Tuberoosne skleroos

Üldisus

Tuberoosne skleroos on geneetiline haigus, mis mõjutab inimkeha erinevaid organeid ja kudesid. Sel põhjusel on sellel lai sümptomite spekter, millest mõned on tüüpilised varases lapsepõlves, teised täiskasvanueas.

Kahjuks pole spetsiifilist ravi. Siiski saab teatud puudujääke leevendada sihipäraste ravimeetoditega.

Mis on tuberoosne skleroos

Tuberoosne skleroos on geneetiline haigus, mida iseloomustab hamartomi erinevates elundites või kudedes.

Hamartoom tuvastab koepiirkonna, kus rakud on üsna intensiivselt paljunenud, moodustades märgatava massi, mis sarnaneb tükikese või mugulaga. Hamartoomid meenutavad kasvajaid, kuid neid ei tohiks nendega segi ajada: tegelikult on hamartoomi rakud identsed selle koega, milles nad vohavad; kasvaja rakkudel on seevastu erinevad omadused. healoomuliste kasvajate, fibroidide ja angiofibroomide tekkeks.

Aju, nahk, neerud, silmad, süda ja kopsud on kõige enam kahjustatud piirkonnad, kuid need pole ainsad kohad. Asjaomaste elundite ja kudede paljususe tõttu on tuberoosne skleroos määratletud ka kui multisüsteemne geneetiline haigus.

Hiljem saab aru, miks hamartoomid ilmuvad ainult teatud piirkondades.

Epidemioloogia

Andmed juhtumite ja juhtumite arvu kohta kogu maailmas on ebakindlad.Ebakindlus on tingitud asjaolust, et paljudel patsientidel ei esine sümptomeid ja nad elavad normaalset elu.

Siiski arvatakse, et tuberkuloosset skleroosi haigestumine on üks juhtum iga 5000–10 000 vastsündinu kohta. Kogu maailmas on umbes kaks miljonit juhtumit.

See põhjustab

Tuberoosne skleroos on geneetiline haigus; see tähendab, et haige inimese DNA -s esinev geen on muteerunud.

Geenid, mis suhteliste mutatsioonide mõjul põhjustavad tuberkuloosset skleroosi, on kaks:

• TSC1.
• TSC2.

Seni täheldatud tuberoosse skleroosi juhtumitel on ainult üks neist geenidest muteerunud. Seetõttu on tuberkuloosse skleroosi tekitamiseks piisav TSC1 või TSC2 ühekordne mutatsioon.
Euroopas ja Ameerika Ühendriikides läbi viidud uuringud näitavad, et TSC2 mutatsioon (80% juhtudest) on palju sagedasem kui TSC1 (ülejäänud 20%).

TSC1 JA TSC2

TSC1 geen asub kromosoomis 9 ja toodab valku nimega hamartiin.
TSC2 geen asub kromosoomis 19 ja toodab valku, mida nimetatakse tuberiiniks.
Toodetud valgud, hamartiin ja tuberiin, ühinevad ja töötavad koos. See seletab, miks ühe või teise mutatsioon põhjustab sama patoloogiat.

TSC1 JA TSC2 FUNKTSIOON

Neid peetakse kasvaja supressorgeenideks ja neil on põhiline roll järgmistes protsessides:

• Rakkude kasv ja diferentseerumine embrüogeneesi ajal.
• Valkude süntees.
• Autofagia.

Kui TSC1 ja TSC2 on muteerunud, on toodetud valgud defektsed ja need füsioloogilised protsessid ei toimu enam regulaarselt.

