Toimeained: bevatsizumab
Avastin 25 mg / ml infusioonilahuse kontsentraat
Miks Avastini kasutatakse? Milleks see mõeldud on?
Avastin sisaldab toimeainena bevatsizumabi, humaniseeritud monoklonaalset antikeha (üldiselt on antikehad teatud tüüpi valgud, mida tavaliselt toodab immuunsüsteem, et aidata organismil end kaitsta infektsioonide ja vähi eest).
Bevatsizumab seondub selektiivselt valguga, mida nimetatakse inimese vaskulaarse endoteeli kasvufaktoriks (VEGF), mis esineb keha vere- ja lümfisoonte limaskestal. VEGF -valk määrab kasvaja veresoonte kasvu; need veresooned varustavad kasvajat toitainete ja hapnikuga. Kui bevatsizumab seondub VEGF -iga, hoitakse ära kasvaja kasvu, blokeerides toitaineid ja hapnikku varustavate veresoonte arengut. Avastin on ravim, mida kasutatakse täiskasvanud patsientide raviks, kellel on kaugelearenenud jämesoolevähk, st käärsoole- või pärasoolevähk. Avastini manustatakse koos keemiaraviga, mis sisaldab fluoropürimidiinil põhinevat ravimit.
Avastini kasutatakse ka metastaatilise rinnavähiga täiskasvanud patsientide raviks. Seda tüüpi vähiga patsientidele manustatakse Avastini koos paklitakseeli või kapetsitabiinipõhise keemiaraviga.
Avastini kasutatakse ka kaugelearenenud mitteväikerakulise kopsuvähiga täiskasvanud patsientide raviks. Avastini manustatakse koos plaatinapõhise keemiaraviga.
Avastini kasutatakse ka kaugelearenenud neeruvähiga täiskasvanud patsientide raviks. Seda tüüpi vähiga patsientidel manustatakse Avastini koos teist tüüpi ravimitega, mida nimetatakse interferooniks.
Avastini kasutatakse ka täiskasvanud patsientide raviks, kellel on epiteeli munasarjavähk, munajuhavähk või kaugelearenenud primaarne kõhukelmevähk. Seda tüüpi vähiga patsientidel manustatakse Avastini kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga.
Avastini manustatakse kombinatsioonis karboplatiini ja gemtsitabiiniga, kui seda kasutatakse täiskasvanud patsientidel, kellel on epiteeli munasarjavähk, munajuhavähk või kaugelearenenud primaarne kõhukelmevähk, kelle haigus on uuesti ilmnenud vähemalt 6 kuud pärast viimast ravi kemoteraapiaga, mis sisaldab plaatinapõhine aine.
Avastin'i manustatakse kombinatsioonis paklitakseeli, topotekaani või pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga, kui seda kasutatakse täiskasvanud patsientidel, kellel on epiteeli munasarjavähk, munajuhavähk või kaugelearenenud primaarne kõhukelmevähk, kelle haigus on uuesti ilmnenud vähem kui 6 kuud pärast viimast. mida ravitakse plaatinapõhist ainet sisaldava keemiaraviga.
Avastini kasutatakse ka püsiva, korduva või metastaatilise emakakaelavähiga täiskasvanud patsientide raviks.Avastini manustatakse kombinatsioonis paklitakseeli ja tsisplatiiniga või paklitakseeli ja topotekaaniga patsientidel, keda ei saa plaatinaraviga ravida.
Vastunäidustused Millal Avastini ei tohi kasutada
Ärge kasutage Avastini:
- kui olete bevatsizumabi või selle ravimi mis tahes koostisosa (de) suhtes allergiline (ülitundlik)
- kui olete allergiline (ülitundlik) Hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudest saadud toodete või teiste inimese või humaniseeritud rekombinantsete antikehade suhtes.
- kui te olete rase.
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Avastini võtmist
Enne Avastini kasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega
- Võimalik, et Avastin võib suurendada soole seina perforatsioonide tekkimise ohtu. Kui teil on kõhupiirkonda põletikku põhjustavad seisundid (nt divertikuliit, maohaavandid, keemiaraviga seotud koliit), arutage seda oma arstiga.
- Avastin võib suurendada ebanormaalse ühenduse või läbipääsu tekkimise riski kahe organi või veresoone vahel. Püsiva, korduva või metastaatilise emakakaelavähi esinemine võib suurendada tupe ja seedetrakti mis tahes osa vaheliste ühenduste tekkimise riski.
- See ravim võib suurendada verejooksu riski või suurendada haavade paranemise probleemide riski pärast operatsiooni. Kui teile tehakse operatsioon, kui teil on viimase 28 päeva jooksul tehtud suur operatsioon või kui teil on veel paranemata haav, siis ärge seda ravimit võtke.
- Avastin võib suurendada teie riski naha või sügavamate nahakihtide raskete infektsioonide tekkeks, eriti kui teil on sooleseina perforatsioon või teil on probleeme haavade paranemisega.
- Avastin võib suurendada kõrge vererõhu esinemissagedust. Kui teil on kõrge vererõhk, mida ei saa vererõhuravimitega hästi kontrollida, arutage seda oma arstiga. Enne ravi alustamist on oluline veenduda, et teie vererõhk on kontrolli all Avastin.
- See ravim suurendab valgu esinemise riski uriinis, eriti kui teil on juba kõrge vererõhk.
- Verehüüvete tekke oht arterites (teatud tüüpi veresooned) võib suureneda, kui olete üle 65 -aastane, teil on diabeet ja teil on varem esinenud verehüübeid arterites. Rääkige oma arstiga, sest verehüübed võivad põhjustada südameinfarkti ja insulti.
- Avastin võib samuti suurendada verehüüvete tekke riski veenides (teatud tüüpi veresooned).
- See ravim võib põhjustada verejooksu, eriti kasvajaga seotud verejooksu. Konsulteerige oma arstiga, kui teil või teistel pereliikmetel on tavaliselt hüübimisprobleeme või kui te võtate mingil põhjusel verd vedeldavaid ravimeid.
- Võimalik, et Avastin võib põhjustada verejooksu ajus ja selle ümbruses. Kui teil on aju metastaatiline haigus, pidage nõu oma arstiga.
- Võimalik, et Avastin võib suurendada kopsude verejooksu riski, sealhulgas köha või sülje vere tekkimist. Arutage oma arstiga, kui olete neid sündmusi varem märganud.
- Avastin võib suurendada südamepuudulikkuse tekke riski. Teie arstil on oluline teada, kas olete varem saanud antratsükliine (nt doksorubitsiin, teatud tüüpi vähiraviks kasutatav keemiaravi) või rindkere kiiritusravi. Või kui teil on haigus.
- See ravim võib põhjustada infektsioone ja vähendada neutrofiilide arvu (teatud tüüpi vererakud, mis on olulised bakterite eest kaitsmiseks).
- Võimalik, et Avastin võib põhjustada ülitundlikkus- ja / või infusioonireaktsioone (reaktsioone, mis on seotud ravimi süstimisega). Rääkige oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui teil on pärast süstimist esinenud probleeme, nagu pearinglus / minestamine, hingamine, turse või lööve.
- Ravi Avastiniga on seostatud harvaesineva neuroloogilise kõrvaltoimega, mida nimetatakse tagumise pöörduva entsefalopaatia sündroomiks. Kui teil on peavalu, nägemishäired, segasus või krambid koos vererõhu tõusuga või ilma, võtke ühendust oma arstiga.
Rääkige oma arstiga, isegi kui ülaltoodud juhtusid ainult minevikus.
Enne Avastin -ravi alustamist või Avastin -ravi ajal:
- kui teil on olnud või on valu suus, hammastes ja / või lõualuus või turse või põletik suus või tuimus või raskustunne lõualuus või hamba kaotus, teatage sellest kohe oma arstile ja hambaarstile;
- kui teile tehakse invasiivne hambaravi või hambaoperatsioon, öelge oma hambaarstile, et teid ravitakse Avastiniga, eriti kui olete saanud või saate bisfosfonaadi süsti. Teie arst või hambaarst võib soovitada teil hambaarsti kontrollida -enne Avastin -ravi alustamist.
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad Avastini toimet muuta
Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.
Avastini kombineerimine teise ravimiga, mida nimetatakse sunitiniibmalaadiks (ette nähtud neeru- ja seedetrakti vähi raviks), võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid. Rääkige oma arstiga, et veenduda, et te ei kombineeri neid ravimeid.
Öelge oma arstile, kui kasutate metastaatilise kopsu- või rinnavähi raviks plaatina- või taksaanipõhist ravi. Need ravimeetodid koos Avastiniga võivad suurendada tõsiste kõrvaltoimete riski.
Öelge oma arstile, kui olete hiljuti saanud või saate praegu kiiritusravi.
Hoiatused Oluline on teada, et:
Lapsed ja noorukid
Avastin -ravi ei soovitata lastele ja alla 18 -aastastele noorukitele, kuna ohutus ega kasu selles patsiendipopulatsioonis ei ole tõestatud.
Ärge andke Avastini lastele vanuses 3 kuni 18 aastat, kellel on aju- ja seljaaju pahaloomuline kasvaja, mis pärast ravi ebaõnnestumist (retsidiiv või kõrge astme progresseeruv glioom) kiiresti kasvavad ja arenevad ajukoe kaudu, kuna kaks piiratud uuringut on näidanud, et seda tüüpi kasvajad.
Rasedus, imetamine ja viljakus
Kui te olete rase, ei tohi te Avastini kasutada. Avastin võib kahjustada sündimata last, kuna see võib peatada uute veresoonte moodustumise. Arst soovitab teil kasutada sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid Avastin -ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast viimase Avastin -annuse võtmist.
Kui olete rase, kahtlustate selle ravimi võtmise ajal rasedust või plaanite rasestuda lähiajal, rääkige sellest kohe oma arstile.
Te ei tohi last rinnaga toita Avastin-ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast Avastin’i viimase annuse võtmist, sest Avastin võib mõjutada teie lapse kasvu ja arengut.
Avastin võib vähendada naiste viljakust. Lisateabe saamiseks pidage nõu oma arstiga.
Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Avastin ei vähenda autojuhtimise ega masinate käsitsemise võimet. Avastini kasutamisel on siiski teatatud unisusest ja minestusest. Kui teil tekivad nägemist või keskendumisvõimet või reaktsioonivõimet mõjutavad sümptomid, ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kuni sümptomid kaovad.
Annus, manustamisviis ja aeg Kuidas Avastini kasutada: Annustamine
Annustamine ja manustamissagedus
Vajalik Avastini annus sõltub teie kehakaalust ja ravitava vähi tüübist. Soovitatav annus on 5 mg, 7,5 mg, 10 mg või 15 mg kehakaalu kilogrammi kohta. Arst määrab teile sobivas annuses Avastini. Ravi Avastiniga manustatakse teile üks kord iga 2-3 nädala järel. Infusioonide arv sõltub teie ravivastusest; siiski peate ravi jätkama, kuni Avastin ei suuda enam teie kasvaja kasvu peatada. Teie arst ei räägi teiega.
Manustamisviis ja manustamisviis
Avastin on infusioonilahuse kontsentraat. Sõltuvalt teile määratud annusest lahjendatakse osa Avastin'i viaali sisust või kogu viaal enne kasutamist naatriumkloriidi lahusega. Arst või meditsiiniõde annab teile selle lahjendatud Avastini lahuse intravenoosse infusioonina (veeni tilgutatuna). Esimene infusioon manustatakse 90 minuti jooksul. Kui see on hästi talutav, võib teise infusiooni manustada 60 minuti jooksul. Järgmised infusioonid võidakse teile manustada 30 minuti jooksul.
Avastini manustamine tuleb ajutiselt katkestada
- kui teil tekivad tõsised kõrge vererõhu probleemid, mis nõuavad ravi vererõhku reguleerivate ravimitega,
- kui teil on pärast operatsiooni haavade paranemise probleemid,
- kui teile tehakse "operatsioon".
Avastini manustamine tuleb jäädavalt katkestada, kui ilmneb mõni järgmistest probleemidest
- raske kõrge vererõhk, mida ei ole võimalik sobivate ravimitega kontrollida, või vererõhu järsk ja tugev tõus,
- valgu esinemine uriinis, millega kaasneb turse (keha turse),
- sooleseina perforatsioon,
- ebanormaalne ühendus või läbipääs hingetoru ja söögitoru, siseorganite ja naha, tupe ja seedetrakti mis tahes lõigu vahel või teiste kudede vahel, mis ei ole tavaliselt ühendatud (fistul) ja mida arst hindab raskeks,
- rasked naha või nahaaluste kihtide infektsioonid,
- verehüübed arterites,
- verehüübed kopsu veresoontes,
- igasugune tugev verejooks.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju Avastin'i
Kui Avastin'i manustatakse liiga palju
- Teil võib tekkida tugev peavalu. Sellisel juhul võtke kohe ühendust oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Kui te unustate Avastin'i annuse võtta
- Teie arst otsustab, millal on teie jaoks parim Avastini annuse võtmine. Arutage seda oma arstiga.
Kui te lõpetate Avastini võtmise
Ravi lõpetamine Avastiniga võib peatada kasvaja kasvu pidurdava toime. Ärge lõpetage Avastin'i võtmist enne, kui olete oma arstiga rääkinud.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Kõrvaltoimed Millised on Avastini kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, sealhulgas selles infolehes loetlemata.
Allpool loetletud kõrvaltoimeid on täheldatud patsientidel, keda raviti Avastin’iga koos keemiaraviga. See ei tähenda, et need kõrvaltoimed oleksid tingimata põhjustatud Avastinist.
