel olid tenofoviirdisoproksiilfumaraadile üle läinud isikutel täheldatud KMT Z-skoorid madalamad kui patsientidel, kes jätkasid ravi stavudiini või zidovudiiniga (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
89 patsiendist (vanuses 2 kuni
Krooniline B -hepatiit
Kõrvaltoimete hindamine põhineb randomiseeritud uuringul (uuring GS-US-174-0115), mis viidi läbi 106 noorukipatsiendil (vanuses 12 aastat ja kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel ja 5.1).
HBV-ga nakatunud noorukitel täheldati BMD vähenemist. Tenofoviirdisoproksiilfumaraati kasutavatel isikutel täheldatud BMD Z-skoorid olid madalamad kui platseebot saanud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Muud eripopulatsioonid
Vanemad inimesed
Tenofoviirdisoproksiilfumaraati ei ole uuritud üle 65 -aastastel patsientidel. Eakatel patsientidel on neerufunktsiooni langus tõenäolisem, seetõttu tuleb tenofoviirdisoproksiilfumaraati nende patsientide ravimisel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).
Neerukahjustusega patsiendid
Kuna tenofoviirdisoproksiilfumaraat võib põhjustada neerutoksilisust, soovitatakse Vireadiga ravitud täiskasvanud neerukahjustusega patsientidel hoolikalt jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Tenofoviirdisoproksiilfumaraati ei soovitata kasutada neerukahjustusega lastel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine
Pärast ravimi müügiloa väljastamist tekkinud arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine on oluline, kuna see võimaldab pidevalt jälgida ravimi kasu ja riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitussüsteemi kaudu:
Itaalia ravimiamet
Veebisait: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Üleannustamine
Sümptomid
Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse nähtude suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.3) ning vajadusel rakendada tavalist toetavat ravi.
Juhtimine
Tenofoviiri saab eemaldada hemodialüüsi teel; keskmine kliirens hemodialüüsi jaoks on 134 ml / min. Ei ole teada, kas tenofoviiri saab peritoneaaldialüüsi abil elimineerida.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: viirusevastased ravimid süsteemseks kasutamiseks; nukleosiidid ja pöördtranskriptaasi inhibeerivad nukleotiidid, ATC -kood: J05AF07
Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed
Tenofoviirdisoproksiilfumaraat on eelravimi tenofoviirdisoproksiili fumaraatsool. Tenofoviirdisoproksiil imendub ja muundatakse toimeaineks tenofoviiriks, mis on monofosfaadi (nukleotiid) nukleosiidi analoog.Seejärel muudetakse tenofoviir konstitutiivselt ekspresseeritud rakuliste ensüümide toimel aktiivseks metaboliidiks tenofoviirdifosfaadiks, mis on ahela kohustuslik terminaator. Tenofoviirdifosfaadi poolväärtusaeg on aktiveeritud perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes (PBMC) 10 tundi ja puhkerakkudes 50 tundi. Tenofoviirdifosfaat inhibeerib HIV-1 pöördtranskriptaasi ja viiruse HBV polümeraase, seondudes otseses konkurentsis loodusliku substraadi desoksüribonukleotiidiga ja pärast DNA-sse sisestamist DNA lõpp-ahela kaudu. Kas tenofoviirdifosfaat on rakuliste polümeraaside nõrk inhibiitor? Ja?. Tenofoviir ei näidanud testides mingit mõju mitokondriaalse DNA sünteesile ega piimhappe tootmisele in vitro, kontsentratsioonides kuni 300 mcmol / l.
HIV -iga seotud andmed
HIV viirusevastaste ravimite aktiivsus in vitro: Tenofoviiri kontsentratsioon, mis on vajalik 50% (EC50) inhibeerimiseks metsik tüüp laboratoorne HIV-1IIIB on lümfoidsetes rakuliinides 1-6 μmol / l ja PBMC-des esmaste HIV-1 alatüübi B isolaatide suhtes 1,1 μmol / l. Tenofoviir on aktiivne ka HIV-1 alatüüpide A, C, D, E, F, G ja O vastu ning HIVBaL vastu primaarsetes monotsüütide / makrofaagide rakkudes. Tenofoviir on aktiivne in vitro HIV-2 vastu, EC50 4,9 μmol / l MT-4 rakkudes.
Vastupidavus: Nad on välja valitud in vitro ja mõnedel patsientidel (vt Kliiniline efektiivsus ja ohutus) HIV-1 tüved, mille tenofoviiritundlikkus on väiksem ja pöördtranskriptaasi K65R mutatsioon. Tenofoviirdisoproksiilfumaraati tuleb vältida retroviirusevastaste ravimitega patsientidel, keda on varem ravitud K65R mutatsiooniga (vt lõik 4.4). Lisaks valiti tenofoviiriga K70E asendus HIV-1 pöördtranskriptaasis, mille tulemuseks oli veidi vähenenud tundlikkus tenofoviiri suhtes.
Kliinilistes uuringutes varem ravitud patsientidega on hinnatud 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) HIV-vastast toimet nukleosiidide inhibiitorite suhtes resistentsete HIV-1 tüvede suhtes. Tulemused näitavad, et HIV-ga patsientidel, kellel oli tümidiini analoogidega seotud kolm või enam mutatsiooni ( TAM -id), mis sisaldasid kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi mutatsiooni, näitasid vähenenud tundlikkust ravile 245 mg tenofoviirdisoproksiiliga (fumaraadina).
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi aktiivsuse demonstreerimine HIV-1 nakatunud patsientidel, kellel on varasem ravikogemus, ja eelnevalt ravimata patsientidel on näidatud vastavalt 48 nädalat ja 144 nädalat kestnud kliinilistes uuringutes.