Kaasatud geenid TSC1 TSC2 Sait 9. kromosoom 16. kromosoom Toodetud valk Hamartina Tuberine Funktsioon

Rakkude kasv ja diferentseerumine embrüogeneesi ajal

Valkude süntees

Autofagia

Rakkude kasv ja diferentseerumine embrüogeneesi ajal

Valkude süntees

Autofagia

Juhtumite protsent 20% 80%

AMARTOMA ALGUS

Hamartoomid võivad tekkida, kui mutatsioon toimub geenis, mis kontrollib rakkude kasvu ja diferentseerumist, näiteks TSC1 või TSC2. Järelikult kasvab rakkude arv, tekitades ilmseid masse; sel viisil moodustuvad sõlme või mugulaga kujuga sarnased naastud. Histoloogias määratleb seda protsessi termin hüperplaasia.

GENEETIKA

Kaks ruumi:

• Iga inimese DNA geen esineb kahes eksemplaris. Selliseid koopiaid nimetatakse alleelideks.
• Inimesel on 23 paari kromosoome.Nendest ainult üks paar määrab soo (sugukromosoomid), kõiki teisi nimetatakse autosomaalseteks kromosoomideks.

Tuberoosne skleroos on autosoomne geneetiline haigus domineeriv. Selleks piisab ühe alleeli muteerumisest, et kogu geen ei töötaks korralikult. Muteerunud alleelil on tegelikult rohkem jõudu kui tervel (domineerimine).

Tegelikult süvenevad tuberoossed skleroosihäired, kui nii TSC1 kui ka TSC2 alleelid on muteerunud. Teisisõnu, ainult üks alleel, isegi kui domineerib teise üle, ei põhjusta ilmselgeid sümptomeid.Nendel juhtudel räägime mittetäieliku domineerimisega alleelidest.

PÄRENDUS € VÕI spontaanne mutatsioon?

TSC1 või TSC2 mutatsioon võib tuleneda:

• Muteerunud alleeli pärilik ülekanne (st ühelt kahest vanemast).
• Alleeli spontaanne mutatsioon embrüonaalses staadiumis (või embrüogenees).

Üks kolmandik tuberkuloosse skleroosi juhtudest on tingitud pärilikust ülekandest. Nendel juhtudel piisab sellest, et vanemal on TSC1 või TSC2 geenide mutatsioon, et järglased saaksid haigust mõjutada (oleme tegelikult näinud, et tuberoosne skleroos on autosoomne domineeriv pärilik haigus).
Ülejäänud 2/3 juhtudest on tingitud spontaansest mutatsioonist embrüo staadiumis.

Mutatsiooni päritolu Juhtumite arv Muteerunud geen Pärilik ülekanne 1/3

TSC1 50%

TSC2 ülejäänud 50%

Spontaanne mutatsioon 2/3

TSC2 70%

TSC1 30%

MIKS MÕJUTAVAD AINULT TEATAVAD ORGANID?

Eeldus: embrüol on selle arengu esimestel etappidel kolm rakukihti:

• Ektoderm, äärepoolseim.
• Mesoderm, keskne.
• Endoderm, sisemine.

Igast kihist pärinevad spetsiifilised elundid ja koed.

Embrüo rakukiht Tekivad peamised elundid või kuded Ektoderm

Närvisüsteem

Epidermis

Suu epiteel

Käärsoole epiteel

Sarvjas ja kristalne

Hambaemail

Naha luud

Mesoderm

Süda

Neer

Soole seina vooder

Jäsemete lihased

Kopsude (pleura) ja südame (perikard) seroosmembraanid.

Endoderm

Maks

Pankreas

Seedeelundkond

Nüüd on meil olemas kõik elemendid, et mõista, miks hamartoomid tekivad ainult teatud kehaosades.

TSC1 või TSC2 mutatsioonid toimuvad embrüonaalses staadiumis ektoderma ja mesodermi rakkudes. Seetõttu tekitavad nendest rakukihtidest tekkivad koed hamartoome.

Sümptomid

Lisateabe saamiseks: Tuberoosne skleroos - põhjused ja sümptomid

Tuberoossest skleroosist mõjutatud elundeid ja kudesid on palju. Enim mõjutatud piirkonnad on:

• Aju, nahk, neerud, süda, silmad

Kuid muid, harvemaid haigusi ei tohiks unustada, kahjustades:

• Kopsud, sooled, maks, hambad, sisesekretsioonisüsteem, luud

Mõned sümptomid ilmnevad noores eas, teised täiskasvanueas.