Allergilised reaktsioonid
Kui teil tekib allergiline reaktsioon, rääkige sellest kohe oma arstile või meditsiinitöötajale. Sümptomiteks võivad olla: hingamisraskus või valu rinnus. Samuti võib esineda naha punetus või õhetus või lööve, külmavärinad ja värisemine, iiveldus või oksendamine.
Kui teil tekib mõni allpool kirjeldatud kõrvaltoimetest, pöörduge kohe abi saamiseks.
Rasked kõrvaltoimed, mis võivad olla väga sagedased (esinevad rohkem kui 1 patsiendil 10 -st), on järgmised:
- kõrge vererõhk,
- tuimus või surin kätes või jalgades,
- vererakkude, sealhulgas valgete vereliblede arvu vähenemine, mis toimivad infektsioonide vastu (sellega võib kaasneda palavik), ja rakkude arv, mis aitavad kaasa vere hüübimisele,
- nõrkustunne ja energiapuudus,
- väsimus,
- kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu.
Tõsised kõrvaltoimed, mis võivad olla sagedased (esinevad 1 kuni 10 kasutajal 100 -st), on järgmised:
- soole perforatsioon,
- verejooks, sealhulgas verejooks kopsudesse mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel,
- verehüübega blokeeritud arterid,
- verehüübega blokeeritud veenid,
- verehüübega blokeeritud kopsuveresooned,
- verehüübega blokeeritud jalaveenid,
- südamepuudulikkus,
- haavade paranemise probleemid pärast operatsiooni,
- sõrmede või jalgade punetus, koorimine, valulikkus, valu või villid,
- punaste vereliblede arvu vähenemine,
- energia puudus,
- mao- ja soolehäired,
- lihas- ja liigesevalu, lihasnõrkus,
- suukuivus, millega kaasneb janu ja / või uriini vähenemine või tumenemine,
- suu limaskesta, soolte, kopsude ja hingamisteede, reproduktiiv- ja kuseteede põletik,
- haavandid suus ja söögitorus, mis võivad põhjustada valu ja neelamisraskusi,
- valu, sealhulgas peavalu, seljavalu ja valu vaagna ja päraku ümbruses,
- lokaliseeritud abstsessid,
- infektsioon, eriti vere või põie infektsioon,
- aju verevarustuse vähenemine või insult,
- unisus,
- ninaverejooks,
- suurenenud pulss (pulss),
- soolesulgus,
- ebanormaalsed uriinianalüüsid (valgu olemasolu uriinis),
- õhupuudus või vähenenud hapnikusisaldus veres,
- naha või naha sügavamate kihtide infektsioonid,
- fistulid: ebanormaalne torukujuline ühendus siseorganite ja naha või muude kudede vahel, mis tavaliselt ei ole omavahel ühendatud, sealhulgas emakakaelavähiga patsientide ühendused tupe ja seedetrakti vahel.
Teadmata esinemissagedusega rasked kõrvaltoimed (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) on järgmised:
- naha või sügavamate nahaaluste kihtide rasked infektsioonid, eriti kui teil on tekkinud sooleseina perforatsioon või haavade paranemise probleemid,
- allergilised reaktsioonid (sümptomiteks võivad olla hingamisraskused, näo punetus, lööve, madal või kõrge vererõhk, madal hapnikusisaldus veres, valu rinnus või iiveldus / oksendamine),
- kahjulik mõju naiste võimele lapsi saada (vt kõrvaltoimete loendi järgmisi lõike, et saada täiendavaid soovitusi),
- aju seisund koos sümptomitega nagu krambid, peavalu, segasus ja nägemishäired (tagumine pöörduv entsefalopaatia sündroom (PRES)),
- sümptomid, mis viitavad aju normaalse funktsiooni muutustele (peavalu, nägemishäired, segasus või krambid) ja kõrge vererõhk,
- väikeste veresoonte (neerude) obstruktsioon neerudes,
- "ebanormaalne kõrge vererõhk kopsu veresoontes, mis paneb südame parema poole töötama tavapärasest raskemini,"
- ninasõõrmeid eraldava kõhre seina perforatsioon,
- mao või soolte perforatsioon,
- avatud haav või perforatsioon mao või peensoole limaskestal (sümptomiteks võivad olla kõhuvalu, puhitus, must tõrvakas väljaheide, veri väljaheites või veri okses),
- verejooks jämesoole alumisest osast,
- igemevigastus koos paranemata lõualuu luuga, mis võib olla seotud ümbritseva koe valu ja põletikuga (vt järgmisi soovitusi kõrvaltoimete loetelu lõikudest),
- sapipõie perforatsioon (sümptomid ja nähud võivad hõlmata kõhuvalu, palavikku ja iiveldust / oksendamist).
Kui teil tekib mõni allpool kirjeldatud kõrvaltoimetest, pöörduge abi saamiseks niipea kui võimalik
Väga sagedased kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1 patsiendil 10 -st), mis ei olnud rasked, on järgmised:
- kõhukinnisus,
- isutus,
- palavik,
- silmaprobleemid (sealhulgas suurenenud pisaravool),
- kõne muutused,
- muutunud maitsmismeel,
- nohu,
- kuiv nahk, koorimine ja nahapõletik, nahavärvi muutus,
- kehakaalu langus.
Sagedased kõrvaltoimed (esinevad 1 kuni 10 kasutajal 100 -st), mis ei olnud rasked, on järgmised:
- hääle muutused ja kähedus.
Üle 65 -aastastel patsientidel on suurem risk järgmiste kõrvaltoimete tekkeks:
- verehüübed arterites, mis võivad põhjustada insuldi või südameataki
- valgete vereliblede ja vere hüübimist soodustavate rakkude arvu vähenemine,
- kõhulahtisus,
- halb enesetunne,
- peavalu,
- väsimustunne,
- kõrge vererõhk.
Avastin võib põhjustada muutusi ka arsti määratud laboratoorsete analüüside tulemustes. Nende hulka kuuluvad: valgete vereliblede, eriti neutrofiilide (teatud tüüpi valgete vereliblede, mis aitavad kaitsta nakkuste eest) arvu vähenemine veres, valgu olemasolu uriinis, kaaliumi, naatriumi või fosfori (a mineraalid), veresuhkru taseme tõus, leeliselise fosfataasi (ensüüm) sisalduse tõus veres, hemoglobiinisisalduse langus (leitud punastes verelibledes ja kannab hapnikku), mis võib olla raske.
Valu suus, hammastes ja / või lõualuus, turse või villid suus, tuimus või raskustunne lõualuus või hamba lõtvumine. Need võivad olla lõualuu luukahjustuse (osteonekroos) nähud ja sümptomid.Rääkige koheselt oma arstile ja hambaarstile, kui ilmneb mõni neist kõrvaltoimetest.
Premenopausis naised (naised, kellel on menstruaaltsükkel) võivad märgata ebaregulaarset menstruaaltsüklit, menstruatsiooni puudumist ja sellel võivad olla negatiivsed tagajärjed viljakusele. Kui kaalute laste saamist, arutage seda enne ravi alustamist oma arstiga.
Avastin töötati välja ja toodeti vähi raviks intravenoosse süstimise teel.
Seda ei arendatud ega toodetud silma süstimiseks.
Seetõttu ei ole selle manustamisviisi kasutamine lubatud. Kui Avastin'i süstitakse otse silma (kasutamine ei ole heaks kiidetud), võivad tekkida järgmised kõrvaltoimed:
- silmamuna põletik või põletik,
- silma punetus, osakeste või ujuvpunktide ilmumine vaatevälja ("lendavad kärbsed"), valu silmas,
- valgussähvatused ja "lendavad kärbsed", mis kaotavad osa nägemisväljast,
- suurenenud rõhk silmas,
- silmade verejooks.
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi kaudu, mis on loetletud V lisas.
Kõrvaltoimetest teatades saate aidata saada lisateavet selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaali sildil pärast lühendit EXP. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.
Hoida külmkapis (2 ° C ... 8 ° C).
Mitte külmutada
Ravimit valguse eest kaitsmiseks hoidke viaali välispakendis.
Infusioonilahused tuleb kasutada kohe pärast lahjendamist. Ärge kasutage Avastini, kui märkate enne manustamist tahkeid osakesi või värvi muutusi.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
Pakendi sisu ja muu teave
Mida Avastin sisaldab
- Toimeaine on bevatsizumab.
Iga ml kontsentraati sisaldab 25 mg bevatsizumabi, mis vastab soovitatud lahjendamisel 1,4–16,5 mg / ml.
Iga 4 ml viaal sisaldab 100 mg bevatsizumabi, mis vastab soovitatud lahjendamisel 1,4 mg / ml -le.
Iga 16 ml viaal sisaldab 400 mg bevatsizumabi, mis vastab soovitatud lahjendamisel 16,5 mg / ml.
- Abiained on trehaloosdihüdraat, naatriumfosfaat, polüsorbaat 20 ja süstevesi.
Kuidas Avastin välja näeb ja pakendi sisu
Avastin on infusioonilahuse kontsentraat. Kontsentraat on selge, värvitu kuni helepruun vedelik klaasist viaalis, mis on suletud kummikorgiga. Üks viaal sisaldab 100 mg bevatsizumabi 4 ml lahuses või 400 mg bevatsizumabi 16 ml lahuses. Iga Avastini pakend sisaldab ühte viaali.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS
AVASTIN 25 MG / ML KONTSENTRAAT infusioonilahuse valmistamiseks
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks ml kontsentraati sisaldab 25 mg bevatsizumabi *.
Üks 4 ml viaal sisaldab 100 mg bevatsizumabi.
Iga 16 ml viaal sisaldab 400 mg bevatsizumabi.
Lahjendamise ja muude käitlemise soovituste kohta vt lõik 6.6.
* Bevatsizumab on humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnikaga hiina hamstri munasarjarakkudes.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraat.
Selge kuni kergelt opalestseeruv ja värvitu kuni helepruun vedelik.
04.0 KLIINILINE TEAVE
04.1 Näidustused
Bevatsizumab kombinatsioonis fluoropürimidiinil põhineva keemiaraviga on näidustatud metastaatilise käärsoole- ja pärasoolevähiga täiskasvanud patsientide raviks.
Bevatsizumab kombinatsioonis paklitakseeliga on näidustatud metastaatilise rinnavähiga täiskasvanud patsientide esmavaliku raviks. Lisateavet inimese epidermaalse kasvufaktori retseptori 2 (HER2) seisundi kohta vt lõigust 5.1.
Bevatsizumab kombinatsioonis kapetsitabiiniga on näidustatud esmavaliku raviks metastaatilise rinnavähiga täiskasvanud patsientidele, kellele ravi teiste keemiaravi skeemidega, sealhulgas taksaanide või antratsükliinidega ei peeta sobivaks. Patsiendid, kes on viimase 12 kuu jooksul saanud adjuvantravi taksaani või antratsükliiniga, ei tohi ravi Avastin’iga kombineerida kapetsitabiiniga. Lisateavet HER2 oleku kohta vt lõigust 5.1.
Bevatsizumab on lisatud plaatinapõhisele keemiaravile, mis on näidustatud esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on eemaldatav, kaugelearenenud, metastaatiline või korduv mitteväikerakk-kopsuvähk, millel on valdavalt mitte-lamerakk-histoloogia.
Bevatsizumab kombinatsioonis alfa-2a-interferooniga on näidustatud kaugelearenenud ja / või metastaatilise neerurakk-kartsinoomiga täiskasvanud patsientide esmavaliku raviks.
Bevatsizumab kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga on näidustatud epiteeli munasarjavähi, munajuhavähi või kaugelearenenud primaarse kõhukelmevähi esmavaliku raviks (III B, III C ja IV staadium, vastavalt Rahvusvahelisele Günekoloogia ja Sünnitusabi Föderatsioonile (FIGO) )) täiskasvanud patsientidel.
Bevatsizumab kombinatsioonis karboplatiini ja gemtsitabiiniga on näidustatud epiteelse munasarjavähi, munajuhavähi või plaatina suhtes tundliku esmase kõhukelmevähi esmase retsidiiviga täiskasvanud patsientide raviks, kes ei ole varem saanud ravi bevatsizumabi või teiste faktorite inhibiitoritega. faktor (VEGF) või muud VEGF retseptorit sihtivad ained.
Bevatsizumab kombinatsioonis paklitakseeli, topotekaani või pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga on näidustatud retsidiivse epiteeli munasarjavähi, munajuhavähi või plaatinaresistentse primaarse kõhukelmevähiga täiskasvanud patsientide raviks, kes on saanud kuni kaks eelnevat keemiaravi ja kes ei ole saanud eelnev ravi bevatsizumabi või teiste vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) inhibiitorite või teiste VEGF -retseptorit sihtivate ainetega (vt lõik 5.1).
Bevatsizumab kombinatsioonis paklitakseeli ja tsisplatiiniga või paklitakseeli ja topotekaaniga naistel, keda ei saa plaatinaraviga ravida, on näidustatud püsiva, korduva või metastaatilise emakakaelavähiga täiskasvanud patsientide raviks (vt lõik 5.1).
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Avastini tuleb manustada kasvajavastaste ravimite kasutamisel kogenud arsti järelevalve all.
Annustamine
Jämesoole ja pärasoole metastaatiline vähk (mCRC)
Intravenoosse infusioonina manustatava Avastini soovitatav annus on 5 mg / kg või 10 mg / kg kehakaalu kohta üks kord iga 2 nädala tagantvõi 7,5 mg / kg või 15 mg / kg kehakaalu kohta üks kord iga 3 nädala tagant.