Uuringus GS-99-907 manustati 550 varasema ravikogemusega täiskasvanud patsiendile 24 nädala jooksul platseebot või 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina). Keskmine algtaseme CD4-arv oli 427 rakku / mm3, keskmine HIV-1 RNA algväärtus vereplasmas oli 3,4 log10 koopiat / ml (78% -l patsientidest oli viiruskoormus
24. nädalal oli ajaga kaalutud keskmine muutus algväärtusest plasmas HIV -1 RNA tasemes log10 (DAVG24) -0,03 log10 koopiat / ml ja -0,61 log10 koopiat / ml platseebot ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) kasutavatel isikutel. ) (lk
Uuringu GS-99-903 144-nädalases topeltpimedas kontrollitud faasis hinnati 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) efektiivsust ja ohutust versus stavudiini, kui seda kasutatakse kombinatsioonis lamivudiini ja efavirensiga HIV-1 nakatunud täiskasvanud patsientidel, keda ei ole varem retroviirusevastase raviga ravitud. Keskmine algtaseme CD4 rakkude arv oli 279 rakku / mm3, keskmine plasma HIV-1 RNA oli 4,91 log10 koopiat / ml, 19% -l patsientidest oli sümptomaatiline HIV-nakkus ja 18% -l oli AIDS. Patsiendid kihistusid HIV-1 RNA ja algtaseme CD4 järgi 43% -l patsientidest oli viiruse algkoormus> 100 000 koopiat / ml ja 39% -l CD4 -rakkude arv
Ravi kavatsuse analüüsi põhjal (puuduvad andmed ja retroviirusevastase ravi (ART) lülitid loeti ebaõnnestunuteks) patsientide osakaal, kelle HIV-1 RNA oli 48 ravinädalal alla 400 koopia / ml ja 50 koopiat / ml, tenofoviirdisoproksiili 245 mg rühmas (fumaraadina) oli see vastavalt 80% ja 76%, stavudiini rühmas 84% ja 80%. 144. nädalal oli HIV-1 RNA-ga patsientide protsent alla 400 koopia ml ja 50 koopiat / ml olid tenofoviirdisoproksiili 245 mg rühmas (fumaraadina) 71% ja 68%, stavudiini rühmas vastavalt 64% ja 63%.
Keskmine muutus algväärtusest HIV-1 RNA ja CD4 arvu osas 48. ravinädalal oli mõlemas rühmas sarnane (vastavalt -3,09 ja -3,09 log10 koopiat / ml; vastavalt +169 ja 167 rakku / mm3. Tenofoviirdisoproksiil 245-ga ravitud rühmas) mg (fumaraadina) ja stavudiiniga ravitud rühmas). 144 ravinädala jooksul oli keskmine muutus algväärtusest mõlemas rühmas sarnane (-3,07 ja -3,03 log10 koopiat / ml; vastavalt +263 ja +283 rakku / mm3 tenofoviirdisoproksiili (nt fumaraat) ja stavudiini rühmades ). Ravi 245 mg tenofoviirdisoproksiiliga (fumaraadina) korral täheldati järjepidevat ravivastust sõltumata HIV-1 RNA ja CD4 algtasemest.
K65R mutatsioon esines tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmas veidi suuremal osal patsientidest kui aktiivses kontrollrühmas (2,7% versus 0,7%). Kõikidel juhtudel kas resistentsus efavirensi või lamivudiini suhtes kas eelnes või langes kokku K65R arenguga. Kaheksal patsiendil esines HIV koos K65R -ga tenofoviirdisoproksiili 245 mg rühmas (fumaraadina); neist 7 korral esines see esimese 48 ravinädala jooksul ja viimasel 96. nädalal. K65R edasist arengut ei täheldatud kuni 144 nädalani. Ühel patsiendil tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) rühmas tekkis asendus. K70E viirus Ei genotüübi ega fenotüübi analüüs ei näidanud tõendeid muust tenofoviiri resistentsusest.
HBV -ga seotud andmed
Viirusevastane HBV aktiivsus in vitro: Viirusevastane toime in vitro tenofoviiri versus HBV, hinnati HepG2 2.2.15 rakuliinis. Tenofoviiri EC50 väärtused olid vahemikus 0,14 kuni 1,5 μmol / l, CC50 väärtused (50% tsütotoksiline kontsentratsioon)> 100 mcmol / l .
Vastupidavus: Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi suhtes resistentsusega seotud HBV mutatsioone ei ole tuvastatud (vt Kliiniline efektiivsus ja ohutus). Rakutestides näitasid lamivudiini ja telbivudiini resistentsusega seotud mutatsioone rtV173L, rtL180M ja rtM & SUP2; 04I / V ekspresseerivad HBV tüved tundlikkust tenofoviiri suhtes vahemikus 0,7 kuni 3,4 korda metsikut tüüpi viiruse omast.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
HBV tüved, mis ekspresseerivad entekaviiriresistentsusega seotud rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM & SUP2; 04V ja rtM & SUP2; 50V mutatsioone, näitasid tundlikkust tenofoviiri suhtes metsikut tüüpi viiruse 0,6 ... 6,9-kordses vahemikus. Adefoviirdipivoksiili suhtes resistentsusega seotud rtA181V ja rtN236T mutatsioonid näitasid tundlikkust tenofoviiri suhtes vahemikus 2,9 kuni 10 korda võrreldes metsikut tüüpi viirusega. Viirused, mis sisaldavad rtA181T mutatsiooni, jäävad EC väärtustega tenofoviiri suhtes tundlikuks
Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasulikkuse tõendamine kompenseeritud ja dekompenseeritud haiguse korral põhineb viroloogilistel, biokeemilistel ja seroloogilistel vastustel täiskasvanute HBeAg -positiivse ja HBeAg -negatiivse kroonilise B -hepatiidi ravis. Ravitud patsientide hulka kuulusid eeltöötlemata patsiendid, patsiendid, kellel oli eelnev ravi lamivudiiniga, patsiendid, kellel oli eelnev ravi adefoviirdipivoksiiliga, ja patsiendid, kellel oli ravi alguses lamivudiini ja / või adefoviirdipivoksiili resistentsuse mutatsioon. Kasu on tõestatud ka kompenseeritud patsientide histoloogiliste vastuste põhjal.
Kogemused kompenseeritud maksahaigusega patsientidel 48. nädalal (uuringud GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103)
Tabelis 4 on esitatud 48-nädalased tulemused kahest topeltpimedast randomiseeritud III faasi uuringust, milles võrreldi tenofoviirdisoproksiili ja adefoviirdipivoksiili kompenseeritud maksahaigusega täiskasvanud patsientidel. Uuring GS-US-174-0103 viidi läbi 266 HBeAg positiivse patsiendiga (randomiseeritud ja ravitud), samas kui uuring GS-US-174-0102 viidi läbi 375 patsiendiga (randomiseeritud ja ravitud), kellel oli negatiivne HBeAg ja positiivne HBeAb.