Ebatäielik domineerimine

Eespool on juba mainitud, et TSC1 või TSC2 geenide muteerunud alleeli domineerimine on puudulik. See tähendab, et terve alleel on endiselt võimeline tootma "tervet" valku (hamartiini või tuberiini), ehkki koguses väiksem. "Tervisliku" valgu olemasolu kompenseerib muteerunud valgu tekitatud kahju. Sellistes tingimustes ei põhjusta hamartoomid veel dramaatilisi ilminguid.
Kui ka teine ​​alleel muutub (see on haruldane sündmus, kuid võimalik), kasvavad hamartoomid kontrollimatult.

NAHA MENETLEMINE

Umbes 90% patsientidest on naha muutused. Üritusi on palju ja erinevaid. Tüüpilised on depigmenteerunud laigud, Pringle'i rasunäärmete adenoomid ja Koeneni küünte kasvajad.
Depigmenteeritud laigud on hüpomelanootilised laigud, see tähendab madalama melaniinisisaldusega
Pringle rasunäärmete adenoomid on healoomulised kasvajad, mida nimetatakse ka näo angiofibroomideks. Hamartoomid näevad välja väikeste, kerajaste, erkpunaste massidena. Koeneni küünte kasvajad on fibroidid ja tekivad mõne millimeetri hamartoomidest.

Fotod tuberkuloosse skleroosi naha ilmingutest

Tabelis on toodud tuberkuloossest skleroosist tingitud arvukad naha ilmingud:

Naha manifestatsioon Sait Sagedus Välimuse vanus Hüpomelanootilised laigud

Pagasiruum

Kunstid

80-90% 0-15 aastat Pringle rasunäärmete adenoomid (või näo angiofibroomid)

Põsed

Nina

Lõug

80-90% 3-5 aastat; puberteet Küünte fibroidid (Koeneni)

Küüned ja käed

40-50% > 15 aastat Kiuline tahvel

Esikülg

Teie peanahk

25% Sünd Kumerdatud plaat

Pagasiruum

Selja-nimmepiirkond

20-40% 2-3 aastat Naha fibroidid

Kael

Õlad

levinud > 5 aastat; puberteet Emaili vigastused

Hambad

levinud > 6 aastat Limaskesta fibroidid

Suu

levinud Varajane elu Suukaudsed pseudofibroomid

Eesmine kumm

Huul

Maitse

levinud Varajane elu

NEUROLOOGILISED SÜMPTOMID

Tuberoossest skleroosist mõjutatud aju saidid on järgmised:

• Ajukoor
• Valge aine
• Vatsakesed
• Basaalsed ganglionid

Need kaks numbrit aitavad lugejal mõjutatud piirkondi mõista.

Sõltuvalt hamartoomide asukohast ja kujust võivad tekkida erinevad häired, näiteks:

• Epilepsia
• Subependümaalsed sõlmed
• Astrotsütoomi tüüpi ajukasvajad
• Vaimsed, käitumuslikud ja õppimishäired.

Epilepsia Hamartoomi vorm

Mugul

Mõjutatud ajupiirkond

Koor

Sagedus

80-90%

Märgid Krambid:

• Spasmid
• Osaline
• Palavik

Välimuse vanus

Väga varane lapsepõlv (spasmid), 75%

Täiskasvanueas (osaline), 25%

Subependümaalsed sõlmed (NB: ependüüm on vatsakeste epiteel) Hamartoomi vorm

Sõlm

Mõõtmed

Mõjutatud ajupiirkond

Vatsakesed

Sagedus

80-90%

Välimuse vanus

Lapsepõlv

Tüsistused

Obstruktiivne hüdrotsefaalia

Evolutsioon subpendimaalseks astrotsütoomiks

Aju tsüstid

Hiiglaslike rakkude subependümaalsed astrotsütoomid (SEGA) Hamartoomi vorm

Sõlm

Mõõtmed

> 1 cm

Mõjutatud ajupiirkond

Vatsakesed (Foramina di Monro)

