Duchenne'i lihasdüstroofia

of Duchenne (DMD) on geneetiline haigus, mis on sageli päritud looduses, mis mõjutab lihaseid ja põhjustab nende järkjärgulist raiskamist.
Duchenne'i lihasdüstroofia põhjuseks on lihaste tervise ja toimimise jaoks hädavajaliku valgu düstrofiini kodeeriva geeni mutatsioon.
Duchenne'i lihasdüstroofia hakkab avalduma esimestel eluaastatel, mõjutades jäsemete peamiste lihaste aktiivsust; sellest hetkest alates halvenevad patsientide seisundid aeglaselt, kuid järk -järgult: lapsepõlves sunnib see neid ratastooli istuma ja noorukiea ja täiskasvanuea alguse vahel põhjustab see esimesi südame- ja hingamisprobleeme, mille areng on 30. eluaastaks kõige sagedasem surmapõhjus.
Kahjuks pole Duchenne'i lihasdüstroofia vastu siiani ravi; haiged võivad aga loota erinevatele sümptomaatilistele ravimeetoditele, mis võivad sümptomeid leevendada ja eluiga pikendada.

Lühike meenutus geneetikast

Mis on DNA?

Rakutuumas sisalduv DNA on bioloogiline makromolekul, mis sisaldab kogu vajalikku teavet nende elusorganismide rakkude õigeks arenguks ja toimimiseks, milles see esineb.

Mis on kromosoomid?

Kromosoomid on struktuuriüksused, milles DNA on organiseeritud.
Iga terve inimese rakk sisaldab 22 paari autosomaalseid (või mittesugulisi) kromosoome ja ühte paari sugukromosoome (need on X ja Y, meestel ja kaks X-d naistel).
Iga paari 23 üks kromosoom pärineb emalt, teine ​​aga isalt.

Mis on geenid?

Geenid on DNA lühikesed osad (või järjestused), millel on fundamentaalne bioloogiline tähtsus: neist pärinevad tegelikult eluks olulised molekulid: valgud.
Iga geeni kohta on kaks versiooni, mida nimetatakse alleelideks, millest üks kuulub ema kromosoomi ja teine ​​isa kromosoomi.

Mis on geneetiline mutatsioon?

See on "DNA järjestuse muutmine, mis moodustab geeni.
Selle muutuse tõttu on saadud valk kas defektne või puudub täielikult; mõlemal juhul võivad mõjud olla kahjulikud nii raku elueale, milles mutatsioon esineb, kui ka kogu organismi tervisele.

).

Duchenne'i lihasdüstroofia: milliseid lihaseid see mõjutab?

Duchenne'i lihasdüstroofia mõjutab kõigepealt ala- ja ülajäsemete vabatahtlikke lihaseid, millel on pagasiruumi suhtes teatud seos. Haiguse tüüpilised sihtmärgid on seega: nelipealihas, iliopsoas ja tuharad alajäsemete osas ning deltalihased, rinnaosa, subcapularis ülajäsemete osas.

Hiljem laieneb DMD hingamislihastele ja müokardile, kuigi need pole just vabatahtlikud lihased.

Tuleb märkida, et esimesed lihased, mis Duchenne'i lihasdüstroofia all kannatavad, on alajäsemete lihased.

Epidemioloogia: kui levinud on Duchenne'i lihasdüstroofia?

Geneetiliste mehhanismide puhul, mida arutatakse hiljem, mõjutab Duchenne'i lihasdüstroofia peamiselt mehi ja ainult harva naisi.

Epidemioloogiliste andmete kohaselt sünniks üks igast 3500–6000 mehest DMD-ga.

On erinevaid lihasdüstroofia vorme; nende hulgas on kõige levinum Duchenne'i oma.

Kas teadsite, et ...

Itaalias oleks umbes 2000 Duchenne'i lihasdüstroofiaga inimest.

Lisateabe saamiseks: Lihasdüstroofia tüübid .
DMD eest vastutav mutatsioon põhjustab düstrofiini täielikku puudumist.

Düstrofiin

Düstrofiin on valk, mis sisaldub lihaskiudude rakkudes. See täidab erinevaid funktsioone, eriti:

• See ühendab lihaskiu membraani, mida nimetatakse sarkolemmaks, rakumembraani ja rakuvälise maatriksiga.
• See reguleerib kaltsiumioonide liikumist rakus (NB! Kaltsium vastutab lihaste kokkutõmbumise eest).