Mõlemas uuringus leiti, et tenofoviirdisoproksiilfumaraat on täieliku ravivastuse esmase tulemusnäitaja (määratletud kui HBV DNA tase) poolest adefoviirdipivoksiilist oluliselt parem.
Uuringus GS-US-174-0103 saavutas märkimisväärselt suurem osa tenofoviirdisoproksiilfumaraati kasutavatest patsientidest võrreldes adefoviirdipivoksiiliga 48. nädalal ALAT normaliseerumise ja HBsAg kadumise (vt tabel 4 allpool) .50 1,5 korda suurem kui metsikut tüüpi viirus.
Tabel 4: Efektiivsuse parameetrid 48 nädala jooksul HBeAg -negatiivsetel ja HBeAg -positiivsetel kompenseeritud patsientidel
* P-väärtus versus adefoviirdipivoksiil
täielik vastus, mis on määratletud kui HBV DNA tase
b Knodelli nekro -põletikulise indeksi parandamine vähemalt 2 punkti võrra ilma Knodelli fibroosi halvenemiseta.
c HBV DNA keskmine muutus algväärtusest peegeldab vaid erinevust "HBV DNA algtasemel ja identifitseerimispiiri" vahel (Tuvastamispiir, LOD).
d ALAT normaliseerimisanalüüsides kasutati ainult patsiente, kelle ALAT oli algul üle normi (ULN).
n / a = ei kehti.
Tenofoviirdisoproksiilfumaraati seostati oluliselt suurema osaga patsientidest, kellel oli tuvastamatu HBV DNA (
Uuringute GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103 kombineerimisel oli vastus ravile tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga võrreldav eeltöödeldud nukleosiidiga patsientidel (n = 51), mitte-nukleosiididega eeltöödeldud patsientidel (n = 375) ja patsientidel, kellel oli ravi alguses normaalne (n = 21) ja mitte-normaalne (n = 405) ALAT. 51 nukleosiidiga eeltöödeldud patsiendist 49 olid eelnevalt saanud lamivudiinravi. Seitsekümmend kolm protsenti eeltöödeldud nukleosiidiga patsientidest ja 69% eeltöötlemata patsientidest saavutasid täieliku ravivastuse; 90% nukleosiidiga eeltöödeldud patsientidest ja 88% eeltöötlemata patsientidest saavutasid HBV DNA supressiooni
Üle 48 nädala pikkune kogemus uuringutes GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103
Uuringutes GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103 vahetati patsiendid pärast 48-nädalast topeltpimedat ravi (nii 245 mg tenofoviirdisoproksiil (fumaraadina) kui ka 10 mg adefoviirdipivoksiil) vahetamata. ravi, kuni avatud ravini tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga. 77% ja 61% uuringutes GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103 osalevatest patsientidest jätkasid uuringut 384 nädalat. 96., 144., 192, 240, 288 ja 384. nädalal esines viroloogiline uuring supressiooni, biokeemilised ja seroloogilised reaktsioonid püsisid pikaajalise raviga tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga (vt tabelid 5 ja 6 allpool).
Tabel 5: Efektiivsuse parameetrid 96, 144, 192, 240, 288 ja 384 nädala jooksul avatud ravi korral HBeAg negatiivse kompenseerimisega patsientidel
Uuring 174-0102 (HBeAg negatiivne)
Põhineb algoritmil Pikaajaline hindamine (LTE analüüs) - nimetajasse on kaasatud patsiendid, kes lõpetasid ravi enne 384. nädalat kindlaksmääratud protokolli eesmärgi tõttu, samuti need, kes lõpetasid ravi kuni 384. nädalani.
b 48 nädalat topeltpimedat tenofoviirdisoproksiilfumaraati, millele järgneb 48 nädalat avatud uuringut.
c 48 nädalat topeltpimedat adefoviirdipivoksiili, millele järgnes 48 nädalat avatud tenofoviirdisoproksiilfumaraati.
d ALAT normaliseerimisanalüüsides kasutati ainult patsiente, kelle ALAT oli normaalsest algtasemest kõrgem.
ja 48 nädalat topeltpimedat tenofoviirdisoproksiilfumaraati, millele järgnes 96 nädalat avatud.
f 48 nädalat topeltpimedat adefoviirdipivoksiili, millele järgnes 96 nädalat avatud tenofoviirdisoproksiilfumaraati.
g 48 nädalat topeltpimedat tenofoviirdisoproksiilfumaraati, millele järgnes 144 nädalat avatud.
h 48 nädalat topeltpimedat adefoviirdipivoksiili, millele järgneb 144 nädalat avatud tenofoviirdisoproksiilfumaraati.
48 nädalat topeltpimedat tenofoviirdisoproksiilfumaraati, millele järgnes 192 nädalat avatud.
48 nädalat topeltpimedat adefoviirdipivoksiili, millele järgnes 192 nädalat avatud tenofoviirdisoproksiilfumaraati.
k Üks selle grupi patsient muutus esmakordselt HBsAg negatiivseks 240. nädala visiidil ja osales andmete katkestamise ajal veel uuringus. Katsealuse HBsAg kadu kinnitati aga järgmisel visiidil lõplikult.
l 48 nädalat topeltpimedat tenofoviirdisoproksiilfumaraati, millele järgnes 240 nädalat avatud.
m 48 nädalat topeltpimedat adefoviirdipivoksiili, millele järgnes 240 nädalat avatud tenofoviirdisoproksiilfumaraati.
n Näidatud numbrid viitavad kumulatiivsetele protsentidele, mis põhinevad Kaplan Meieri analüüsil, välja arvatud andmed, mis on kogutud pärast emtritsitabiini lisamist avatud tenofoviirdisoproksiilfumaraadile (KM-TDF).
või 48 nädalat topeltpimedat tenofoviirdisoproksiilfumaraati, millele järgnes 336 nädalat avatud ravi.
p 48 nädalat topeltpimedat adefoviirdipivoksiili, millele järgnes 336 nädalat avatud tenofoviirdisoproksiilfumaraati.
n / a = ei kehti.