Sagedus

6%

Välimuse vanus

4 kuni 10 aastat

Märgid

Peavalu

Ta tõmbus tagasi

Krambid

Vaatevälja muutused

Äkilised meeleolu muutused

Tüsistused

Vesipea

Aju tsüstid

Vaimsed puudujäägid: Sagedus Sündmuse tüüp Välimuse vanus Märgid Õppimishäired 50%

Vaimne puue

Varajane lapsepõlv
(0-5 aastat)

Nõuab järelevalvet (85%)

Keele puudumine (65%)

Ei ole isemajandav (60%)

Käitumishäired 30%

Autism

Tähelepanupuudus

Hüperaktiivsus

Agressiivsus

Enesevigastamine

Unehäired

Lapsepõlv

Seos epilepsiaga

Keeruline pere ja kooli juhtimine

Neerukahjustused

Neid esineb väga sageli. Tegelikult ilmuvad need 60-80% juhtudest. Need koosnevad:

• Healoomulisi kasvajaid meenutavad hamartoomid.
• Neeru struktuuri väärarengud.

Kasvaja hamartoom Kutt

Angiomüolipoom (60-70%)

Angiolipoom

Müolipoomid

Lühike kirjeldus

Need on healoomulised kasvajad, mis avalduvad mitmel kujul

Sümptomatoloogia

Lapsepõlves: asümptomaatiline

Täiskasvanueas: võimalik hamartoomi rebenemine, millele järgneb verejooks, hematuuria ja kõhuvalu.

Tüsistus

Neerupuudulikkus

Neerude struktuuride väärareng Kutt

Hobuseraua neer

Polütsüstiline neer

Neerupuudulikkus (neeruagenees)

Kahekordne kusejuha

Lühike kirjeldus Neerutsüstid võivad tekkida seetõttu, et TSC2 geen ja PKD1 geen, mis määravad polütsüstilise neeru, asuvad 16. kromosoomis kõrvuti. TSC2 mutatsioon võib mõjutada ka PKD1. Tüsistus Neerupuudulikkus

Südame- ja veresoonkonnavigastused

Jällegi on need põhjustatud healoomuliste kasvajatega sarnastest hamartoomidest, mida nimetatakse rabdomüoomideks.

Rabdomüoom Sait Südame seinad ja õõnsused Lühike kirjeldus Koosneb paarisentimeetristest mitmetuumalistest rakkudest. Taandub spontaanselt Välimuse vanus Alates sünnist Sümptomatoloogia Lapsepõlves:

Asümptomaatiline.

Kui mõõtmed on suured:

Arütmia

Muutused südame voolus

Tüsistus Südamepuudulikkus

Kopsuvigastused

Need on peamiselt tingitud kopsu lümfangioleiomüomatoosist (AML) ja vähemal määral mikronodulaarsest multifokaalsest hüperplaasiast. Need on tüüpilised täiskasvanuea ilmingud.

Lümfangioleiomüomatoos (LAM) Põhijooned

Harv haigus

See mõjutab peamiselt täiskasvanud naisi

Ilmuvad kopsutsüstid

Enamik juhtumeid on asümptomaatilised

Sümptomid on: astma-sarnane düspnoe, köha, spontaanne pneumotooraks, hingamispuudulikkus

Multifokaalne mikronodulaarne hüperplaasia Põhijooned

Harv haigus

See mõjutab peamiselt täiskasvanuid, mehi ja naisi

Ilmuvad sõlmed, mis on nähtavad rindkere röntgenpildil

Peaaegu alati asümptomaatiline

MUUD VIGAD

Vigastuse asukoht Hamartoomi / kasvaja tüüp Sagedus Demonstratsioon Silm

Võrkkesta hamartoom

Võrkkesta astrotsütoom

10-50% Nägemiskahjustus, kui hamartoom või kasvaja mõjutab makulat Soolestik

Soole polüübid

Soole tsüstid

> 50% Asümptomaatiline Maks

Angiomüolipoom

Angioomid

Asümptomaatiline Luu

Pseudotsüst kätes ja jalgades

Haruldane Asümptomaatiline Endokriinsüsteem

Adenoomid

Angiomüolipoomid

Haruldane Asümptomaatiline

Diagnoos

Diagnoos koosneb:

• Anamnees
• Eespool nimetatud märkide kliiniline analüüs
• Instrumentaalsed eksamid

Anamnees

Arst teeb "uuringu patsiendi perekonna ajaloo kohta, et mõista, kas tuberkuloosne skleroos on pärilik või spontaanse mutatsiooni tõttu.

MÄRKIDE KLIINILINE ANALÜÜS

1998. aastal kehtestas rühm rahvusvahelisi arste diagnostikakriteeriumi, mis põhines eelnimetatud kliinilistel ilmingutel. Need on jagatud:

• Peamised märgid (või kriteeriumid)
• Väikesed märgid (või kriteeriumid)

Diagnoos on Teatud

Kui patsient näitab

• 2 peamist märki,

või

• 1 suurt ja 2 väiksemat märki

Tõenäoliselt Kui patsiendil on 1 suurem ja 1 väiksem märk Võimalik (kahtlustatakse)

Kui patsient näitab

• 1 peamine märk

või

• 2 või enam väikest märki

Märkide klassifikatsioon on järgmine:

PÕHIMÄRGID PISEMÄRGID Näo angiofibroomid Hambaemaili mitu juhuslikku vigastust Küünte või periunguaalsed fibroidid Hamartomatoossed rektaalsed polüübid (st hamartoomide tõttu) Hüpomelanootilised laigud (vähemalt 3) Luu tsüstid Keeruline koht Valge aine migratsiooni radiaalsed jooned Kortikaalsed mugulad Igemefibroidid Subependümaalsed sõlmed Mitterenaalsed (või neeruvälised) hamartoomid Südame rabdomüoomid, üksikud või mitmekordsed Mitte-võrkkesta akroomilised plaastrid Kopsu lümfangioleiomüomatoos Suhkruga kaetud hüpomelanootilised nahakahjustused Hiiglaslike rakkude subependümaalne astrotsütoom (SEGA) Mitu neeru tsüsti Neeru angiomüolipoom Perekonna ajalugu Mitmed võrkkesta hamartoomid

INSTRUMENTAALSED UURINGUD

Uurimis- / diagnostikavahend Miks seda teostatakse? Ja "invasiivne? Oftalmoskoopia Võrkkesta vigastuste visualiseerimiseks Ei Puidu ultraviolettlamp Hüpomelanootiliste täppide otsimiseks nahal Ei

Aju CT -skaneerimine

Tuumamagnetresonants

Otsida:

• Ajukoore mugulad
• Subependümaalsed sõlmed
• Hiiglaslike rakkude subependümaalsed astrotsütoomid (SEGA)

Jah (ioniseeriv kiirgus)

Ei

Elektroentsefalogramm Kui patsientidel ilmnevad krambid Ei Neerude ultraheli Neerude angiomüolipoomide visualiseerimiseks Ei Elektrokardiogramm Südame rütmihäirete tuvastamiseks Ei Ehhokardiograafia Südame rabdomüoomide tuvastamiseks Ei

Spiromeetria

Rindkere röntgen

Kohaloleku otsimiseks tehke järgmist.

• Kopsu lümfangioleiomüomatoos
• Hingamispuudulikkus

Ei

Jah (ioniseeriv kiirgus)

GENEETILINE TEST

See on pikk uurimine, mis võtab paar kuud. Seetõttu ei ole see varajaseks diagnoosimiseks kasulik. Pigem aitab see diagnoosi kinnitada kliiniliste tunnuste põhjal.