Soovitatav on jätkata ravi kuni haiguse progresseerumiseni või kuni vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.
Metastaatiline rinnavähk (mBC)
Avastini soovitatav annus on 10 mg / kg kehakaalu kohta üks kord iga 2 nädala järel või 15 mg / kg kehakaalu kohta, manustatuna üks kord iga 3 nädala järel intravenoosse infusioonina.
Soovitatav on jätkata ravi kuni haiguse progresseerumiseni või kuni vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.
Mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC)
Avastini manustatakse plaatinapõhise keemiaravi lisana kuni 6 ravitsükli jooksul, millele järgneb ainult Avastin kuni haiguse progresseerumiseni.
Avastini soovitatav annus on 7,5 mg / kg või 15 mg / kg kehakaalu kohta, manustatuna üks kord iga 3 nädala järel intravenoosse infusioonina.
Kliinilist kasu on näidatud NSCLC -ga patsientidel nii 7,5 mg / kg kui ka 15 mg / kg kasutamisel (vt lõik 5.1).
Soovitatav on jätkata ravi kuni haiguse progresseerumiseni või kuni vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.
Kaugelearenenud ja / või metastaatiline neerurakk -kartsinoom (mRCC)
Avastini soovitatav annus on 10 mg / kg kehakaalu kohta, mis manustatakse üks kord iga 2 nädala järel intravenoosse infusioonina.
Soovitatav on jätkata ravi kuni haiguse progresseerumiseni või kuni vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.
Epiteeli munasarjavähk, munajuhavähk ja primaarne kõhukelmevähk
Frontline ravi: Avastini manustatakse lisaks karboplatiinile ja paklitakseelile kuni 6 ravitsüklit, millele järgneb Avastini manustamine üksinda, kuni jätkub kuni haiguse progresseerumiseni või kuni 15 kuud või kuni ilmneb vastuvõetamatu toksilisus, olenevalt sellest, kumb ilmneb esimesena.
Soovitatav Avastin'i annus on 15 mg / kg kehakaalu kohta, mis manustatakse üks kord iga 3 nädala järel intravenoosse infusioonina.
Plaatina suhtes tundliku haiguse kordumise ravi: Avastini manustatakse kombinatsioonis karboplatiini ja gemtsitabiiniga 6 tsüklit kuni maksimaalselt 10 tsüklini, seejärel jätkatakse ainult Avastiniga kuni haiguse progresseerumiseni. Soovitatav Avastin'i annus on 15 mg / kg kehakaalu kohta, mis manustatakse üks kord iga 3 nädala järel intravenoosse infusioonina.
Plaatinaresistentse haiguse retsidiivi ravi Avastini manustatakse kombinatsioonis ühega järgmistest ravimitest: paklitakseel, topotekaan (manustatakse iga nädal) või pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin. Soovitatav Avastini annus on 10 mg / kg kehakaalu kohta, mis manustatakse üks kord iga 2 nädala järel intravenoosse infusioonina. Kui Avastini manustatakse kombinatsioonis topotekaaniga (manustatakse päevadel 1–5, iga 3 nädala järel), on soovitatav Avastin’i annus 15 mg / kg kehakaalu kohta, manustatuna iga 3 nädala järel intravenoosse infusioonina. Ravi soovitatakse jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni (vt lõik 5.1, uuring MO22224).
Emakakaela kartsinoom
Avastini manustatakse kombinatsioonis ühega järgmistest keemiaravi skeemidest: paklitakseel ja tsisplatiin või paklitakseel ja topotekaan.
Soovitatav Avastin'i annus on 15 mg / kg kehakaalu kohta, mis manustatakse üks kord iga 3 nädala järel intravenoosse infusioonina.
Soovitatav on ravi jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni (vt lõik 5.1).
Konkreetsed patsientide populatsioonid
Eakad patsiendidEakatel patsientidel ei ole Avastin'i annuse kohandamine vajalik.
Neerupuudulikkusega patsiendidohutust ja efektiivsust neerupuudulikkusega patsientidel ei ole uuritud (vt lõik 5.2).
Maksapuudulikkusega patsiendid: ohutust ja efektiivsust maksapuudulikkusega patsientidel ei ole uuritud (vt lõik 5.2).
Lapsed
Bevatsizumabi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Bevatsizumabi kasutamine lastel ei ole litsentseeritud näidustuste kohaselt asjakohane. Hetkel saadaolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 5.1, 5.2 ja 5.3., Kuid soovitusi annustamise kohta ei saa teha.
Efektiivsuse tõttu ei tohi Avastini kasutada 3–18-aastastel lastel, kellel on retsidiiv või progresseeruv glioom (vt lõigud 5.1, mis käsitlevad uuringuid lastega).
Kõrvaltoimetega seotud annuse vähendamine ei ole soovitatav. Kui see on näidustatud, tuleb ravi jäädavalt katkestada või ajutiselt peatada, nagu on kirjeldatud lõigus 4.4.
Manustamisviis
Algannus tuleb manustada 90 -minutilise intravenoosse infusioonina. Kui esimene infusioon on hästi talutav, võib teise manustada 60 minuti jooksul. Kui 60 -minutiline infusioon on hästi talutav, võib kõik järgnevad infusioonid manustada 30 minuti jooksul.
Seda ei tohi manustada kiire veeniinfusiooni ega intravenoosse boolusena.
Ettevaatusabinõud enne ravimi käsitsemist või manustamist
Juhiseid ravimi lahjendamiseks enne manustamist vt lõik 6.6. Avastini infusioone ei tohi manustada ega segada glükoosilahustega. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
04.3 Vastunäidustused
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Ülitundlikkus hiina hamstri munasarja (CHO) rakkude produktide või teiste inimese või humaniseeritud rekombinantsete antikehade suhtes.
• Rasedus (vt lõik 4.6).
04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel
Bioloogiliste ravimite jälgitavuse parandamiseks peaks manustatud ravimi kaubanimi olema selgelt registreeritud (või märgitud) patsiendi haigusloos.
Seedetrakti (GI) perforatsioonid ja fistulid (vt lõik 4.8)
Patsientidel võib Avastin -ravi ajal olla suurem risk seedetrakti perforatsiooni ja sapipõie perforatsiooni tekkeks. Metastaatilise käärsoole- või pärasoolekartsinoomiga patsientidel võib kõhuõõnesisene põletikuline protsess olla seedetrakti perforatsiooni riskitegur, seetõttu tuleb nende patsientide ravimisel olla ettevaatlik. Varasem kiiritusravi on Avastiniga ravitud patsientide seedetrakti perforatsiooni riskiteguriks püsiva, korduva või metastaatilise emakakaelavähi korral ning kõik seedetrakti perforatsiooniga patsiendid on eelnevalt kiiritatud. Patsientidel, kellel tekib seedetrakti perforatsioon, tuleb ravi jäädavalt katkestada.
Vagino-seedetrakti fistulid uuringus GOG-0240
Patsientidel, keda ravitakse Avastiniga püsiva, korduva või metastaatilise emakakaelavähi korral, võib olla suurem risk fistulite tekkeks tupe ja seedetrakti mis tahes osa vahel (vagino-seedetrakti fistulid). Varasem kiiritusravi on üks peamisi riskifaktoreid vagino-seedetrakti fistulite tekkeks ja kõik vagino-seedetrakti fistulitega patsiendid on eelnevalt kiiritatud. Kartsinoomi kordumine varem kiiritatud piirkondades on oluline täiendav riskitegur vagino-seedetrakti fistulite tekkeks.
Mitte-GI fistulid (vt lõik 4.8)
Patsientidel võib Avastin -ravi ajal olla suurem risk fistulite tekkeks.
Patsientidel, kellel tekib trahheoösofageaalne (TE) fistul või mõni 4. astme fistul [vastavalt USA riikliku vähiinstituudi ühistele terminite kriteeriumidele (NCI-CTCAE v.3)], tuleb Avastin-ravi kindlasti lõpetada. Teiste fistulitega patsientidel on Avastini kasutamise jätkamise kohta piiratud teave. Kui sisefistulid ei arene seedetraktis, tuleb kaaluda Avastin -ravi katkestamist.
Tüsistused paranemisprotsessis (vt lõik 4.8)
Avastin võib paranemisprotsessi negatiivselt mõjutada. Paranemisprotsessis on teatatud tõsistest komplikatsioonidest, sealhulgas anastomootilistest tüsistustest, mis on lõppenud surmaga. Ravi ei tohi alustada vähemalt 28 päeva pärast suurt operatsiooni või kuni kirurgiline haav on täielikult paranenud.Patsientidel, kellel ravi ajal tekivad komplikatsioonid, tuleb ravi katkestada, kuni arm on täielikult paranenud. Valikoperatsiooni korral tuleb ravi katkestada.
Avastiniga ravitud patsientidel on harva teatatud nekrotiseeriva fastsiidi juhtudest, mõned surmaga lõppenud. Seda seisundit põhjustavad tavaliselt haavade paranemise komplikatsioonid, seedetrakti perforatsioonid või fistulite moodustumine. Patsientidel, kellel tekib nekrotiseeriv fastsiit, tuleb Avastin -ravi katkestada ja viivitamatult alustada sobivat ravi.
Hüpertensioon (vt lõik 4.8)
Avastiniga ravitud patsientidel on täheldatud kõrgemat hüpertensiooni esinemissagedust. Kliinilised ohutusandmed näitavad, et hüpertensiooni esinemissagedus on tõenäoliselt annusest sõltuv. Enne Avastin-ravi alustamist tuleb olemasolevat hüpertensiooni piisavalt kontrollida. Puuduvad andmed Avastini toime kohta patsientidel, kellel on ravi alustamisel kontrollimatu hüpertensioon. Ravi ajal on üldiselt soovitatav vererõhu jälgimine.
Enamikul juhtudel oli hüpertensioon piisavalt kontrollitud standardse antihüpertensiivse raviga, mis sobis haige patsiendi individuaalsele olukorrale. Diureetikumide kasutamine hüpertensiooni raviks ei ole soovitatav tsisplatiinipõhise keemiaraviga patsientidel. Avastin tuleb kliinilise olulist hüpertensiooni ei saa adekvaatselt kontrollida antihüpertensiivse raviga või kui patsiendil esineb hüpertensiivne kriis või hüpertensiivne entsefalopaatia.
Tagumise pöörduva entsefalopaatia sündroom (PRES) (vt lõik 4.8)
Harva on teatatud Avastiniga ravitud patsientidest, kellel on esinenud PRESiga seotud nähtusid ja sümptomeid, mis on haruldane neuroloogiline häire, mis võib muu hulgas avalduda järgmiste sümptomite ja sümptomitega: krambid, peavalu, vaimse seisundi muutus, nägemishäired või kortikaalne pimedus, sõltumata hüpertensioonist. PRES -i diagnoosimiseks tuleb kinnitada aju radioloogia, eelistatavalt magnetresonantstomograafia (MRI). Patsientidel, kellel esineb PRES, soovitatakse spetsiifiliste sümptomite ravi, sealhulgas hüpertensiooni kontrolli all hoidmine ja Avastin -ravi katkestamine. Avastin -ravi jätkamisega seotud ohutus patsientidel, kellel on varem esinenud PRES, ei ole teada.
Proteinuuria (vt lõik 4.8)
Patsientidel, kellel on anamneesis hüpertensioon, võib Avastin -ravi ajal olla suurem risk proteinuuria tekkeks. Mõned andmed näitavad, et igasuguse astme proteinuuria (vastavalt USA riikliku vähiinstituudi kõrvaltoimete ühistele terminoloogilistele kriteeriumidele [NCI-CTCAE v.3]) võib olla annusest sõltuv. Enne ravi alustamist ja samal ajal on soovitatav kontrollida proteinuuria uriinianalüüsi abil testribadega. Patsientidel, kellel tekib 4. astme proteinuuria (nefrootiline sündroom) (NCI-CTCAE v.3), tuleb ravi jäädavalt katkestada.
Arteriaalne trombemboolia (vt lõik 4.8)
Kliinilistes uuringutes oli arteriaalse trombemboolia reaktsioonide, sealhulgas ajutrauma (CVA), mööduvate isheemiliste atakkide (TIA) ja müokardiinfarkti (MI) esinemissagedus Avastin pluss keemiaravi saanud patsientidel suurem kui keemiaravi saavatel patsientidel. üksi.
Patsientidel, keda ravitakse keemiaraviga koos Avastiniga, kellel on anamneesis arteriaalne trombemboolia, diabeet või vanemad kui 65 aastat, on ravi ajal suurenenud risk arteriaalse trombemboolia tekkeks. Nende patsientide ravimisel Avastiniga tuleb olla ettevaatlik.
Arteriaalse trombembooliaga patsientidel tuleb ravi jäädavalt katkestada.
Venoosne trombemboolia (vt lõik 4.8)
Avastiniga ravitud patsientidel võib olla venoosse trombemboolia, sealhulgas kopsuemboolia risk.
Patsientidel, keda ravitakse Avastin’i kombinatsioonis paklitakseeli ja tsisplatiiniga püsiva, korduva või metastaatilise emakakaelavähi korral, võib olla suurem risk venoosse trombemboolia tekkeks.