Tabel 6: Efektiivsuse parameetrid 96, 144, 192, 240, 288 ja 384 nädala jooksul avatud ravi korral HBeAg -positiivse kompensatsiooniga patsientidel
Uuring 174-0103 (HBeAg positiivne)
Põhineb algoritmil Pikaajaline hindamine (LTE analüüs) - nimetajasse on kaasatud patsiendid, kes lõpetasid ravi enne 384. nädalat kindlaksmääratud protokolli eesmärgi tõttu, samuti need, kes lõpetasid ravi kuni 384. nädalani.
b 48 nädalat topeltpimedat tenofoviirdisoproksiilfumaraati, millele järgneb 48 nädalat avatud uuringut.
c 48 nädalat topeltpimedat adefoviirdipivoksiili, millele järgnes 48 nädalat avatud tenofoviirdisoproksiilfumaraati.
d ALAT normaliseerimisanalüüsides kasutati ainult patsiente, kelle ALAT oli normaalsest algtasemest kõrgem.
ja 48 nädalat topeltpimedat tenofoviirdisoproksiilfumaraati, millele järgnes 96 nädalat avatud.
f 48 nädalat topeltpimedat adefoviirdipivoksiili, millele järgnes 96 nädalat avatud tenofoviirdisoproksiilfumaraati.
g Näidatud numbrid viitavad kumulatiivsetele protsentidele, mis põhinevad Kaplan Meieri analüüsil, sealhulgas andmed, mis on kogutud pärast emtritsitabiini lisamist avatud tenofoviirdisoproksiilfumaraadile (KM-ITT).
h 48 nädalat topeltpimedat tenofoviirdisoproksiilfumaraati, millele järgneb 144 nädalat avatud.
48 nädalat topeltpimedat adefoviirdipivoksiili, millele järgnes 144 nädalat avatud tenofoviirdisoproksiilfumaraati.
48 nädalat topeltpimedat tenofoviirdisoproksiilfumaraati, millele järgnes 192 nädalat avatud.
k 48 nädalat topeltpimedat adefoviirdipivoksiili, millele järgnes 192 nädalat avatud tenofoviirdisoproksiilfumaraati.
l Näidatud numbrid viitavad kumulatiivsetele protsentidele, mis põhinevad Kaplan Meieri analüüsil, välja arvatud andmed, mis on kogutud pärast emtritsitabiini lisamist avatud tenofoviirdisoproksiilfumaraadile (KM-TDF).
m 48 nädalat topeltpimedat tenofoviirdisoproksiilfumaraati, millele järgnes 240 nädalat avatud.
n 48 nädalat topeltpimedat adefoviirdipivoksiili, millele järgnes 240 nädalat avatud tenofoviirdisoproksiilfumaraati.
või 48 nädalat topeltpimedat tenofoviirdisoproksiilfumaraati, millele järgnes 336 nädalat avatud ravi.
p 48 nädalat topeltpimedat adefoviirdipivoksiili, millele järgnes 336 nädalat avatud tenofoviirdisoproksiilfumaraati.
Paarilised algtaseme ja 240. nädala maksa biopsia andmed olid kättesaadavad 331/489 patsiendi kohta, kes olid 240 nädalat jätkanud uuringuid GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103 (vt tabel 7 allpool). Üheksakümmend viis protsenti (225/237) patsientidest, kellel algul ei olnud tsirroosi ja 99% (93/94) tsirroosiga patsientidest, ei muutunud ega paranenud fibroosis (Ishaki fibroosi skoor). 94-st tsirroosiga patsiendist (Ishaki fibroosi skoor: 5-6) ei olnud 26% -l Ishaki fibroosi skoori muutusi ja 72% -l tsirroos taandus 240. nädalaks, vähendades Ishaki fibroosi skoori vähemalt 2 punkti võrra.
Tabel 7: Histoloogiline ravivastus (%) 240. nädalal võrreldes algväärtusega HBeAg -negatiivsetel ja HBeAg -positiivsetel kompenseeritud patsientidel
a Histoloogiliseks analüüsiks kasutatud populatsioon hõlmas ainult patsiente, kelle kohta olid andmed maksa biopsia kohta 240. nädalal (puuduvad = välistatud). Vastus pärast emtritsitabiini lisamist on välistatud (mõlemas uuringus kokku 17 isikut).
b Knodelli nekroinflammatoorse indeksi parandamine vähemalt 2 punkti võrra ilma Knodelli fibroosi indeksi halvenemiseta.
c 48 nädalat topeltpimedat tenofoviirdisoproksiilfumaraati, millele järgneb kuni 192 nädalat avatud.
d 48 nädalat topeltpimedat adefoviirdipivoksiili, millele järgneb kuni 192 nädalat avatud tenofoviirdisoproksiilfumaraati.
Kogemus HIV-nakkusega patsientidel ja eelnev ravi lamivudiiniga
48-nädalases randomiseeritud topeltpimedas kontrollitud uuringus 245 mg tenofoviirdisoproksiiliga (fumaraadina) täiskasvanud patsientidel, kes olid samaaegselt nakatunud HIV-1 ja kroonilise B-hepatiidiga ning kellel oli lamivudiinravi (ACTG-uuring 5127), oli keskmine HBV tase plasmas Tenofoviirirühma randomiseeritud patsientide DNA oli 9,45 logikoopiat / ml (n = 27). Ravi 245 mg tenofoviirdisoproksiiliga (fumaraadina) seostati seerumi HBV DNA keskmise muutusega algväärtusest -5,74 log 10 koopiat / ml (n = 18). Lisaks leiti, et 61% patsientidest oli 48. nädalal normaalne ALAT tase.