Düstrofiini puudumisel need protsessid ebaõnnestuvad ja lihasrakk kannatab surmava oksüdatiivse stressi all.

Duchenne'i lihasdüstroofia: patogenees

Shutterstock

Düstrofiini puudumisel on mitmeid tagajärgi:

• Tekib liigne kaltsiumioonide tungimine sarkolemmasse.See sündmus põhjustab vee liigset sisenemist lihasrakkude (müotsüütide) mitokondritesse, mis "lõhkevad".
• Lihasrakkude plasmamembraanid muutuvad hapraks ja purunevad kergesti.
  See membraanide haprus, mis on seotud mitokondrite kadumisega, põhjustab rakkude nekroosi.
• Ülalkirjeldatud sündmustel on otsustavalt kiirem aeg kui rakumehhanismidel, mis vastutavad kahjustatud müotsüütide parandamise ja asendamise eest. See toob paratamatult kaasa olukorra järkjärgulise halvenemise.
• Surnud müotsüütide asendamine on sidekoe (või fibrootiliste) kudede ja rasvarakud. Seda protsessi tõstab esile mõnede lihaste ainus näiline suurenemine - laienemine, mille eksperdid määratlevad terminiga pseudohüpertroofia.

Duchenne'i lihasdüstroofia: geneetika

Duchenne'i lihasdüstroofia on haigus, mis järgib X-seotud retsessiivset pärilikkust:

• Seotud X -kromosoomiga see tähendab, et haigus sõltub X sugukromosoomis paikneva geeni mutatsioonist;
• Taanduv see tähendab, et patoloogia avaldumiseks peavad vastutava geeni mõlemad alleelid olema muteerunud.

DMD mõjutab peamiselt meessugu väga spetsiifilisel geneetilisel põhjusel: mehel on ainult üks X -kromosoom (teine ​​on Y -kromosoom), järelikult võtab selles sisalduva geeni mutatsioon kogu organismi kodeeritud valgu. geen; naisel on seevastu kaks X -kromosoomi ja retsessiivse pärilikkusega geneetiliste haiguste esinemisel ei piisa ainult ühe mutatsioonist patoloogia kindlakstegemiseks (terve kromosoom kompenseerib patoloogia puudusi). muteerunud).

Et naine põeks Duchenne’i lihasdüstroofiat, peavad mõlemad X -kromosoomid düstrofiini geenis muteeruma: see on haruldane, kuid mitte võimatu asjaolu, mida esineb umbes ühel igast 50 000 naisest.

Tegelikult tuleb märkida, et mitmete keeruliste geneetiliste põhjuste tõttu, mida siin pole üksikasjalikult kirjeldatud, võib DMD esineda ka mõnel naisel, kellel on ainult üks muteerunud X -kromosoom.

Duchenne'i lihasdüstroofia: pärimine ja ülekanne

Shutterstock

Duchenne'i lihasdüstroofia võib olla pärilik haigus; geneetiline haigus on seisund, mis on tingitud ühelt vanemalt (või isegi mõlemalt) edasi antud mutatsioonidest.

Enamikul juhtudel vallandab päriliku DMD "kohtumine terve mehe ja haiguse tervisliku kandja naise vahel. Mutatsioon düstrofiini kodeerivas geenis.

Sellises olukorras võivad haigestuda ainult meeslapsed; tütred seevastu võivad olla ainult terved haiguse kandjad.
Kõik see juhtub ülalkirjeldatud põhjusel, mis on seotud kahe sugupoole X -kromosoomide erineva arvuga.

Siin on üksikasjalikumalt, mis võib juhtuda, kui terve mees ja terve naine, kellel on DMD, lapse eostavad:

• THE pojad neil on 50% tõenäosus haigeks või terveks jääda. Nad on haiged, kui nad pärivad emalt muteerunud X -kromosoomi, samas kui nad on terved, kui nad pärivad X -kromosoomi ilma emalt mutatsioonideta.
• The tütred 50% tõenäosus olla terve või terve haiguse kandja. Nad on terved, kui nad pärivad emalt terve X -kromosoomi, samas kui nad on emalt muteerunud X -i saades terved kandjad.