Patsientidel, kellel on eluohtlikud (4. astme) trombemboolilised reaktsioonid, sealhulgas kopsuemboolia (NCI-CTCAE v.3), tuleb Avastin-ravi katkestada. Patsiente, kellel on 3. astme trombemboolilised reaktsioonid, tuleb hoolikalt jälgida (NCI-CTCAE v.3).
Verejooks
Avastiniga ravitud patsientidel on suurenenud verejooksu oht, eriti vähiga seotud. Patsientidel, kellel esineb Avastin-ravi ajal 3. või 4. astme verejooks (NCI-CTCAE v.3), tuleb Avastin-ravi jäädavalt lõpetada (vt lõik 4.8).
Ravimata kesknärvisüsteemi (KNS) metastaasidega patsiendid jäeti rutiinselt Avastiniga läbi viidud kliinilistest uuringutest radioloogiliste uuringute või sümptomite põhjal. Järelikult ei ole selles patsiendikategoorias kesknärvisüsteemi hemorraagia riski randomiseeritud kliinilistes uuringutes prospektiivselt hinnatud (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida kesknärvisüsteemi verejooksu nähtude ja sümptomite suhtes ning intrakraniaalse verejooksu korral tuleb Avastin -ravi katkestada.
Puuduvad andmed Avastini ohutusprofiili kohta patsientidel, kellel on kaasasündinud hemorraagiline diatees, omandatud koagulopaatia või patsientidel, keda raviti enne Avastin-ravi alustamist täisannuste antikoagulantidega trombemboolia raviks, kuna need patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik. Siiski ei tundu patsientidel, kellel tekib ravi ajal veenitromboos, suurenenud risk 3. või enama astme verejooksude tekkeks, kui neid ravitakse samaaegselt varfariini ja annuse täisannusega (NCI-CTCAE v.3).
Kopsude hemorraagia / hemoptüüs
Väikerakk-kopsuvähiga patsientidel, keda ravitakse Avastiniga, võib olla raske ja mõnel juhul surmava kopsuverejooksu / hemoptüüsi oht. Patsiente, kellel on hiljuti esinenud kopsuverejooks / hemoptüüs (> 2,5 ml helepunast verd), ei tohi Avastiniga ravida.
Südame paispuudulikkus (ICC) (vt lõik 4.8)
Kliinilistes uuringutes on teatatud CHF diagnoosiga kooskõlas olevatest reaktsioonidest. Esinenud sümptomid varieerusid vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni asümptomaatilisest vähenemisest kuni sümptomaatilise südamepuudulikkuseni, mis vajab ravi või haiglaravi. Kliiniliselt oluliste kardiovaskulaarsete haiguste, näiteks olemasoleva südame isheemiatõve või südamepuudulikkusega patsientide ravimisel Avastiniga tuleb olla ettevaatlik.
Enamikel patsientidel, kellel esines südamepuudulikkus, oli metastaatiline rinnavähk ja nad olid varem saanud antratsükliinravi, vasaku rindkere seina kiiritusravi või neil olid muud CHF -i riskifaktorid.
Uuringu AVF3694g patsientidel, kes said antratsükliinravi ja kes ei olnud varem antratsükliine saanud, ei suurenenud bevatsizumabi + antratsükliini rühma kõigi astmete CHF esinemissagedus võrreldes ainult antratsükliinidega. Mõnikord tekkis 3. või kõrgema astme CHF sagedamini bevatsizumabi ja keemiaravi saanud patsientidel kui ainult keemiaravi saavatel patsientidel. See tähelepanek on kooskõlas teiste metastaatiliste rinnavähi uuringute patsientide tulemustega, kes ei saanud samaaegselt antratsükliinravi (NCI-CTCAE v.3) (vt lõik 4.8).
Neutropeenia ja infektsioonid (vt lõik 4.8)
Patsientidel, keda raviti müelotoksilise keemiaraviga koos Avastiniga, on täheldatud kõrgemat raskekujulise neutropeenia, febriilse neutropeenia või raske neutropeeniaga või ilma (sh mõned surmaga lõppenud) infektsioonide esinemissagedust võrreldes ainult keemiaraviga. Seda on peamiselt täheldatud kombinatsioonis plaatina- või taksaanipõhiste teraapiatega NSCLC, mBC ravis ning kombinatsioonis paklitakseeli ja topotekaaniga püsiva, korduva või metastaatilise emakakaelavähi korral.
Ülitundlikkusreaktsioonid / infusioonireaktsioonid (vt lõik 4.8)
Patsientidel võib olla oht infusiooni / ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks. Nagu kõik humaniseeritud monoklonaalsete antikehade infusioonid, on bevatsizumabi manustamise ajal ja pärast seda soovitatav patsienti hoolikalt jälgida. Kui tekib reaktsioon, tuleb infusioon katkestada ja rakendada sobivat meditsiinilist ravi Süstemaatiline premedikatsioon ei ole õigustatud.
Lõualuu osteonekroos (ONM) (vt lõik 4.8)
Avastiniga ravitud vähipatsientidel on teatatud ONM -i juhtudest, kellest enamik oli varem või samaaegselt saanud intravenoosset bisfosfonaatravi, mille puhul on ONM -i risk teada.
Avastini ja intravenoossete bisfosfonaatide samaaegsel või järjestikulisel manustamisel tuleb olla ettevaatlik.
Riskifaktorina on määratletud ka invasiivsed hambaravi protseduurid. Enne Avastin -ravi alustamist tuleb kaaluda hammaste hindamist ja sobivat hammaste ennetamist. Võimaluse korral tuleks vältida invasiivseid hambaravi protseduure patsientidel, kes on varem saanud või saavad intravenoosset bisfosfonaatravi.
Intravitreaalne kasutamine
Avastin ei ole ette nähtud intravitreaalseks kasutamiseks
Silma häired
Pärast Avastini heakskiitmata intravitreaalset kasutamist, mis koosneb viaalidest, mis on heaks kiidetud vähihaigetel intravenoosseks manustamiseks, on teatatud tõsistest silma kõrvaltoimetest nii üksikutel kui ka patsiendirühmadel. Nende reaktsioonide hulka kuuluvad nakkuslik endoftalmiit, silmasisene põletik, nagu steriilne endoftalmiit, uveiit, vitreiit, võrkkesta irdumine, võrkkesta pigmendi epiteeli rebenemine, silmasisese rõhu tõus, silmasisesed verejooksud nagu intravitreaalsed verejooksud või võrkkesta verejooksud ja sidekesta verejooksud. Mõned neist reaktsioonidest on põhjustanud erineval määral nägemiskaotust, sealhulgas püsivat pimedust.
Süsteemsed mõjud pärast intravitreaalset kasutamist
Pärast intravitreaalset anti-VEGF-ravi on näidatud tsirkuleeriva VEGF kontsentratsiooni vähenemist. Pärast VEGF-i inhibiitorite intravitreaalset süstimist on teatatud süsteemsetest kõrvaltoimetest, nagu mitte-silmaverejooks ja arteriaalne trombemboolia.
Munasarjade puudulikkus / viljakus
Avastin võib kahjustada naiste viljakust (vt lõigud 4.6 ja 4.8). Seetõttu tuleb fertiilsuse säilitamise ravistrateegiaid fertiilses eas patsientidega enne Avastin -ravi alustamist arutada.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kasvajavastaste ainete mõju bevatsizumabi farmakokineetikale
Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal ei täheldatud samaaegselt kasutatava keemiaravi kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid Avastini farmakokineetika osas. Avastini saanud patsientidel ei esinenud statistiliselt olulisi või kliiniliselt olulisi erinevusi Avastini kliirensiga. kes said Avastini kombinatsioonis alfa-2a-interferooniga või mõne muu kemoteraapiaga (IFL, 5-FU / LV, karboplatiin / paklitakseel, kapetsitabiin, doksorubitsiin või tsisplatiin / gemtsitabiin).
Bevatsizumabi mõju teiste kasvajavastaste ainete farmakokineetikale
Ravimite koostoime uuringu tulemused ei näidanud bevatsizumabi olulist toimet irinotekaani ja selle aktiivse metaboliidi SN38 farmakokineetikale.
Metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidega läbi viidud uuringu tulemused ei näidanud bevatsizumabi olulist mõju kapetsitabiini ja selle metaboliitide farmakokineetikale ega oksaliplatiini farmakokineetikale, mis määrati vaba ja kogu plaatina analüüsiga.
Neerurakulise kartsinoomiga patsientide uuringu tulemused ei näidanud bevatsizumabi olulist toimet alfa-2a-interferooni farmakokineetikale.
Bevatsizumabi võimalikku mõju tsisplatiini ja gemtsitabiini farmakokineetikale uuriti mitte-lamerakujulise mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel. Uuringu tulemused näitasid, et bevatsizumabil ei ole tsisplatiini farmakokineetikale olulist mõju. Arvestades patsientide ja proovide suurt varieeruvust, on piiratud, Selle uuringu tulemused ei võimalda teha lõplikke järeldusi bevatsizumabi mõju kohta gemtsitabiini farmakokineetikale.
Bevatsizumabi ja haigestunud sunitiniibi kombinatsioon
Kahes metastaatilise neerurakulise kartsinoomi kliinilises uuringus teatati mikroangiopaatilisest hemolüütilisest aneemiast (MAHA) 7 patsiendil 19 -st, keda raviti bevatsizumabi (10 mg / kg iga kahe nädala järel) ja sunitiniibmalaadi (50 mg / päevas) kombinatsiooniga.
MAHA on hemolüütiline haigus, mis võib ilmneda punaste vereliblede killustumise, aneemia ja trombotsütopeeniaga. Lisaks on mõnedel neist patsientidest täheldatud hüpertensiooni (sealhulgas hüpertensiivseid kriise), kreatiniini taseme tõusu ja neuroloogilisi sümptomeid. Kõik need ilmingud olid pöörduvad pärast bevatsizumabi ja haigestunud sunitiniibi kasutamise lõpetamist (vt Hüpertensioon, proteinuuria ja PRES punktis 4.4).
Seos plaatina- või taksaanipõhiste teraapiatega (vt lõigud 4.4 ja 4.8)
Raske neutropeenia, febriilse neutropeenia või raske neutropeeniaga või ilma (sh mõned surmaga lõppenud) infektsioonide esinemissagedust on täheldatud peamiselt patsientidel, keda raviti NSCLC ja mBC ravis plaatina- või taksaanipõhise raviga.
Kiiritusravi
Kiiritusravi ja Avastini samaaegse manustamise ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud.
EGFR monoklonaalsed antikehad kombinatsioonis bevatsizumabi sisaldavate keemiaravi skeemidega
Koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud. EGFR monoklonaalseid antikehi ei tohi manustada mCRC raviks kombinatsioonis bevatsizumabi sisaldavate keemiaravi skeemidega. III faasi randomiseeritud uuringute PACCE ja CAIRO-2 tulemused mCRC-ga patsientidel viitavad sellele, et EGFR panitumumabi ja tsetuksimabi vastaste monoklonaalsete antikehade kasutamine kombinatsioonis bevatsizumabiga koos keemiaraviga on seotud elulemuse vähenemisega. ilma progresseerumiseta (PFS) ja / või üldise elulemuseta (OS) ning kõrgem toksilisus kui bevatsizumab koos ainult keemiaraviga.
04.6 Rasedus ja imetamine
Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naised peaksid ravi ajal (ja kuni 6 kuud pärast ravi) kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.
Rasedus
Kliiniliste uuringute andmed bevatsizumabi kasutamise kohta rasedatel puuduvad. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust, sealhulgas väärarenguid (vt lõik 5.3). On teada, et IgG läbib platsentaarbarjääri ja eeldatavasti pärsib Avastin loote angiogeneesi ning seetõttu arvatakse, et see põhjustab raseduse ajal manustamisel tõsiseid kaasasündinud kõrvalekaldeid. Bevatsizumabiga monoteraapiana või kombinatsioonis teadaolevate embrüotoksiliste kemoterapeutikumidega (vt lõik 4.8) Avastin on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Toitmisaeg
Ei ole teada, kas bevatsizumab eritub rinnapiima. Kuna ema IgG eritub rinnapiima ja bevatsizumab võib kahjustada lapse kasvu ja arengut (vt lõik 5.3), peavad naised ravi ajal rinnaga toitmise lõpetama ja pärast seda vähemalt kuus kuud rinnaga toitmist vältima.
Viljakus
Korduvate annuste toksilisuse uuringud loomadel on näidanud, et bevatsizumabil võib olla emaste viljakusele negatiivne mõju (vt lõik 5.3). III faasi adjuvantravi uuringus, mis viidi läbi käärsoolevähiga patsientidel, näitas "menopausieelsete patsientide" paralleelne analüüs "bevatsizumabi rühmas" uute munasarjade puudulikkuse juhtude esinemissagedust sagedamini kui kontrollrühmas. Enamik patsiente taastas munasarjade funktsiooni pärast ravi lõpetamist bevatsizumabiga. Bevatsizumabravi pikaajaline mõju fertiilsusele ei ole teada.
04.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Avastini üldine ohutusprofiil põhineb andmetel, mis on kogutud kliinilistes uuringutes enam kui 5200 erineva vähiga patsiendi kohta, keda raviti peamiselt Avastiniga koos keemiaraviga.
Kõige tõsisemad kõrvaltoimed olid järgmised:
• seedetrakti perforatsioon (vt lõik 4.4),
• verejooks, sealhulgas kopsuverejooks / hemoptüüs, mis on sagedasem mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (vt lõik 4.4),
• arteriaalne trombemboolia (vt lõik 4.4).
Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed Avastiniga ravitud patsientidel olid hüpertensioon, väsimus või asteenia, kõhulahtisus ja kõhuvalu.