Kogemused püsiva viiruse replikatsiooniga patsientidel (uuring GS-US-174-0106)
245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) või 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) pluss 200 mg emtritsitabiini efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud topeltpimedas uuringus (uuring GS-US-174-0106). HBeAg positiivsed ja HBeAg -negatiivsed täiskasvanud patsiendid, kellel oli püsiv vireemia (HBV DNA ≥ 1000 koopiat / ml) ravi ajal 10 mg adefoviirdipivoksiiliga rohkem kui 24 nädalat. Alguses oli 57% tenofoviirdisoproksiili käsivarre fumaraati randomiseeritud patsientidest versus 60% patsientidest randomiseeritud emtritsitabiini pluss tenofoviirdisoproksiilfumaraadi harule, keda oli eelnevalt ravitud lamivudiiniga. Kokku andis 24 nädala pärast tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravi 66% (35/53) patsientidest HBV DNA
Dekompenseeritud maksahaigusega patsientide kogemus 48 nädala jooksul (uuring GS-US-174-0108)
Uuring GS-US-174-0108 on randomiseeritud topeltpime kontrollitud uuring, milles hinnati tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (n = 45), emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (n = 45) ning entekaviiri (n = 45) ohutust ja efektiivsust. 22), dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravirühmas oli patsientide keskmine CPT skoor 7,2, keskmine HBV DNA tase 5,8 logikoopiat / ml ja keskmine plasma ALAT tase 61 U / I algtasemel . 42 protsendil (19/45) patsientidest oli lamivudiinravi olnud vähemalt kuus kuud, 20% (9/45) oli varem saanud ravi adefoviirdipivoksiiliga ja 9 protsendil 45 patsiendist (20%) esines resistentsusmutatsioone algväärtus. Lamivudiini ja / või
Patsientidel, kelle CPT skoor oli ≤ 9, saavutas HBV DNA taseme 74% (29/39) tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmast ja 94% (33/35) emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmast
Üldiselt on selle uuringu andmed liiga piiratud, et teha kindlaid järeldusi emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiilfumaraadi võrdluse kohta. versus tenofoviirdisoproksiilfumaraat (vt tabel 8 allpool).
Tabel 8: Ohutuse ja efektiivsuse parameetrid dekompenseeritud patsientidel 48. nädalal
väärtuses lk tenofoviiri sisaldavate kombineeritud rühmade võrdlus versus entekaviiri haru = 0,622,
b väärtus lk tenofoviiri sisaldavate kombineeritud rühmade võrdlus versus entekaviiri haru = 1000.
Üle 48-nädalane kogemus uuringus GS-US-174-0108
"Võrrandipõhises analüüsis" katsealused, kes ei lõpetanud ravi/kes muutsid ravi = ebaõnnestumine, 50% (21/42) isikutest, kes said tenofoviirdisoproksiilfumaraati, 76% (28/37) isikutest, kes said emtritsitabiini pluss tenofoviirdisoproksiilfumaraat ja 52% (11/21) entekaviiri saanud isikutest saavutasid HBV DNA väärtused
Kogemus 96 nädala jooksul lamivudiinresistentse HBV-ga patsientidel (uuring GS-US-174-0121)
245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud topeltpimedas uuringus (GS-US-174-0121) HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel (n = 280) maksahaigusega patsientidel. vireemia (HBV DNA ≥ 1000 RÜ / ml) ja genotüüpilised tõendid resistentsuse kohta lamivudiini suhtes (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M). Ainult viiel oli algul adefoviiriresistentsusega seotud mutatsioonid. sada nelikümmend üks ja 139 täiskasvanud patsiendid randomiseeriti vastavalt tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja emtritsitabiini pluss tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravirühmadesse. Esialgne demograafia oli kahe ravirühma vahel sarnane: esialgu oli 52,5% patsientidest HBeAg -negatiivne, 47,5% HBeAg -positiivne, keskmine HBV DNA tase oli vastavalt 6,5 logikoopiat / ml ja keskmine ALT 79 U / L.
Pärast 96 -nädalast ravi oli 126 -l 141 -st (89%) patsiendist, kes randomiseeriti tenofoviirdisoproksiilfumaraati, HBV DNA
Kliiniline resistentsus
Nelisada kakskümmend kuus HBeAg-negatiivset (GS-US-174-0102, n = 250) ja HBeAg-positiivset (GS-US-174-0103, n = 176) patsienti, kes randomiseeriti algselt topeltpimedasse ravile tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ja seejärel üle viidud ravi avatud tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, hinnati genotüüpseid muutusi HBV polümeraasis võrreldes algtasemega. Genotüüpseid hindamisi viidi läbi kõigil patsientidel, kelle HBV DNA oli> 400 koopiat / ml 48 (n = 39), 96 (n = 24) ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) ja 384 (n = 2) nädalat tenofoviirdisoproksiilfumaraadi monoteraapiat näitasid, et neil ei tekkinud mutatsioone resistentsusega tenofoviirdisoproksiilfumaraadi suhtes.
Kakssada viisteist HBeAg-negatiivset (GS-US-174-0102, n = 125) ja HBeAg-positiivset (GS-US-174-0103, n = 90) patsienti, kes algselt randomiseeriti topeltpimeravile adefoviirdipivoksiiliga ja viidi seejärel ravile Avatud tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga hinnati genotüüpseid muutusi HBV polümeraasis võrreldes algtasemega. Genotüüpseid hindamisi viidi läbi kõigil patsientidel, kelle HBV DNA oli> 400 koopiat / ml 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) ja 384 (n = 2) nädalat tenofoviirdisoproksiilfumaraadi monoteraapiaga näitasid, et tenofoviirdisoproksiilfumaraadi suhtes resistentsusega seotud mutatsioone ei tekkinud.
Uuringus GS-US-174-0108 said tenofoviirdisoproksiilfumaraati kuni 168 nädala jooksul 45 patsienti (sealhulgas 9 patsienti, kellel esines lamivudiini ja / või adefoviirdipivoksiili suhtes resistentseid mutatsioone). Genotüüpilised andmed algtaseme ja ravi HBV paaride isolaatide kohta olid 48. nädalal 6/8 patsiendi kohta, kelle HBV DNA oli> 400 koopiat / ml. Neil isolaatidel ei tuvastatud tenofoviiriresistentsusega seotud aminohapete asendusi. Disoproksiilfumaraat. teostati 5 katsealusele tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmas pärast 48. nädalat. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi suhtes resistentsusega seotud aminohapete asendusi ei leitud.
Uuringus GS-US-174-0121 võtsid 141 lamivudiiniresistentsusega seotud asendusega patsienti tenofoviirdisoproksiilfumaraati kuni 96 nädala jooksul. Genotüüpilised andmed lähte- ja ravi HBV paaride isolaatide kohta olid kättesaadavad 6 -l 9 -l patsiendil, kelle HBV DNA oli> 400 koopiat / ml viimasel tenofoviirdisoproksiilfumaraadi perioodil. Nendes isolaatides ei ole tuvastatud aminohapete asendusi, mis on seotud resistentsusega tenofoviirdisoproksiilfumaraadi suhtes.