Nagu näha, on uuritavas olukorras nii poegade kui ka tütardega ema alati võtmeroll.

Tuleb märkida, et pärilik Duchenne'i lihasdüstroofia võib olla ka haige mehe ja terve naise, kes on haiguse kandja, kohtumise tulemus.

Sellises ainulaadses olukorras on meessoost lastel 50% tõenäosus olla terve või haige (samadel põhjustel, mis eelmisel juhul), samas kui tütred võivad olla terved haiguse kandjad või haiged (võttes arvesse, et nende isa tütred pärivad alati muteerunud X -i, nad on haiged, kui saavad ka ema muteerunud X -kromosoomi).

Võrreldes esimese analüüsitud juhtumiga on see teine ​​olukord kindlasti harvem, selle tõestuseks on see, et üks naine 50 000 -st on sündinud DMA -ga.

Omandatud Duchenne'i lihasdüstroofia

Kuigi see on väga haruldane, võib Duchenne'i lihasdüstroofia olla ka seisund, mis arenes välja varsti pärast viljastumist, embrüonaalse arengu ajal, spontaanse mutatsiooni tagajärjel.

Sel juhul räägime omandatud Duchenne'i lihasdüstroofiast.

DMD omandatud vormides on vanemad mõlemad terved ja mutatsioonisündmus on täiesti võimatu.

ja joosta; hiljem võitleb ta ka käte ja kaela liigutamisega.

Noorukieast kuni täiskasvanuea alguseni areneb nõrkus edasi ja mõjutab peaaegu kõiki lihaseid, sealhulgas tahtmatuid, mis vastutavad hingamise ja müokardi eest.

Tuleb märkida, et haiguse käigus tekivad mõnedel patsientidel ka kognitiivsed puudujäägid ja käitumishäired.

Lisateabe saamiseks: Duchenne'i lihasdüstroofia sümptomid

Duchenne'i lihasdüstroofia: motoorsed sümptomid

Duchenne'i lihasdüstroofia iseloomulikud motoorsed ilmingud on järgmised:

• Esimeste sammude hilinemine (NB: see võib esineda ka tervetel lastel);
• Raskused kõndimisel, jooksmisel, hüppamisel ja trepist ronimisel alajäsemete lihaste nõrkuse tõttu;
• Jalutuskäik on kõikuv, sarnane "hanega" (vehkiv või kallutav kõnnak);
• Ülemiste jäsemete ja kaela lihaste hüposteenia;
• Raskus maast üles tõusta. Patsient "ronib" enda peale, toetades ülemisi jäsemeid ja põlvi (Goweri märk);
• Vasikate suurenemine juba mainitud nähtuse tõttu, mida nimetatakse pseudohüpertroofiaks;
• Puusa painutajalihaste nõrgenemisest tingitud nimmepiirkonna skolioos ja hüperlordoos;
• Pikaajalisest liikumatusest tingitud kontraktuurid, millele järgnevad liigesehaigused.

Lapsepõlve lõpust puberteedi alguseni on alajäsemeid mõjutavad motoorsed raskused sellised, mis sunnivad patsienti kasutama ratastooli.

Tavaliselt on 21. eluaastaks DMD põdeja halvatud kaelast allapoole.

Duchenne'i lihasdüstroofia: kognitiivsed sümptomid

Nagu oodatud, tekivad mõnel DMD -ga patsiendil aja jooksul kognitiivsed puudujäägid ja käitumishäired.
Nende seisundite hulka kuuluvad näiteks düsleksia, ADHD (tähelepanupuudulikkuse hüperaktiivsuse häire) ja lühiajaline mäluhäire.

Duchenne'i lihasdüstroofia: tüsistused

Tavaliselt algab noorukieas või hilises noorukieas Duchenne'i lihasdüstroofia südame lihastesse (müokard), mille tulemuseks on laienenud kardiomüopaatia.

Seejärel hõlmab haigus ka tahtmatuid hingamislihaseid (diafragma ja roietevahelised lihased) ning närimise eest vastutavaid lihaseid; see edasine halvenemine esialgu lihtsalt soodustab hingamisteede infektsioone (nt kopsupõletik) ja põhjustab hiljem hingamispuudulikkust.

Tuleb märkida, et vahepeal ilmnevad ka soole silelihaste funktsiooni kadumisega seotud osteoporoos (sunnitud liikumatuse tõttu) ja seedetrakti probleemid (kõhukinnisus).