Kliiniliste ohutusandmete analüüs näitab, et Avastin -raviga seotud hüpertensiooni ja proteinuuria tekkimine sõltub tõenäoliselt annusest.
Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul
Selles lõigus loetletud kõrvaltoimed jagunevad järgmistesse esinemissageduse kategooriatesse: Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 a
Tabelites 1 ja 2 on loetletud kõrvaltoimed, mis on seotud Avastini kasutamisega kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitme näidustuse korral.
Tabelis 1 on esitatud kõik kõrvaltoimed, mis on järjestatud esinemissageduse järgi, mille põhjuslik seos Avastiniga määrati kindlaks järgmiselt:
• kliiniliste uuringute ravigruppide vahel tuvastatud võrdlusjuhtumid (vähemalt 10% erinevus võrreldes kontrollrühmaga NCI-CTCAE 1. – 5. Astme reaktsioonide korral või vähemalt 2% erinevus võrreldes 3. astme kontrollrühmaga) reaktsioonid vastavalt "NCI-CTCAE" -le,
• müügiloa saamise järgsed ohutusuuringud,
• spontaanne aruandlus,
• epidemioloogilised / mittesekkuvad või vaatlusuuringud,
• või üksikjuhtumite hindamise kaudu.
Tabel 2 näitab raskete kõrvaltoimete esinemissagedust. Raskeid reaktsioone määratletakse kui kõrvaltoimeid, mille erinevus on vähemalt 2% kontrollrühmast 3-5-astmeliste reaktsioonide kliinilistes uuringutes vastavalt NCI-CTCAE-le. Tabel 2 sisaldab ka kõrvaltoimeid, mida müügiloa hoidjate sõnul peetakse kliiniliselt märkimisväärne või raske.
Turustamisjärgsed kõrvaltoimed on vajaduse korral lisatud nii tabelisse 1 kui ka tabelisse 2. Üksikasjalik teave nende turustamisjärgsete reaktsioonide kohta on esitatud tabelis 3.
Kõrvaltoimed paigutatakse allolevatest tabelitest sobivasse esinemissageduse kategooriasse, mis põhineb mis tahes näidustustel täheldatud suurimal esinemissagedusel.
Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.
Mõned kõrvaltoimed on reaktsioonid, mida tavaliselt täheldatakse keemiaravi korral; samas võib Avastin neid reaktsioone süvendada, kui neid kombineerida kemoterapeutikumidega. Näited hõlmavad peopesa-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini või kapetsitabiiniga, perifeerset sensoorset neuropaatiat koos paklitakseeli või oksaliplatiiniga ning paklitakseeliga seotud küünehäireid või alopeetsiat
Tabel 1 Kõrvaltoimed järjestatud esinemissageduse järgi
Kui kliinilistes uuringutes tuvastati sündmused kas mis tahes raskusastme või 3. – 5. Astme kõrvaltoimena, teatati patsientidest kõige sagedamini täheldatud esinemissagedusest. Andmeid ei kohandata erineva ravi kestuse jaoks.
a Lisateabe saamiseks vaadake tabelit 3 "Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed".
b Mõisted esindavad sündmuste kogumit, mis kirjeldavad pigem meditsiinilist kontseptsiooni kui ühte seisundit või eelistatud termineid MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). See meditsiiniterminite rühm võib viidata samale patofüsioloogiale (nt arterite trombemboolilised reaktsioonid hõlmavad ajuveresoonkonna õnnetust, müokardiinfarkti, mööduvat isheemilist ataki ja muid arteriaalseid trombembooliareaktsioone).
c Põhineb alauuringul, milles osales 295 patsienti NSABP C-08-st.
d Lisateabe saamiseks vaadake järgmist jaotist "Lisateave konkreetsete tõsiste kõrvaltoimete kohta".
e Rektovaginaalsed fistulid on kõige sagedasemad seedetrakti fistulid.
Tabel 2 Rasked kõrvaltoimed järjestatud esinemissageduse järgi
Tabelis 2 on näidatud raskete kõrvaltoimete esinemissagedus. Raskeid reaktsioone määratletakse kui kõrvaltoimeid, mille erinevus on vähemalt 2% kontrollrühmast NCI-CTCAE 3. – 5. Astme reaktsioonide kliinilistes uuringutes. Tabel 2 sisaldab ka kõrvaltoimeid, mida Müügiloa hoidja on kliiniliselt oluline või raske. Neid kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid on kirjeldatud kliinilistes uuringutes, kuid 3. – 5. Astme reaktsioonid ei saavutanud kontrollrühmaga võrreldes vähemalt 2% -lise erinevuse läve. Tabel 2 sisaldab ka kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid, mida täheldati ainult turuletulekujärgsel perioodil, mistõttu esinemissagedus ja raskusaste vastavalt NCI-CTCAE-le ei ole teada. Seetõttu on need kliiniliselt olulised reaktsioonid lisatud tabeli 2 veergu pealkirjaga "Sagedus teadmata".
Terminid esindavad sündmuste kogumit, mis kirjeldavad pigem meditsiinilist kontseptsiooni kui ühte seisundit või eelistatud termineid MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). See meditsiiniterminite rühm võib tähendada sama patofüsioloogiat (nt.arteriaalse trombemboolia hulka kuuluvad ajuveresoonkonna õnnetus, müokardiinfarkt, mööduv isheemiline atakk ja muud arteriaalse trombemboolia reaktsioonid).
b Lisateabe saamiseks vaadake järgmist jaotist "Lisateave konkreetsete tõsiste kõrvaltoimete kohta".
c Lisateavet vt tabelist 3 "Turustamisjärgselt teatatud kõrvaltoimed"
d Rektovaginaalsed fistulid on seedetrakti ja tupe fistulitest kõige tavalisemad.
Spetsiifiliste tõsiste kõrvaltoimete kirjeldus
Seedetrakti (GI) perforatsioonid ja fistulid (vt lõik 4.4)
Avastin -ravi on seostatud seedetrakti perforatsiooni raskete episoodidega.
Kliinilistes uuringutes on teatatud seedetrakti perforatsioonidest, mille esinemissagedus on alla 1% metastaatilise rinnavähiga või mitteväikerakk- ja mitte-lamerakk-kopsuvähiga patsientidel, kuni 2,0% metastaatilise neeruvähiga patsientidel või munasarjavähiga patsiendid, kes saavad esmavaliku ravi ja kuni 2,7% (sealhulgas seedetrakti fistul ja abstsess) metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidel. Kliinilises uuringus, kus osalesid patsiendid, kellel oli püsiv, korduv või metastaatiline emakakaelavähk (uuring GOG-0240), esinesid seedetrakti perforatsioonid (kõik astmed) 3,2% -l patsientidest, kellest kõik olid eelnevalt läbinud vaagna kiiritamise.
Nende sündmuste tüüp ja raskusaste olid erinevad: alates otsese kõhuradiograafia abil tuvastatud vaba õhu olemasolust, mis lahenes ilma igasuguse ravita, kuni soole perforatsioonini, millega kaasnes kõhu abstsess ja surmav tulemus. Mõnel juhul oli maohaavandi, kasvaja nekroosi, divertikuliidi või keemiaraviga seotud koliidi tõttu kõhupõletik.
Umbes kolmandik seedetrakti perforatsiooni rasketest juhtudest oli surmavad. See arv moodustab 0,2–1% kõigist Avastiniga ravitud patsientidest.
Avastiniga läbi viidud kliinilistes uuringutes on teatatud seedetrakti fistulitest (mis tahes astmest), mille esinemissagedus on "maksimaalne 2% munasarjavähi ja metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidel. Selliseid fistuleid esines aga harvem teiste vähkkasvajatega patsientidel."
Vagino-seedetrakti fistulid uuringus GOG-0240
Uuringus, mis viidi läbi püsiva, korduva või metastaatilise emakakaelavähiga patsientidel, oli seedetrakti fistulite esinemissagedus Avastiniga ravitud patsientidel 8,3% ja kontrollrühma patsientidel 0,9%., Kõik varem läbinud vaagna fistulid olid Avastin + keemiaravi rühmas varem kiiritatud piirkondades retsidiiviga patsientidel kõrgemad (16,7%) kui retsidiiviga patsientidel kiiritamata piirkondades. Vastavad sagedused ainult keemiaravi saanud kontrollrühmas olid 1,1% vs. 0,8% patsientidel, kellel tekivad seedetrakti-tupe fistulid, võib tekkida ka soolesulgus ning nad vajavad operatsiooni ja pakendamist.
Mitte-GI fistulid (vt lõik 4.4)
Avastin -ravi on seostatud tõsiste fistulite episoodidega, millest mõned olid surmavad.
Kliinilises uuringus, kus osalesid patsiendid, kellel oli püsiv, korduv või metastaatiline emakakaelavähk (GOG-240), esinesid 1,8% -l Avastiniga ravitud patsientidest ja 1,4% -l naistest tupe, kusepõie või suguelundeid mõjutavaid mitte-seedetrakti fistuleid. juhtvarras.
Erinevatel näidustustel on täheldatud aeg -ajalt esinevaid ilminguid (≥ 0,1% - sapiteedega). Turuletulekujärgselt on teatatud ka fistulitest.
Ravi ajal on teatatud reaktsioonidest erinevatel ajahetkedel, mis ulatuvad ühest nädalast kuni rohkem kui 1 aastani pärast Avastin -ravi alustamist, enamik reaktsioone tekkis esimese 6 ravikuu jooksul.
Paranemisprotsess (vt lõik 4.4)
Kuna Avastin -ravi võib paranemisprotsessi negatiivselt mõjutada, jäeti III faasi uuringutest välja need patsiendid, kellele oli eelneva 28 päeva jooksul tehtud suur operatsioon.
Käärsoole- või pärasoole metastaatilise vähi kliinilistes uuringutes ei leitud tõendeid operatsioonijärgse verejooksu või paranemisprotsessis tekkivate komplikatsioonide suurenenud riski kohta patsientidel, kellele tehti suur operatsioon 28 ... 60 päeva enne Avastin -ravi alustamist. operatsioonijärgset verejooksu või paranemisprotsessi tüsistusi, mis tekkisid 60 päeva jooksul pärast suurt operatsiooni, täheldati Avastiniga ravitud patsientidel operatsiooni ajal. Esinemissagedus oli vahemikus 10% (4/40) kuni 20% (3/15).
On teatatud tõsistest haavade paranemise tüsistustest, sealhulgas anastomootilistest tüsistustest, millest mõned on lõppenud surmaga.
Metastaatiliste või lokaalselt korduvate rinnavähi uuringutes täheldati 3. – 5. Astme paranemistüsistusi kuni 1,1% -l Avastin-ravi saanud patsientidest, kuni 0,9% -l kontrollrühma patsientidest (NCI-CTCAE v.3).
Munasarjavähi kliinilistes uuringutes täheldati haavade paranemise 3.-5. Astme komplikatsioone kuni 1,2% -l bevatsizumabi haru patsientidest vs. 0,1% juhtrühmast (NCI-CTCAE v.3).
Hüpertensioon (vt lõik 4.4)
Kliinilistes uuringutes täheldati Avastiniga ravitud patsientidel kõrgemat hüpertensiooni (kõik astmed) kuni 42,1%, võrreldes kontrollrühmaga 14% -ga. 3. ja 4. astme hüpertensiooni (vaja suukaudseid antihüpertensiivseid ravimeid) täheldati 0,4% -17,9% -l Avastiniga ravitud patsientidest. 4. astme hüpertensiooni (hüpertensiivne kriis) esines 1,0% -l Avastini ja keemiaravi saanud patsientidest võrreldes 0,2% -ga patsientidest, keda raviti ainult sama keemiaraviga (NCI-CTCAE v.3).
Üldiselt on hüpertensiooni piisavalt kontrollitud suukaudsete antihüpertensiivsete ravimitega, nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, diureetikumid ja kaltsiumikanali blokaatorid. See sündmus on harva põhjustanud Avastin -ravi katkestamise või haiglaravi.
Väga harva on teatatud hüpertensiivse entsefalopaatia juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga.
Avastin -raviga seotud hüpertensiooni risk ei olnud seotud patsientide algnäitajate, põhihaiguse ega samaaegse raviga.
Tagumise pöörduva entsefalopaatia sündroom ". (PRES) (vt lõik 4.4)
Harvadel juhtudel on Avastiniga patsientide ravi ajal teatatud PRESiga seotud nähtudest ja sümptomitest, mis on haruldane neuroloogiline häire. Manifestatsioonid võivad hõlmata krampe, peavalu, vaimse seisundi muutusi, nägemishäireid või kortikaalset pimedust koos kaasneva hüpertensiooniga või ilma. PRES -i kliiniline esitus on sageli mittespetsiifiline, nii et PRES -i diagnoos nõuab kinnitust aju, eelistatavalt magnetresonantstomograafia (MRI) abil.
Patsientidel, kellel kahtlustatakse PRES -i, soovitatakse lisaks bevatsizumabravi katkestamisele varakult ära tunda spetsiifilised sümptomid ja nende ravi, sealhulgas hüpertensiooni kontroll (kui see on seotud raske kontrollimatu hüpertensiooniga). Sümptomid kaovad või paranevad tavaliselt mõne päeva jooksul pärast ravi lõpetamist, kuigi mõnedel patsientidel on esinenud mõningaid neuroloogilisi tagajärgi.
Kõigis kliinilistes uuringutes teatati kaheksast PRES -i juhtumist. Kahel kaheksast juhtumist puudus MRI abil radioloogiline kinnitus.