Teraapia

Spetsiifilist ja tõhusat ravi pole, kuna tuberkuloosne skleroos on üks:

• Geneetiline haigus.
• Multisüsteemne haigus.

Siiski saab mõningaid sümptomeid piirata, et vältida nende tüsistusi ja parandada patsientide elukvaliteeti.

FARMAKOLOOGILINE RAVI

Kliinilised ilmingud, mida saab ravida ravimite manustamisega, on järgmised:

• Imiku epilepsia
• Kopsu lümfangioleiomüomatoos (LAM)
• Neeruhaigused

Imiku epilepsia. Väike patsient saab krambivastaseid ravimeid:

• ACTH (adrenokortikotroopne hormoon)
• Vigabatrin

Kopsu lümfangioleiomüomatoos. Kasulikud on beeta-2 agonisti tüüpi bronhodilataatorid, näiteks salbutamool. Progesteroonil või busereliinil põhineva hormoonravi efektiivsus on aga ebakindel

Neeruhaigused. Kasutatakse antihüpertensiivseid ravimeid, nagu AKE inhibiitorid ja diureetikumid.

FÜÜSIKALIS-KIRURGILINE RAVI

Need koosnevad sekkumistest, mille eesmärk on eemaldada:

• Näo angiofibroomid
• Küünte fibroidid
• Nahk naastud
• Rihveldatud laigud
• Hiiglaslike rakkude subependümaalsed astrotsütoomid (SEGA)
• Neerude angiomüolipoomid
• Kopsude kahjustused
• Ajukoore mugulad, mis põhjustavad epilepsiat

Järgnev tabel võtab kokku peamised terapeutilised ravimeetodid ja nende omadused.

Sümptom Ravi Invasiivsus Näo angiofibroomid Laserteraapia Minimaalselt invasiivne Küünte fibroidid

Diatermia

Krüoteraapia

Kirurgiline eemaldamine

Ei
Minimaalselt invasiivne
Jep Närvilised laigud

Laserteraapia

Kirurgiline eemaldamine

Minimaalselt invasiivne
Jep Nahaplaadid Krüoteraapia Minimaalselt invasiivne Hiiglaslike rakkude subependümaalsed astrotsütoomid (SEGA) Kirurgiline eemaldamine Jep Neerude angiomüolipoomid Arteriaalne emboliseerimine Jep Kopsu lümfangioleiomüomatoos (raske) Kopsu siirdamine Jep Ajukoore mugulad Kirurgiline eemaldamine Jep

Järelkontroll ja prognoos

Sissejuhatus: meditsiiniline termin "järelkontroll" viitab patsiendile, kes on vähki põdenud ja kellele on tehtud positiivne operatsioon.

Järelkontrolli jaoks on soovitatav perioodiline kontroll. Kord aastas võib teha ka oftalmoskoopiat ehk silmapõhja uuringut, vastupidi, neuroloogilised, südame- ja neeruhaigused nõuavad sagedasemat jälgimist.

PROGNOOS

Tuberoosse skleroosi areng on erinev ja sõltub iga juhtumi puhul eraldi.
Mõnel patsiendil ilmnevad kerged, peaaegu märkamatud sümptomid. Nende puhul ei mõjuta haigus elukvaliteeti ja prognoos on suurepärane.
Seevastu teistel patsientidel ilmnevad palju dramaatilisemad ja ilmsemad sümptomid. Surm toimub peamiselt neuroloogiliste kahjustuste tõttu, seetõttu muutub prognoos väga ebasoodsaks.

GENEETILINE KONSULTATSIOON

Kui kummalgi vanematel on tuberkuloosne skleroos, on tõenäosus, et laps pärib sama haigusseisundi, 50%.
Kui seevastu kannatab tervete vanemate laps, on teise lapse haigestumise tõenäosus väga väike. Nendel juhtudel selgitab geneetiline test, kas vanemad on tuberkuloosse skleroosi kandjad või on selle asemel toimunud spontaanne mutatsioon.