Kardiomüopaatia ja hingamisprobleemid võivad lõppeda surmaga: tavaliselt sureb Duchenne'i lihasdüstroofiaga patsientidel südame-hingamisteede tüsistused.

Enamiku patsientide surma vanus on umbes 30 aastat vana.

(füüsiline läbivaatus);

Perekonna ajalugu;

Kreatiinkinaasi vere kvantifitseerimine;

Lihaste biopsia;

L "elektromüograafia;

Geneetiline test.

Kreatiinkinaasi mõõtmine

Veri sisaldab ensüümi, kreatiinkinaasi (CK või CPK).

Leiti, et DMD -ga patsientidel on väga suured kreatiinkinaasi annused, 10 kuni 100 korda tavalisest kõrgemad.

Vere kreatiinkinaasi taseme mõõtmine on kasulik lihaseid mõjutava ebanormaalse seisundi tuvastamiseks, kuid see ei ole väga spetsiifiline: lisaks DMD -le põhjustavad CK olulist tõusu tegelikult ka mitmed teised seisundid.

Lihaste biopsia

Lihasbiopsia on tavaliselt järgmine samm pärast kreatiinkinaasi testi. Lihaskoe proovi analüüs võimaldab tegelikult uurida seda moodustavaid rakke, hinnata lihaskiudude seisundit ja kvantifitseerida düstrofiini taset.
Lihasetüki eemaldamine hõlmab väikest operatsiooni kohaliku anesteesia all.

Lihasbiopsia DMD -ga patsiendil: analüüside tulemused

• Düstrofiini täielik puudumine (madal tase iseloomustab muid lihasdüstroofia vorme).
• Fibro-rasvkoe olemasolu lihaste asemel (pseudohüpertroofia märk).
• Lihaskiud degenereeruvad.

Elektromüograafia

Elektromüograafia on diagnostiline protseduur, mille eesmärk on hinnata nende tegevust kontrollivate lihaste ja perifeersete närvide tervist.
Elektroodide, nõelaelektroodide ja elektromüograafiks nimetatud instrumendi kasutamise põhjal võimaldab see test meil analüüsida lihaste aktiivsust närvistimulaatoritele reageerides.

Duchenne'i lihasdüstroofiaga inimestel näitab elektromüograafia, et lihased ei reageeri närviimpulssidele nagu normaalsetes tingimustes.

Elektromüograafia aitab diagnoosida DMD -d, kuna see eristab lihaste talitlushäiretest (näiteks lihasdüstroofiatest) tingitud patoloogiaid närvilist päritolu haigustest, millel on mõju lihastele (nt motoorsete neuronite haigused).

Geneetiline test

Üksikisiku kromosomaalse profiili geneetiline analüüs võimaldab tuvastada kõik kromosoome mõjutavad geneetilised mutatsioonid.

Kromosomaalse profiili geneetiline test on tavaliselt diagnostiline uuring, mis kinnitab Duchenne'i lihasdüstroofia olemasolu või puudumist.

Geneetilist hindamist saab teha mitte ainult sünnitusjärgses faasis (pärast sündi), vaid ka enne sündi (sünnieelne).
Sünnitusjärgseks testiks piisab vereproovist ja sellele järgnevast vereproovi analüüsist; sünnieelse testi jaoks on seevastu kaks võimalust: loote DNA (millel on väike veamäär) ja lootevee proovi analüüs, mis on võetud amniotsenteesi või CVS abil (väike abordi oht).

ja osteoartikulaarne.

Füsioteraapia, motoorne aktiivsus ja ortopeedilised abivahendid

Füsioteraapia ja regulaarne motoorne aktiivsus on lihaste atroofia ja nõrgenemise aeglustamiseks hädavajalikud.

Patsiendi julgustamine liikuma, ilmselt nii kaugele kui võimalik, aitab lihaseid toonida ja ennetada (või vähemalt edasi lükata) mõningaid tüsistusi; füüsiline harjutus on tegelikult osteoporoosi, kõhukinnisuse ja skolioosi vastu.

Pidev füsioteraapia, posturaalne haridus ja ortopeediliste abivahendite kasutamine säilitavad vähemalt osaliselt liigeste, kõõluste ja lihaste liikuvuse.

Mäleta seda ...