Proteinuuria (vt lõik 4.4)
Kliinilistes uuringutes leiti proteinuuria 0,7 ... 38% -l Avastiniga ravitud patsientidest.
Proteinuuria avaldus raskusastmega, ulatudes kliiniliselt asümptomaatilisest, mööduvast ja jälgitavast proteinuuriast kuni nefrootilise sündroomini; enamikul juhtudel oli see 1. astme proteinuuria (NCI-CTCAE v.3). 3. astme proteinuuria tekkis kuni 8,1% -l ravitud patsientidest, 4. astme proteinuuria (nefrootiline sündroom) täheldati 1,4% -l ravitud patsientidest. Avastin'i kliinilistes uuringutes täheldatud proteinuuria ei olnud seotud neerupuudulikkusega ja vajas harva ravi püsivat katkestamist. Enne Avastin -ravi alustamist on soovitatav kontrollida proteinuuria. Paljudes kliinilistes uuringutes põhjustas proteinuuria tase ≥ 2 g / 24 h Avastin, kuni tase langes alla 2 g / 24 h.
Verejooks (vt lõik 4.4)
Kõigi näidustuste kliinilistes uuringutes oli NCI-CTCAE v.3 3. – 5. Astme veritsusreaktsioonide üldine esinemissagedus 0,4% kuni 6,9% Avastiniga ravitud patsientidel võrreldes maksimaalselt 4,5% -ga kontrollrühma patsientidest, kes said keemiaravi.
Kliinilises uuringus, milles osalesid patsiendid, kellel oli püsiv, korduv või metastaatiline emakakaelavähk (uuring GOG-0240), teatati 3. kuni 5. astme hemorraagilistest reaktsioonidest kuni 8,3% -l patsientidest, keda raviti Avastin’i kombinatsioonis paklitakseeli ja topotekaaniga, maksimaalselt 4,6% paklitakseeli ja topotekaaniga ravitud patsientidest.
Kliinilistes uuringutes täheldatud hemorraagilised reaktsioonid olid peamiselt kasvajaga seotud verejooksud (vt allpool) ja väikesed limaskestade verejooksud (nt ninaverejooks).
Kasvajaga seotud verejooks (vt lõik 4.4)
Massiivset või suurt kopsuverejooksu / hemoptüüsi on täheldatud peamiselt mitteväikerakk-kopsuvähiga (NSCLC) patsientidel läbi viidud uuringutes. Võimalike riskifaktorite hulka kuuluvad: lamerakk-histoloogia, ravi reumavastaste / põletikuvastaste ravimitega, ravi antikoagulantidega, eelnev kiiritusravi, Avastin-ravi, ateroskleroosi anamnees, kasvaja keskne asukoht ja kasvaja kavitatsioon enne ravi või ravi ajal. Ainsad muutujad, mis näitasid statistiliselt olulist korrelatsiooni verejooksuga, olid Avastin -ravi ja lamerakk -histoloogia. NSCLC -ga patsiendid, kellel oli kinnitatud lamerakk- või segatud lamerakk -histoloogia, jäeti järgnevatest faasiuuringutest välja.
NSCLC -ga patsientidel, välja arvatud valdavalt lamerakk -histoloogiaga patsiendid, tuvastati kõikide astmete reaktsioonid, sagedusega kuni 9%, kui neid raviti Avastiniga ja keemiaraviga, võrreldes 5% -ga ainult keemiaravi saanud patsientidel. 3-5 reaktsiooni täheldati kuni 2,3% -l Avastini ja keemiaravi saanud patsientidest võrreldes
Kolorektaalse vähiga patsientidel on teatatud seedetrakti verejooksudest, sealhulgas verejooksust pärasoolest ja melaenast ning neid on hinnatud kui kasvajaga seotud verejookse.
Kasvajaga seotud hemorraagiat on harva teatatud ka muud tüüpi kasvajate ja nende asukohtade korral, sealhulgas kesknärvisüsteemi (KNS) hemorraagia juhtudest kesknärvisüsteemi metastaasidega patsientidel (vt lõik 4.4).
Randomiseeritud kliinilistes uuringutes ei ole prospektiivselt hinnatud kesknärvisüsteemi hemorraagiate esinemissagedust bevatsizumabi saanud eeltöötlemata kesknärvisüsteemi metastaasidega patsientidel. Vähk, 3-l 91-st (3,3%) aju metastaasidega patsiendist esines bevatsizumab-ravi ajal kesknärvisüsteemi verejooks , võrreldes ühe juhtumiga (5. aste) 96 patsiendist (1%), kes ei saanud bevatsizumabi. Kahes järgnevas uuringus eeltöödeldud aju metastaasidega patsientidel (ligikaudu 800 patsienti) esines üks 2. astme kesknärvisüsteemi hemorraagia juhtum 83 bevatsizumabiga ravitud patsiendil (1,2%) analüüsi ajal. vahepealne (NCI-CTCAE v.3).
Kõigis Avastiniga läbi viidud kliinilistes uuringutes täheldati limaskesta verejooksu kuni 50% -l Avastiniga ravitud patsientidest. Enamik neist oli NCI-CTCAE v.3 1. astme ninaverejooks. Kestis vähem kui 5 minutit ja möödus ilma meditsiinilise sekkumiseta ja ilma. tuleb muuta Avastini annustamisskeemi. Kliinilised ohutusandmed viitavad sellele, et kerge limaskesta verejooksu (nt ninaverejooks) esinemissagedus võib sõltuda annusest.
Väiksemaid limaskesta verejooksu reaktsioone teistes kohtades registreeriti samuti harvem; näiteks igeme- või tupeverejooks.
Trombemboolia (vt lõik 4.4)
Arteriaalne trombemboolia: Kõigi näidustuste korral täheldati Avastiniga ravitud patsientidel arteriaalse trombemboolia, sealhulgas ajuveresoonkonna õnnetuste, müokardiinfarkti, mööduvate isheemiliste atakkide ja muude arterite trombembooliliste reaktsioonide esinemissageduse suurenemist.
Kliinilistes uuringutes oli arteriaalse trombemboolia üldine esinemissagedus kuni 3,8% Avastini sisaldavatel rühmadel ja kuni 1,7% keemiaravi kontrollrühmadel. Surmajuhtumeid teatati 0,8% -l Avastiniga ravitud patsientidest, võrreldes 0,5% -ga ainult keemiaravi saanud patsientidest. Tserebrovaskulaarseid õnnetusi (sh mööduvad isheemilised atakid) teatati kuni 2,3% -l patsientidest, keda raviti Avastin’iga kombinatsioonis keemiaraviga, võrreldes 0,5% patsientidega, keda raviti ainult keemiaraviga. Müokardiinfarkti registreeriti 1,4% -l patsientidest, keda raviti Avastin’iga kombinatsioonis keemiaraviga, võrreldes 0,7% patsientidega, keda raviti ainult keemiaraviga.
Kliinilises uuringus, milles hinnati Avastini kombinatsiooni 5-fluorouratsiili / foliinhappega, AVF2192g, kaasati metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendid, kes ei olnud irinotekaani ravi kandidaadid. Selles uuringus täheldati arteriaalseid trombemboolilisi reaktsioone 11% -l (11/100) patsientidest võrreldes 5,8% -ga (6/104) kontrollrühmas keemiaravi saanud patsientidel.
Venoosne trombemboolia: Kliinilistes uuringutes oli veenitromboemiliste reaktsioonide esinemissagedus sarnane patsientidel, keda raviti Avastin’iga kombinatsioonis keemiaraviga, võrreldes nendega, keda raviti ainult kontrollkeemiaraviga.Veenitromboemiliste reaktsioonide hulka kuuluvad süvaveenitromboos, kopsuemboolia ja tromboflebiit.
Kõikide näidustuste kliinilistes uuringutes oli venoosse trombemboolia üldine esinemissagedus 2,8% kuni 17,3% Avastiniga ravitud patsientidest võrreldes 3,2% -15,6% -ga kontrollrühmas.
3. kuni 5. astme venoosseid trombemboolilisi reaktsioone (NCI-CTCAE v.3) on teatatud kuni 7,8% -l patsientidest, keda raviti keemiaravi ja bevatsizumabiga, kuni 4,9% -l patsientidest, keda raviti ainult keemiaraviga (erinevate näidustuste korral). välja arvatud püsiv, korduv või metastaatiline emakakaelavähk).
Kliinilises uuringus, kus osalesid patsiendid, kellel oli püsiv, korduv või metastaatiline emakakaelavähk (uuring GOG-0240), teatati 3. kuni 5. astme venoosse trombemboolia juhtudest kuni 15,6% -l patsientidest, keda raviti Avastin’i kombinatsioonis paklitakseeli ja tsisplatiiniga, maksimaalselt 7,0 % paklitakseeli ja tsisplatiiniga ravitud patsientidest.
Patsientidel, kellel on esinenud venoosne trombemboolia, võib olla suurem kordumise oht, kui nad saavad Avastini kombinatsioonis keemiaraviga kui ainult keemiaravi.
Südame paispuudulikkus (ICC):
Avastiniga läbi viidud kliinilistes uuringutes esines kongestiivne südamepuudulikkus kõigil seni uuritud vähktõve näidustustel, kuid esines peamiselt metastaatilise rinnavähiga patsientidel. Neljas III faasi uuringus (AVF2119g, E2100, BO17708 ja AVF3694g) metastaatiliste patsientidega on teatatud 3. astme (NCI-CTCAE v.3) või kõrgemast rinnavähist, mille esinemissagedus on kuni 3,5% patsientidest, keda raviti Avastin’iga kombinatsioonis keemiaraviga, võrreldes kontrollrühma maksimaalse 0, 9% -ga. Uuringusse AVF3694g kaasatud patsientidel, keda raviti samaaegselt antratsükliinidega bevatsizumabiga, oli 3. või kõrgema astme CHF esinemissagedus vastava bevatsizumabi ja kontrollrühma puhul sarnane teiste metastaatiliste rinnavähi uuringutega: 2,9% antratsükliini + bevatsizumabi rühmas ja 0 %, antratsükliin + platseebo rühmas. Lisaks oli uuringus AVF3694g täheldatud mis tahes raskusastmega südamepuudulikkuse esinemissagedus sarnane antratsükliin + Avastin rühmas (6,2%) ja antratsükliin + platseebo rühmas (6,0%).
Enamik patsiente, kellel tekkis südamepuudulikkus mBC kliiniliste uuringute ajal, näitasid vasaku vatsakese sümptomite ja / või funktsiooni paranemist pärast sobivat meditsiinilist ravi.
Enamikus Avastiniga läbi viidud kliinilistest uuringutest olid patsiendid, kellel esines NYHA II-IV staadiumi CHF (New Yorgi Südameassotsiatsioon) välja jäetud ja seetõttu puudub teave CHF -i riski kohta selles populatsioonis.
Varasem kokkupuude antratsükliinidega ja / või rindkere seina kiiritusravi võib olla südamepuudulikkuse tekke riskitegur.
Kliinilises uuringus täheldati CHF esinemissageduse suurenemist hajusa B -rakulise lümfoomiga patsientidel, keda raviti bevatsizumabiga ja doksorubitsiini kumulatiivse annusega üle 300 mg / m2.Selle III faasi uuringu eesmärk oli võrrelda rituksimabi / tsüklofosfamiidi / doksorubitsiini / vinkristiini / prednisooni (R-CHOP) kombinatsioonis bevatsizumabi ja R-CHOP-ga ilma bevatsizumabita. Uuring, kõrgem kui varem täheldatud doksorubiini puhul, oli protsent ravitud rühmas suurem koos R-CHOP ja bevatsizumabiga. Need tulemused viitavad sellele, et patsientidel, kes saavad doksorubitsiini kumulatiivseid annuseid üle 300 mg / m2, kui neid kasutatakse kombinatsioonis bevatsizumabiga, tuleb kaaluda hoolikat kliinilist jälgimist koos asjakohase kardioloogilise hindamisega.
Ülitundlikkusreaktsioonid / infusioonireaktsioonid (vt lõik 4.4 ja Turustamisjärgne kogemus all)
Mõnedes kliinilistes uuringutes on Avastini kombinatsioonis keemiaravi saanud patsientidega teatatud sagedasematest anafülaktilistest või anafülaktoidsetest reaktsioonidest kui ainult keemiaravi saavatel patsientidel. Nende reaktsioonide esinemissagedus on mõnes Avastin'i kliinilises uuringus tavaline (kuni 5% bevatsizumabiga ravitud patsientidest).
Infektsioonid
Kliinilises uuringus, kus osalesid patsiendid, kellel oli püsiv, korduv või metastaatiline emakakaelavähk (uuring GOG-0240), teatati 3. kuni 5. astme infektsioonidest kuni 24% -l patsientidest, keda raviti Avastin’i kombinatsioonis paklitakseeli ja topotekaaniga, maksimaalselt 13% patsientidel, keda raviti paklitakseeli ja topotekaaniga.
Munasarjade puudulikkus / viljakus (vt lõigud 4.4 ja 4.6)
III faasi NSABP C-08 uuringus Avastiniga adjuvantravis käärsoolevähiga patsientidel täheldati uute munasarjade puudulikkuse juhtude esinemissagedust, mis määratleti kui 3 kuud või kauem kestnud amenorröa, vere FSH tase ≥ 30 mIU / ml ja negatiivne seerumi β-HCG rasedustesti, analüüsiti 295 premenopausis naisel. Uutest munasarjade puudulikkuse juhtudest teatati 2,6% -l mFOLFOX-6-ga ravitud patsientidest võrreldes 39% -ga mFOLFOX-6 + bevatsizumabiga ravitud patsientide rühmas. Bevatsizumab -ravi lõppedes taastus munasarjade funktsioon 86,2% -l hinnatud patsientidest. Bevatsizumabi pikaajaline toime fertiilsusele ei ole teada.