Pediaatrilises uuringus (GS-US-174-0115) said 52 patsienti (sealhulgas 6 patsienti, kellel esines lamivudiini resistentsusmutatsioon), kuni 72 nädala jooksul tenofoviirdisoproksiilfumaraati. Genotüüpseid hindamisi viidi läbi kõigil patsientidel, kelle HBV DNA oli> 400 koopiat / ml 48. nädalal (n = 6) ja 72 nädalal (n = 5). Nendes isolaatides ei ole tuvastatud aminohapete asendusi, mis on seotud resistentsusega tenofoviirdisoproksiilfumaraadi suhtes.
Lapsed
HIV-1: Uuringus GS-US-104-0321 osales 87 HIV-1 nakatunud patsienti, kellel oli eelnev ravikogemus, vanus 12 aastat ja optimeeritud taustrežiim (OBR) 48 nädala jooksul. Uuringupiirangute tõttu ei ole tõestatud tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasulikkust platseeboga võrreldes, võttes aluseks HIV-1 RNA plasmakontsentratsiooni 24. nädalal. Siiski on kasu noorukite patsientide populatsioonist eeldatav täiskasvanute andmete ekstrapoleerimise ja võrdleva farmakokineetika põhjal. andmed (vt lõik 5.2).
Tenofoviirdisoproksiilfumaraati või platseebot saanud patsientidel oli lülisamba nimmepiirkonna KM Z -skoor vastavalt -1,004 ja -0,809 ning keskmine BMD Z -skoor vastavalt -0,866 ja -0,584. Keskmised muutused 48. nädalal (topeltpime faasi lõpus) olid -0,215 ja -0,165 nimmepiirkonna KMT Z -skoori korral ning -0,254 ja -0,179 kogu KM Z -skoori osas tenofoviiri rühmades. vastavalt. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmas oli LMT keskmine kasvumäär madalam kui platseeborühmas. 48. nädalal täheldati tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmas kuuel noorukil ja ühel platseeborühma noorukil lülisamba nimmeosa luutiheduse olulist vähenemist (määratletud kui> 4% vähenemine). 28 patsiendil, keda raviti 96 nädalat tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, vähenes LMT Z -skoor nimmepiirkonnas -0,341 võrra ja kogu kehas -0,458 võrra.
Uuringus GS-US-104-0352 randomiseeriti 97 eeltöödeldud patsienti vanuses 2 kuni zidovudiin, et asendada stavudiin või zidovudiin tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga (n = 48) või jätkata esialgset raviskeemi (n = 49) 48 nädala jooksul. 48. nädalal oli 83% tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravirühma patsientidest ja 92% stavudiini või zidovudiini ravirühma patsientidest HIV-1 RNA kontsentratsioon.
Pediaatrilistel patsientidel on teatatud BMD vähenemisest. Patsientidel, keda raviti tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga või stavudiini või zidovudiiniga, oli lülisamba nimmepiirkonna KM Z keskmine skoor vastavalt -1,034 ja -0,489 ning keskmine BMD Z -skoor oli algul -0,471 ja -0,386. Keskmised muutused 48. nädalal (randomiseeritud faasi lõpus) olid tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmades vastavalt stavudiini või zidovudiini korral 0,032 ja 0,087 nimmepiirkonna LMT Z -skoori korral ning -0,184 ja -0,027 kogu KM Z -skoori puhul. . Keskmine nimmepiirkonna luu suurenemise määr 48. nädalal oli tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmas ja stavudiini või zidovudiini rühmas sarnane. Kogu luukoe suurenemine oli tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmas väiksem kui stavudiini või zidovudiini rühmas. Ühel tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ravitud isikul ja ühelgi stavudiini või zidovudiiniga ravitud isikul vähenes oluliselt (> 4%) nimmepiirkond 48. nädalal. 64 katsealusel, keda raviti 96 nädala jooksul tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, vähenes LMT Z -skoor nimmepiirkonna puhul -0,012 võrra ja kogu keha puhul -0,338 võrra, neid on kohandatud vastavalt kehakaalule ja pikkusele.
Uuringus GS-US-104-0352 katkestas 4 patsienti 89-st tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga kokku puutunud lapsest ravi proksimaalse neeru tubulopaatiaga kooskõlas olevate kõrvaltoimete tõttu (keskmine tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ekspositsioon: 104 nädalat).
Krooniline B -hepatiit: Uuringus GS-US-174-0115 106 HBeAg-negatiivset ja HBeAg-positiivset patsienti vanuses 12 aastat ja interferooni (> 6 kuud enne sõeluuringut) või mis tahes muud HBV-vastast suukaudset nukleosiidi / nukleotiidravi, mis ei sisalda tenofoviirdisoproksiilfumaraati (> 16 nädalat) enne sõeluuringut). 72. nädalal olid kokku 88% (46/52) tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühma patsientidest ja 0% (0/54) platseeborühma patsientidest HBV DNA väärtused 1,5 korda suuremad kui "ULN" tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmas ja 0% (0/32) platseeborühma patsientidest olid HBV DNA väärtused
Ükski patsient ei saavutanud esmast ohutusnäitajat -lülisamba nimmeosa KMT 6% vähenemist. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või platseeboga ravitud patsientidel oli nimmepiirkonna KMM Z -skoori keskmine (SD) vastavalt -0,43 ja -0,28 ning keskmine kogu BMD Z -skoor oli algul vastavalt -0,20 ja -0,26. algväärtusest kuni 72. nädalani oli tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ravitud patsientidel -0,05 ja platseebot saanud patsientidel 0,07. KMT Z -skoori keskmine muutus oli -0,15 tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ravitud patsientidel ja 0,06 platseebot saanud patsientidel. BMD Z-skoori ei kohandatud kehakaalu ja pikkuse järgi. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ravitud patsientidel oli kogu KMT ja lülisamba nimmepiirkonna keskmine protsentuaalne tõus algväärtusest 72. nädalani vastavalt 2,84% ja 4,95%. See keskmine lülisamba ja nimmepiirkonna KMT protsentuaalne suurenemine oli 2,53% ja 3,19% madalam, Võrreldes platseebot saanud patsientidega. Kolmel tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmas ja kahel platseeborühma patsiendil vähenes lülisamba KMT> 4%.