Kui alajäsemete lihaste funktsioon on täielikult kahjustatud, jääb DMD -ga patsient ratastooli.

DMD juuresolekul võib kortikosteroidide võtmine aidata säilitada patsiendi lihasmassi ja tugevust.
Duchenne'i lihasdüstroofiaga patsientidel tavaliselt kasutatavate kortikosteroidide hulka kuuluvad prednisoloon ja deflazakort.

Tüsistuste ravi ja ennetamine

Kui DMD raskendab südame- ja hingamislihaste tervist, vajab patsient laienenud kardiomüopaatia kontrollimiseks ravimeid, kaasaskantavat hingamisaparaati mehaaniliseks ventilatsiooniks ja mõnikord südamestimulaatorit.
Lisaks soovitavad arstid alati, kui haigus on sellesse staadiumisse jõudnud, hankida gripivaktsiini ja pneumokokivaktsiini, et vältida DMD -ga patsientide kõige sagedasemaid hingamisteede infektsioone.

Tõsise skolioosi korral on vajalik operatsioon; sama kehtib ka siis, kui närimisfunktsioon on täielikult häiritud (gastrostoomia).

Tüsistused Ravi Ärahoidmine Hingamisteede häired

Vaktsiinid:

• Gripivastane
• Pneumokokivastane

Mitteinvasiivne ventilatsioon, mis on rakendatud kaasaskantava hingamismaski abil.

Perioodilised kontrollid:

• Kopsufunktsiooni test
• Vere hapniku tase.

Südamehaigused

Ravimid kardiomüopaatia raviks:

• Beetablokaatorid;
• Diureetikumid;
• AKE inhibiitorid.

Perioodilised kontrollid:

• Elektrokardiogramm;
• Ehhokardiogramm;
• Ultraheli.

Seedehäired

Ravimid:

• Lahtistid kõhukinnisuse vastu.

Kirurgia:

• Gastrostoomia, närimis- ja neelamisraskustega patsientidele.

Kiudainerikas dieet. Osteoporoos

Luude "tugevamaks" muutmiseks tehke järgmist.

• D -vitamiini ja kaltsiumi manustamine;
• Kokkupuude päikesevalgusega.

Julgustage füüsilist tegevust. Liigeste häired

Kirurgia:

• Puusa painutaja tenotoomia;
• Eriti kõõluste venitamine. see achilleo

Julgustage füüsilist tegevust.

Heakskiidetud ravimid Duchenne'i lihasdüstroofia raviks

• 2014. aastal kiitis EMA (Euroopa Ravimiamet) heaks ravimi Ataluren, mis on näidanud, et see parandab tsüstilise fibroosi ja Duchenne'i lihasdüstroofiaga patsientide sümptomeid.
  Tuleb märkida, et Atalureni toime DMD -ga patsiendile on märgatav alles siis, kui katsealune suudab veel kõndida.
  Ataluren ei ole täpselt heaks kiidetud ravim Duchenne'i lihasdüstroofia raviks.
• 2016. aastal Ameerika Ühendriikides FDA (Toidu- ja ravimiamet) kiitis heaks esimese spetsiifilise ravimi Duchenne'i lihasdüstroofia vastu: see on Exondys 51, tuntud ka kui eteplirseen.
  See ravim näib olevat võimeline soodustama düstrofiini tootmist, seistes seega haiguse käigule vastu.
  Exondys 51 on näidustatud kasutamiseks ainult patsientidel, kellel on DMD vorm, mida iseloomustab düstrofiini geeni eksoni 51 "muutmine", mis mõjutab 13% kõigist Duchenne'i lihasdüstroofia juhtudest.
• Vastavalt 2019. ja 2020. aastal kiitis FDA heaks kaks Duchenne'i lihasdüstroofia raviks kasutatavat spetsiifilist ravimit Vyondys 53 (golodirseen) ja Viltepso (viltolarseen).
  Need ravimid on näidustatud kasutamiseks ainult patsientidel, kellel on DMD vorm, mida iseloomustab düstrofiini geeni eksoni 53 "muutmine", mis mõjutab 8% Duchenne'i lihasdüstroofia juhtudest.

Antonio Griguolo

Lõpetanud biomolekulaarsed ja rakuteadused, omandas ta ajakirjanduse ja teaduse institutsionaalse kommunikatsiooni eriala