Laboratoorsete parameetrite muutmine
Ravi Avastiniga võib seostada neutrofiilide ja valgete vereliblede arvu vähenemisega ning valkude esinemisega uriinis.
Kõigis kliinilistes uuringutes esinesid Avastiniga ravitud patsientidel järgmised 3. ja 4. astme (NCI-CTCAE v.3) laboratoorsete parameetrite muutused vähemalt 2% erinevusega vastavatest kontrollrühmadest: hüperglükeemia, vähenenud hemoglobiin, hüpokaleemia, hüponatreemia , vähenenud valgete vereliblede arv, suurenenud rahvusvaheline normaliseeritud suhe (INR).
Muud eripopulatsioonid
Eakad patsiendid
Randomiseeritud kliinilistes uuringutes on vanust> 65 aastat seostatud suurenenud riskiga arteriaalse trombemboolia tekkeks, sealhulgas ajuveresoonkonna õnnetused (ACV), mööduvad isheemilised atakid (TIA) ja müokardiinfarkt (MI). > 65-aastased patsiendid olid 3. – 4. astme leukopeenia ja trombotsütopeenia (NCI-CTCAE v.3), neutropeenia, kõhulahtisus, iiveldus, peavalu ja väsimus mis tahes astmel, võrreldes Avastiniga ravitud patsientidega vanuses ≤ 65 aastat (vt lõigud 4.4 ja 4.8). pealkirja all Trombemboolia). Kliinilises uuringus oli ≥3. Astme hüpertensiooni esinemissagedus> 65 -aastastel patsientidel kaks korda suurem kui nooremas vanuserühmas (
Avastiniga ravitud eakatel (> 65 -aastastel) patsientidel ei esinenud teisi reaktsioone, sealhulgas seedetrakti perforatsiooni, paranemisprotsessi tüsistusi, südamepuudulikkust ja verejooksu, sagedamini kui patsientidel, kelle vanus oli ≤ 65 aastat ja keda raviti Avastiniga.
Lapsed
Avastini ohutus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud.
Turustamisjärgne kogemus
Tabel 3 Turustamisjärgsed kõrvaltoimed
* kui see on täpsustatud, tuletati sagedus kliiniliste uuringute andmetest
Arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine
Pärast ravimi müügiloa väljastamist tekkinud arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine on oluline, kuna see võimaldab pidevalt jälgida ravimi kasu ja riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitussüsteemi kaudu. "Aadress http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Üleannustamine
Suurimat inimestel hinnatud annust (20 mg / kg kehakaalu kohta, intravenoosselt iga 2 nädala järel) on paljudel patsientidel seostatud raske migreeniga.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained, kasvajavastased ained, muud kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC -kood: L01XC07.
Toimemehhanism
Bevatsizumab, seondudes veresoonte endoteelirakkude kasvufaktoriga (VEGF), mis on peamine vaskulogeneesi ja "angiogeneesi promootor", takistab viimase seondumist oma retseptoritega, Flt-1 (VEGFR-1) ja KDR (VEGFR-2). endoteelirakkude pind. VEGF -i bioloogilise aktiivsuse blokeerimine taandab kasvajate vaskularisatsiooni, normaliseerib kasvaja jääkvaskularisatsiooni ja pärsib uue vaskularisatsiooni teket, takistades seeläbi kasvaja kasvu.
Farmakodünaamilised toimed
Bevatsizumabi või sellele vastava hiire antikeha manustamine kasvaja ksenotransplantaadi mudelites karvututel hiirtel näitas "ulatuslikku kasvajavastast toimet inimese vähktõve, sealhulgas käärsoole-, rinna-, kõhunäärme- ja eesnäärmevähi korral. Metastaatilise haiguse progresseerumine blokeeriti ja vähenes mikrovaskulaarne läbilaskvus.
Kliiniline efektiivsus
Jämesoole või pärasoole metastaatiline vähk (mCRC)
Soovitatud annuse (5 mg / kg iga kahe nädala järel) ohutust ja efektiivsust käärsoole- või pärasoole metastaatilise kartsinoomi korral uuriti kolmes randomiseeritud, aktiivselt kontrollitud kliinilises uuringus kombinatsioonis esmavaliku keemiaraviga fluoropürimidiinalusel Avastin kombineeriti kahe keemiaraviga:
• Uuring AVF2107g: irinotekaani iganädalane manustamine / 5-fluorouratsiili / foliinhappe (IFL) boolusannus kokku 4 nädala jooksul iga 6-nädalase tsükli jooksul (Saltzi režiim).
• Uuring AVF0780g: kombinatsioonis boolusega 5-fluorouratsiili / foliinhappega (5-FU / FA), kokku 6 nädalat iga 8-nädalase tsükli jooksul (Roswelli pargi režiim).
• Uuring AVF2192g: kombinatsioonis boolusega 5-FU / FA kokku 6 nädala jooksul iga 8-nädalase tsükli jooksul (Roswelli pargi režiim) patsientidel, keda ei peeta optimaalseks kandidaadiks esmavaliku irinotekaanravi saamiseks.
Bevatsizumabiga viidi läbi kolm täiendavat uuringut mCRC-ga patsientidel: esmavaliku (NO16966), teise rea patsientidel, kes ei olnud varem saanud ravi bevatsizumabiga (E3200), ja teise rea patsientidel, kes olid eelnevalt saanud bevatsizumabi oli edenenud (ML18147). Nendes uuringutes manustati bevatsizumabi kombinatsioonis FOLFOX-4 (5FU / LV / oksaliplatiin), XELOX (kapetsitabiin / oksaliplatiin) ja fluoropürimidiini / irinotekaani või fluoropürimidiini / oksaliplatiiniga vastavalt järgmistele annustamisskeemidele:
• NO16966: Avastin 7,5 mg / kg kehakaalu kohta iga 3 nädala järel kombinatsioonis suukaudse kapetsitabiini ja intravenoosse oksaliplatiiniga (XELOX) või Avastin 5 mg / kg iga 2 nädala järel kombinatsioonis leukovoriini ja boolus -5 -fluorouratsiiliga, millele järgneb 5 -fluorouratsiil infusioonina koos intravenoosse oksaliplatiiniga (FOLFOX-4).
• E3200: Avastin 10 mg / kg kehakaalu kohta iga 2 nädala järel kombinatsioonis leukovoriini ja boolus-5-fluorouratsiiliga, millele järgneb 5-fluorouratsiili infusioon koos intravenoosse oksaliplatiiniga (FOLFOX-4) patsientidel, keda varem ei ravitud bevatsizumabiga.
ML18147: Avastin 5,0 mg / kg kehakaalu kohta iga 2 nädala järel või Avastin 7,5 mg / kg kehakaalu kohta iga 3 nädala järel kombinatsioonis fluoropürimidiini / irinotekaani või fluoropürimidiini / oksaliplatiiniga patsientidel, kellel on haiguse progresseerumine pärast ravi bevatsizumabiga. Irinotekaani või oksaliplatiini sisaldava raviskeemi kasutamist muudeti sõltuvalt oksaliplatiini või irinotekaani esmavaliku kasutamisest.
AVF2107g
Selles randomiseeritud III faasi topeltpimedas, aktiivselt kontrollitud kliinilises uuringus hinnati Avastini ja IFL kombinatsiooni käärsoole- või pärasoole metastaatilise vähi esmavaliku ravis. Kaheksasada kolmteist patsienti randomiseeriti saama IFL-i. + Platseebo (rühm 1) või IFL + Avastin (5 mg / kg iga 2 nädala järel, rühm 2). Kolmas rühm 110-st patsiendist sai boolus 5-FU / FA + Avastin (rühm 3). Rühma 3 registreerimine katkestati ootuspäraselt , kui Avastini ohutus kombinatsioonis IFL -i raviskeemiga on kindlaks tehtud ja seda peetakse vastuvõetavaks. Kõiki ravimeetodeid jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Üldine keskmine vanus oli 59,4 aastat; 56,6% patsientidest oli jõudluse staatus ECOG 0, 43% oli tase 1 ja 0,4% tase 2. 15,5% oli varem läbinud kiiritusravi ja 28,4% keemiaravi.
Üldine elulemus oli uuringu efektiivsuse hindamise peamine eesmärk. Avastini lisamine IFL-i raviskeemi tõi kaasa üldise elulemuse, progresseerumisvaba elulemuse ja üldise ravivastuse määra statistiliselt olulise tõusu (vt tabel 4). Kliinilist kasu, mõõdetuna üldise elulemuse järgi, täheldati kõigis eelnevalt määratletud patsientide alarühmades. sealhulgas vanuse, soo järgi määratletud jõudluse staatus, esmase kasvaja asukoht, kaasatud elundite arv ja metastaatilise haiguse kestus.
Avastini efektiivsuse tulemused kombinatsioonis IFL keemiaraviga on toodud tabelis 4.
Tabel 4 Efektiivsuse tulemused uuringust AVF2107g
kuni 5 mg / kg iga 2 nädala järel
b Juhthoova suhtes
110 patsiendi seas, kes randomiseeriti enne selle haru katkestamist 3. rühma (5-FU / FA + Avastin), oli üldise elulemuse keskmine kestus 18,3 kuud ja keskmine progressioonivaba elulemus 8,8 kuud.
AVF2192g
Selles randomiseeritud, II faasi topeltpimedas, aktiivselt kontrollitud kliinilises uuringus hinnati Avastini efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis 5-FU / foliinhappega metastaatilise kolorektaalse vähi esmavaliku ravis mittepatsientidel. irinotekaani esmavaliku ravi. Sada viis patsienti randomiseeriti 5-FU / FA + platseeborühma ja 104 patsienti 5-FU / FA + Avastini rühma (5 mg / kg iga 2 nädala järel). Kõiki ravi jätkati Avastin 5 mg / kg lisamine iga kahe nädala järel 5-FU / FA-le põhjustas kõrgema objektiivse ravivastuse, oluliselt pikema progressioonivaba elulemuse ja kalduvuse pikemaks ellujäämiseks kui ainult 5-FU / FA keemiaravi.
AVF0780g
Selles randomiseeritud, II faasi aktiivse kontrolliga avatud kliinilises uuringus hinnati Avastini kombinatsioonis 5-FU / FA-ga metastaatilise kolorektaalse vähi esmavaliku ravis. Keskmine vanus oli 64 aastat. 19% patsientidest oli varem saanud keemiaravi ja 14% kiiritusravi. Seitsekümmend üks patsienti randomiseeriti saama kas 5-FU / FA boolusena või 5-FU / FA kombinatsiooni. + Avastin (5 mg / kg iga 2 nädala järel). Kolmas 33 patsiendi rühm sai boolus 5-FU / FA + Avastini (10 mg / kg iga 2 nädala järel) .Patsiente raviti kuni haiguse progresseerumiseni. lõpp -punkt Uuringu peamised fookused olid objektiivne ravivastus ja progressioonivaba elulemus. Avastin 5 mg / kg lisamine iga kahe nädala järel 5-FU / FA-le andis kõrgema objektiivse ravivastuse, pikema progressioonivaba elulemuse ja pikema elulemuse tendentsi võrreldes ainult 5-FU / FA keemiaraviga (vt tabel 5). andmed on kooskõlas uuringu AVF2107g tulemustega.
Tabelis 5 on kokku võetud andmed efektiivsuse kohta uuringutes AVF0780g ja AVF2192g, milles hinnati Avastini kasutamist kombinatsioonis 5-FU / FA keemiaraviga.
04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
Avastin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Avastini kasutamisel on siiski teatatud unisusest ja minestusest (vt tabel 1, lõik 4.8). Patsiente, kellel tekivad sümptomid, mis mõjutavad nende nägemist või keskendumisvõimet või reaktsioonivõimet, tuleb soovitada mitte juhtida autot ja mitte kasutada masinaid enne, kui sümptomid kaovad.
Tabel 5 Efektiivsuse andmed uuringutest AVF0780g ja AVF2192g
NO16966
See oli III faasi randomiseeritud topeltpime (bevatsizumabi puhul) uuring, milles hinnati Avastini 7,5 mg / kg kombinatsioonis suukaudse kapetsitabiini ja i.v. oksaliplatiiniga. (XELOX), mida manustatakse 3-nädalaste tsüklitena, või Avastin 5 mg / kg kombinatsioonis leukovoriini ja boolus-5-fluorouratsiiliga, millele järgneb infusioonina kasutatav 5-fluorouratsiil koos oksaliplatiiniga i.v. (FOLFOX-4) 2-nädalaste tsüklitena. Uuring koosnes kahest faasist: esimene osa kahe haruga (I osa), kus patsiendid randomiseeriti kahte erinevasse ravigruppi (XELOX ja FOLFOX-4), ja järgnev osa 4 haruga 2 x 2 faktori (II osa), kus patsiendid randomiseeriti nelja ravigruppi (XELOX + platseebo, FOLFOX-4 + platseebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). II osas oli ravi määramine Avastini manustamise osas topeltpimedas.
Ligikaudu 350 patsienti randomiseeriti uuringu II osa nelja uuringurühma.