Euroopa Ravimiamet on edasi lükanud kohustuse esitada Vireadiga läbi viidud uuringute tulemused laste või ühe või mitme alarühma kohta HIV ja kroonilise B -hepatiidi korral (vt lõik 4.2).
05.2 Farmakokineetilised omadused
Tenofoviirdisoproksiilfumaraat on vees lahustuv estrite eelravim, mis muundatakse kiiresti in vivo tenofoviiris ja formaldehüüdis.
Rakus muundatakse tenofoviir tenofoviirmonofosfaadiks ja aktiivseks komponendiks tenofoviirdifosfaadiks.
Imendumine
Pärast tenofoviirdisoproksiilfumaraadi suukaudset manustamist HIV -nakkusega patsientidele imendub see ühend kiiresti ja muundatakse tenofoviiriks. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi mitmeannuseline manustamine koos toiduga HIV-nakkusega patsientidele põhjustas tenofoviiri keskmised (% CV) tenofoviiri Cmax, AUC ja Cmin väärtused vastavalt 326 (36,6%) ng / ml, 3324 (41), 2 %) ng • h / ml ja 64,4 (39,4%) ng / ml. Tenofoviiri maksimaalseid kontsentratsioone täheldati seerumis 1 tunni jooksul pärast tühja kõhuga ja 2 tunni jooksul pärast sööki. Tenofoviiri suukaudne biosaadavus tenofoviirdisoproksiilfumaraadist tühja kõhuga patsientidel oli ligikaudu 25%. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi koos suure rasvasisaldusega toiduga suurenes suu kaudu biosaadavus, mille tulemusel suureneb tenofoviiri AUC ligikaudu 40% ja Cmax ligikaudu 14%. Pärast tenofoviirdisoproksiilfumaraadi esmakordset manustamist patsientidele pärast söömist oli keskmine seerumi Cmax vahemikus 213 kuni 375 ng / ml. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi manustamine koos kerge einega ei avaldanud siiski olulist mõju tenofoviiri farmakokineetikale.
Levitamine
Pärast intravenoosset manustamist oli tenofoviiri püsikontsentratsiooni maht hinnanguliselt ligikaudu 800 ml / kg. Pärast tenofoviirdisoproksiilfumaraadi suukaudset manustamist jaotub tenofoviir enamikku kudedesse, suurenenud kontsentratsioon neerudes, maksas ja sooles (prekliinilised uuringud). Tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01 kuni 25 mcg / ml seondub in vitro tenofoviiri plasmas või seerumivalgus oli vastavalt alla 0,7 ja 7,2%.
Biotransformatsioon
Uuringud in vitro leidis, et tenofoviirdisoproksiilfumaraat ega tenofoviir ei ole CYP450 ensüümide substraadid. Lisaks märgatavalt kõrgemate kontsentratsioonidega (umbes 300 korda) kui täheldatud in vivo, tenofoviir ei inhibeerinud in vitro ravimi metabolismi vahendab üks inimese peamisi CYP450 isovorme, mis osaleb ravimite biotransformatsioonis (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 või CYP1A1 / 2). Kontsentratsioonidel 100 μmol / l ei avaldanud tenofoviirdisoproksiilfumaraat toimet CYP450 isovormidele, välja arvatud CYP1A1 / 2, kus täheldati CYP1A1 / substraadi metabolismi kerget (6%), kuid statistiliselt olulist vähenemist. Nende andmete põhjal on kliiniliselt olulised koostoimed tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja CYP450 kaudu metaboliseeruvate ravimite vahel ebatõenäolised.
Elimineerimine
Tenofoviir elimineeritakse peamiselt neerude kaudu nii filtreerimise kui ka aktiivse tubulaarse transpordisüsteemi kaudu, ligikaudu 70–80% annusest eritub muutumatul kujul uriiniga pärast intravenoosset manustamist. Kogu kliirens oli hinnanguliselt ligikaudu 230 ml / tund / kg (umbes 300 ml / min). Neerukliirensit hinnati ligikaudu 160 ml / tund / kg (umbes 210 ml / min), mis on suurem kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus. et aktiivne tubulaarne sekretsioon on tenofoviiri eliminatsiooni oluline element. Pärast suukaudset manustamist , tenofoviiri lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 12 ... 18 tundi.
Uuringud tuvastasid tenofoviiri aktiivse tubulaarse sekretsiooni raja, mis siseneb proksimaalsetesse tubulaarsetesse rakkudesse inimese orgaaniliste anioonide transportijate 1 ja 3 kaudu ning voolab uriini mitme ravimresistentse valgu 4 (MRP 4) kaudu.
Lineaarsus / mittelineaarsus
Annusevahemikus 75 ... 600 mg ei sõltunud tenofoviiri farmakokineetilised omadused tenofoviirdisoproksiilfumaraadi annusest ja kõik korduvad annused neid ei mõjutanud.
Vanus
Farmakokineetilisi uuringuid eakatel (üle 65 -aastastel) ei ole veel läbi viidud.
Seks
Naiste kohta kättesaadavad piiratud andmed tenofoviiri farmakokineetika kohta ei näita olulist mõju soole.
Rahvus
Farmakokineetikat erinevates etnilistes rühmades ei ole spetsiaalselt uuritud.
Lapsed
HIV-1: Tenofoviiri tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat analüüsiti kaheksal noorukil (vanuses 12 kuni
Tabel 9: Tenofoviiri keskmised (± SD) farmakokineetilised parameetrid laste vanuserühma suhtes
Krooniline B -hepatiit: Tenofoviiri püsikontsentratsioon saavutati noorukitel (vanuses 12 kuni
Farmakokineetilisi uuringuid alla 2 -aastastel lastel ei ole veel läbi viidud.
Neerukahjustus
Tenofoviiri farmakokineetilised parameetrid määrati pärast 245 mg tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse manustamist 40-le HIV-nakkusega ja HBV-ga nakatunud täiskasvanud patsiendile, kellel oli erineva raskusastmega neerukahjustus, määratletud kreatiniini kliirensi (CrCl) järgi täiskasvanutel (normaalne neerufunktsioon, kui CrCl> 80 ml). / min; keskmine CrCl = 50-79 ml / min; mõõdukas CrCl = 30-49 ml / min ja raske CrCl = 10-29 ml / min). Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega suurenes keskmine kontsentratsioon (%CV) 2185 (12%) ng • h / ml isikutel, kelle CrCl oli> 80 ml / min, kuni 3064 (30%) ng • h / ml, 6009 ( 42%) ng • h / ml ja 15 985 (45%) ng • h / ml kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel.
Farmakokineetilisi mudeleid, mis on koostatud ühekordse annuse farmakokineetilistest andmetest erinevatel neerukahjustusega täiskasvanutel, kellel ei ole HIV- ja HBV-infektsiooni, kasutati annustamissoovituste ja annuste vahemike koostamiseks erineva neerukahjustusega täiskasvanud isikutele (vt lõik 4.2).
Täiskasvanud patsientidele, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on 30–49 ml / min, 20–29 ml / min või 10–19 ml / min, on soovitatav kasutada vastavalt 132 mg, 65 mg ja 33 mg. Tenofoviiri mg disoproksiili (fumaraadi kujul) graanuleid üks kord ööpäevas. Kuigi need annused ei peegelda täpselt tenofoviiri farmakokineetilist profiili normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, keda ravitakse tenofoviirdisoproksiiliga (fumaraadina) 245 mg õhukese polümeerikattega tablettidega, eeldatakse, et need kujutavad endast parimat kasu / riski suhet kahjustusega patsientidele neerud.
Lõppstaadiumis neerupuudulikkusega isikutel (lõppstaadiumis neeruhaigus, ESRD) (CrCl
Tenofoviiri farmakokineetikat kreatiniini kliirensi peritoneaaldialüüsi või muude dialüüsi vormidega patsientidel, kes ei tee hemodialüüsi, ei ole uuritud.
Tenofoviiri farmakokineetikat neerukahjustusega lastel ei ole uuritud. Annustamissoovituste andmiseks andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Tenofoviirdisoproksiili ühekordne 245 mg annus manustati mitte-HIV- ja HBV-nakkusega täiskasvanud patsientidele, kellel oli erineva raskusastmega maksakahjustus, nagu on määratletud Child-Pugh-Turcotte'i (CPT) klassifikatsioonis. Maksakahjustusega patsientidel ei muutunud tenofoviiri farmakokineetika oluliselt, mis viitab sellele, et neil patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Cmax ja AUC0-? Keskmine (% CV) oli tenofoviiri 223 (34,8%) ng / ml ja 2050 (50,8%) ng • h / ml, vastavalt 289 (46,0%) ng / ml ja 2310 (43, 5%) ng • h / ml mõõduka maksakahjustusega isikutel ja 305 (24,8%) ng / ml ja 2740 (44,0%) ng • h / ml raske maksakahjustusega isikutel.
Inimestel leiti, et proliferatsioonita perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes (PBMC) on tenofoviirdifosfaadi poolväärtusaeg ligikaudu 50 tundi, samas kui fütohemaglutiniiniga stimuleeritud PBMC poolväärtusaeg on umbes 10 tundi.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed
Mittekliinilised uuringud ohutuse farmakoloogia Rottidel, koertel ja ahvidel korduva annuse toksilisuse uuringute tulemused, mis on sarnased või kõrgemad kliinilise ekspositsiooni tasemest ja millel on võimalik kliiniline tähtsus, hõlmavad toksilisust neerudele ja luudele ning fosfaadi kontsentratsiooni vähenemist seerumis. Luu toksilisus diagnoositi osteomalaatsiana (ahvidel) ja luu mineraalse tiheduse vähenemisena (rottidel ja koertel). Rottidel ja noortel täiskasvanud koertel tekkis luutoksilisus, kui ekspositsioon oli ≥ 5 korda suurem kui lastel või täiskasvanud patsientidel; nakatunud noortel ahvidel tekkis luutoksilisus väga suurte ekspositsioonide korral pärast subkutaanset manustamist (≥ 40 korda l "patsientide ekspositsioon). Rottidel ja ahvidel läbiviidud uuringute tulemused viitavad ainega seotud fosfaadi imendumise vähenemisele koos võimaliku sekundaarse KMT vähenemisega.
Genotoksilisuse uuringud andsid positiivseid testitulemusi in vitro hiire lümfoomi kohta on ühe Amesi testis kasutatud tüve puhul ebaselged tulemused ja USD -testi nõrgalt positiivsed tulemused primaarsetes roti hepatotsüütides. Siiski oli see hiire luuüdi mikrotuumade testis mutatsioonide esilekutsumisel negatiivne. in vivo.
Maksakahjustus
Rakusisene farmakokineetika
Suukaudsed kartsinogeensusuuringud rottidel ja hiirtel näitasid hiirtel äärmiselt suurtes annustes väikest kaksteistsõrmiksoole kasvajate esinemissagedust. Need kasvajad ei ole tõenäoliselt inimestele olulised.
Rottidel ja küülikutel läbi viidud reproduktiivtoksilisuse uuringud ei näidanud mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele ega loote parameetritele. Peri- ja postnataalse toksilisuse uuringutes vähendas tenofoviirdisoproksiilfumaraat emasloomade toksiliste annuste korral elujõulisust ja poegade kaalu.
Toimeaine tenofoviirdisoproksiilfumaraat ja selle peamised muundumissaadused püsivad keskkonnas.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE
06.1 Abiained
Etüültselluloos (E462)
Hüdroksüpropüültselluloos (E463)
Mannitool (E421)
Ränidioksiid (E551)
06.2 Sobimatus
Ei ole asjakohane.
06.3 Kehtivusaeg
3 aastat.
06.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25 ° C.
06.5 Vahetu pakendi iseloomustus ja pakendi sisu
Lastekindla polüpropüleenist korgiga suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, mis sisaldab 60 g graanuleid ja mõõtetopsi.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised
Kasutamata ravim ja sellest ravimist tekkinud jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Ühendkuningriik
08.0 MÜÜGILOA NUMBER
EL/1/01/200/003
035565035
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 5. veebruar 2002
Viimase uuendamise kuupäev: 14. detsember 2011
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
05/2015
11.0 RAADIO -NARKOLOOGIDE TÄIELIKUD SISEMISE KIIRGUSDOSIMETRIA ANDMED
12.0 RAADIO -NARKOLOOGILISTE TÄIELIKUD ÜKSIKASJALIKUD JUHISED AJALISE ETTEVALMISTUSE JA KVALITEEDIKONTROLLI KOHTA