Tabel 6 Ravirežiimid uuringus NO16966 (mCRC)
Uuringu efektiivsuse hindamise esmane parameeter oli progresseerumisvaba elulemuse kestus. Selles uuringus oli kaks erinevat esmast eesmärki: näidata, et XELOX ei ole halvem kui FOLFOX-4, ning näidata, et Avastin kombinatsioonis FOLFOX- 4 või XELOX oli parem kui ainult keemiaravi. Mõlemad esmased eesmärgid saavutati:
• XELOXi sisaldavate rühmade mitte-halvemus võrreldes FOLFOX-4 sisaldavate rühmadega üldises võrdluses demonstreeriti progresseerumisvaba elulemuse ja üldise elulemuse osas abikõlblikul populatsioonil, keda raviti vastavalt protokollile.
• Avastini sisaldavate käsivarte paremust ainult keemiaravi saavate rühmade suhtes üldises võrdluses demonstreeriti progresseerumisvaba elulemuse osas ITT populatsioonis (tabel 7).
PFS sekundaarsed analüüsid, mis põhinevad patsientide ravivastuste hindamisel, kinnitasid oluliselt paremat kliinilist kasu Avastiniga ravitud patsientidele (analüüsid on toodud tabelis 7), mis on kooskõlas koondanalüüsis täheldatud statistiliselt olulise kasuga.
Tabel 7 Peamised efektiivsuse tulemused paremusanalüüsi jaoks (ITT populatsioon). Uuring NO16966
* Üldise elulemuse analüüs kliinilisel piiril 31. jaanuari 2007 seisuga
** Esmane analüüs kliinilisel katkestamisel 31. jaanuari 2006 seisuga
a Juhthoova suhtes
FOLFOXiga ravitud alarühmas oli keskmine PFS 8,6 kuud platseebot saanud patsientidel ja 9,4 kuud bevatsizumabiga ravitud patsientidel, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73; 1,08]; p-väärtus = 0,1871, samas kui XELOXiga ravitud alarühma vastavad tulemused olid 7,4 vs. 9,3 kuud, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p-väärtus = 0,0026.
FOLFOXi alarühmas oli keskmine üldine elulemus platseebot saanud patsientidel 20,3 kuud ja bevatsizumabiga ravitud patsientidel 21,2 kuud, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; p-väärtus = 0,4937, samas kui XELOXiga ravitud alarühma vastavad tulemused olid 19,2 vs. 21,4 kuud, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68; 1,04]; p-väärtus = 0,0698.
ECOG E3200
See oli randomiseeritud avatud kontrollitud III faasi uuring, milles hinnati Avastin 10 mg / kg kombinatsioonis leukovoriini ja boolus-5-fluorouratsiiliga, millele järgnes infusioonina kasutatav 5-fluorouratsiil koos i.v. oksaliplatiiniga. (FOLFOX-4), mis manustati 2-nädalaste tsüklitena eelnevalt ravitud kaugelearenenud kolorektaalvähiga patsientidele (teine rida). Keemiaravi rühmades kasutati FOLFOX-4 raviskeemi samades annustes ja skeemis, mis on näidatud tabelis 6 uuringus NO16966.
Uuringu esmane efektiivsuse parameeter oli üldine elulemus, mis määratleti ajavahemikuna randomiseerimisest surmani mis tahes põhjusel. Kaheksasada kakskümmend üheksa patsienti randomiseeriti (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 ja 244 Avastin). .) Avastini lisamine raviskeemile FOLFOX-4 pikendas statistiliselt oluliselt elulemust. Samuti täheldati progressioonivaba elulemuse ja objektiivse ravivastuse statistiliselt olulist paranemist (vt tabel 8).
Tabel 8 Uuringu E3200 efektiivsuse tulemused
Avastini monoteraapiat saanud patsientide ja FOLFOX-4-ga ravitud patsientide üldises elulemuses ei olnud olulisi erinevusi. Progressioonivaba elulemus ja objektiivse ravivastuse määr olid Avastini monoteraapia rühmas madalamad kui FOLFOX-4 rühmas.
ML18147
Selles randomiseeritud, kontrollitud avatud III faasi kliinilises uuringus hinnati Avastin 5,0 mg / kg kasutamist iga 2 nädala järel või 7,5 mg / kg iga 3 nädala järel kombinatsioonis fluoropürimidiinil põhineva keemiaraviga võrreldes keemiaraviga. Fluoropürimidiini monoteraapiaga mCRC-ga patsientidel pärast bevatsizumabi sisaldava esmavaliku ravi.
Patsiendid, kellel oli histoloogiliselt kinnitatud mCRC ja haiguse progresseerumine, randomiseeriti 1: 1 3 kuu jooksul pärast esmavaliku bevatsizumabravi lõpetamist, et saada fluoropürimidiin / oksaliplatiin või fluoropürimidiin / irinotekaanipõhine keemiaravi (keemiaravi muudetud vastavalt esmavaliku keemiaravile) koos või ilma Ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus, mis on määratletud kui aeg pärast randomiseerimist surmani mis tahes põhjusel.
820 patsienti randomiseeriti. Bevatsizumabi lisamine fluoropürimidiinipõhisele kemoteraapiale pikendas pärast bevatsizumabi sisaldava esmavaliku ravi progresseerunud mCRC-ga patsientide elulemuse statistiliselt olulist pikenemist (ITT = 819) (vt tabel 9).
Tabel 9 Efektiivsuse tulemused uuringus ML18147 (ITT populatsioon)
5,0 mg / kg iga 2 nädala järel või 7,5 mg / kg iga 3 nädala järel
Statistiliselt olulisi paranemisi täheldati ka progresseerumiseta elulemuses. Objektiivne ravivastus oli mõlemas ravirühmas madal ja erinevus ei olnud märkimisväärne.
Uuringus E3200 kasutati bevatsizumabi annust 5 mg / kg nädalas patsientidel, keda varem ei ravitud bevatsizumabiga, samas kui uuringus ML18147 kasutati bevatsizumabiga eelnevalt ravitud patsientidel bevatsizumabi annust 2,5 mg / kg nädalas. Uuringute tõhususe ja ohutuse võrdlust piiravad erinevused uuringute endi vahel, eriti patsientide populatsiooni osas, keda on varem ravitud bevatsizumabiga ja keemiaraviga. Nii bevatsizumabi annused 5 mg / kg nädalas kui ka 2,5 mg / kg nädalas andsid statistiliselt olulist kasu OS -st (HR 0,751 uuringus E3200; HR 0,81 uuringus ML18147) ja PFS (HR 0,518 uuringus E3200; HR 0,68 uuringus ML18147) . Ohutuse osas esines uuringus E3200 3. – 5. Astme kõrvaltoimete üldine esinemissagedus võrreldes uuringuga ML18147.
Metastaatiline rinnavähk (mBC)
Viidi läbi kaks suurt III faasi uuringut, mille eesmärk oli hinnata Avastin -ravi ja kahe erineva keemiaravi režiimi mõju esmaseks tulemusnäitajaks PFS -i. Mõlemas uuringus täheldati PFS -i olulist suurenemist. ja statistilisest vaatenurgast.
Allpool on kokku võetud näidustusele lisatud üksikute kemoterapeutikumide PFS tulemused:
• Uuring E2100 (paklitakseel)
• PFS mediaani suurenemine 5,6 kuu võrra, HR 0,421 (lk
• Uuring AVF3694g (kapetsitabiin)
• PFS-i mediaani 2,9-kuuline tõus, HR 0,69 (p = 0,0002, 95% CI 0,56, 0,84)
Lisateavet iga uuringu kohta leiate allpool.
ECOG E2100
Uuring E2100 on mitmekeskuseline, avatud ülesehitusega, randomiseeritud, aktiivselt kontrollitud kliiniline uuring, milles hinnatakse Avastini ja paklitakseeli kombinatsiooni metastaatilise või lokaalselt korduva rinnavähi korral patsientidel, kes ei ole varem saanud metastaatilise haiguse ja lokaalselt korduva keemiaravi. Patsiendid randomiseeriti saama ainult paklitakseeli (90 mg / m2 1 -tunnise intravenoosse infusioonina üks kord nädalas kolm nädalat neljast) või kombinatsioonis Avastiniga (10 mg / kg IV infusioonina iga kahe nädala järel). Metastaatilise haiguse raviks lubati varasemat hormoonravi. Adjuvantravi taksaaniga oli lubatud ainult siis, kui see oli lõpetatud vähemalt 12 kuud enne uuringusse kaasamist.Uuringus osalenud 722 patsiendi hulgas oli enamikul patsientidest HER2-negatiivne haigus (90%), vähesel arvul patsientidest oli HER2 staatus kas teadmata (8%) või kinnitatud positiivne (2%), keda oli varem ravitud trastuzumabiga või mida arvati trastuzumabravi ei sobi. Lisaks oli 65% patsientidest saanud eelnevat adjuvantset keemiaravi, taksaanipõhist 19% juhtudest ja antratsükliine 49% juhtudest. Kesknärvisüsteemi metastaasidega patsiendid, sealhulgas eelnevalt ravitud või eemaldatud ajukahjustused, jäeti välja.
Uuringus E2100 raviti patsiente kuni haiguse progresseerumiseni. Juhtudel, mis nõuavad keemiaravi varajast lõpetamist, jätkus Avastini monoteraapia kuni haiguse progresseerumiseni. Patsiendi omadused olid uuringu kahe haru vahel sarnased. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS), mis põhines uuringu uurijate hinnangul haiguse progresseerumisele. Lisaks viidi läbi ka esmane tulemusnäitaja sõltumatu hindamine. Selle uuringu tulemused on esitatud tabelis 10.
Tabel 10 Uuringu E2100 efektiivsuse tulemused
* esmane analüüs
Avastini kliinilist kasu, mida hinnati PFS-i osas, täheldati kõigis eelnevalt määratletud alarühmades (sealhulgas haigusvaba intervall, metastaatiliste kohtade arv, eelnev adjuvantravi ja östrogeeniretseptori seisund).
AVF3694g
AVF3694g on III faasi, mitmekeskuseline, randomiseeritud, platseebokontrollitud uuring, mille eesmärk on hinnata Avastini efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis keemiaraviga võrreldes keemiaravi ja platseeboga esmavaliku ravis metastaatilise või HER2-negatiivse rinnavähiga patsientidel.
Keemiaravi skeem valiti uurija äranägemisel enne randomiseerimist suhtega 2: 1, et saada keemiaravi pluss Avastin või keemiaravi pluss platseebo. Keemiaravi võimalused hõlmasid kapetsitabiini, taksaane (valkudega seotud paklitakseeli, dotsetakseeli) ja antratsükliini sisaldavaid raviskeeme (doksorubitsiin / tsüklofosfamiid, epirubitsiin / tsüklofosfamiid, 5-fluorouratsiil / doksorubitsiin / tsüklofosfamiid, 5-fluorouratsiil / epirubitsiin / tsüklofosfamiid), mida manustatakse iga 3 nädala järel. Avastini või platseebot manustati annuses 15 mg / kg iga kolme nädala järel.
See uuring hõlmas pimestatud ravifaasi, vabatahtlikku avatud etappi pärast haiguse progresseerumist ja a jälgimaellujäämise hindamiseks. Pimeda ravi faasis said patsiendid keemiaravi ja ravimeid (Avastin või platseebo) iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni, ravi piirava toksilisuse või surmani. Haiguse dokumenteeritud progresseerumisel võivad vabatahtlikku avatud faasi paigutatud patsiendid saada avatud Avastini kombinatsioonis paljude erinevate heakskiidetud teise rea ravimitega.
Statistilised analüüsid viidi läbi kahe patsiendigrupi puhul sõltumatult: 1) patsiendid, kes said kapetsitabiini kombinatsioonis Avastini või platseeboga; 2) patsiendid, kes saavad taksanil või antratsükliinil põhinevaid raviskeeme kombinatsioonis Avastini või platseeboga. L "lõpp -punkt esmane uuring oli uurija hinnangul PFS. Lisaks on "lõpp -punkt esmast hindas ka sõltumatu läbivaatamiskomitee (IRC).
Selle uuringu tulemused protokollis määratletud lõppanalüüsist, mis viidi läbi uuringu AVF3694g kapetsitabiiniga ravitud patsientide statistiliselt sõltumatus potentsiaalses kohordis progresseerumisvaba elulemuse ja ravivastuse määra kohta, on toodud tabelis 11. Uuringulise üldise elulemuse tulemused analüüs, mis sisaldab veel 7 kuud jälgima (ligikaudu 46% patsientidest oli surnud). Avastini saanud patsientide protsent avatud faasis oli 62,1% kapetsitabiini + platseebo rühmas ja 49,9% kapetsitabiini + Avastin rühmas.
Tabel 11 Uuringu AVF3694g efektiivsuse tulemused: "." Capecitabinaae Avastin / platseebo (Cap + Avastin / Pl)
1000 mg / m2 suu kaudu kaks korda päevas 14 päeva jooksul iga 3 nädala järel
b kihistatud analüüs, mis hõlmab kõiki progresseerumise ja surmajuhtumeid, välja arvatud need, mille puhul alustati protokollivälist ravi (NPT) enne dokumenteeritud progresseerumist; nende patsientide andmed tsenseeriti viimasel kasvaja hindamisel enne NPT algust.
"PFS-i kihistumata analüüs (uurija poolt hinnatud) viidi läbi ilma tsenseerimata patsiente, kellele enne haiguse progresseerumist alustati protokollivaba ravi (NPT). Nende analüüside tulemused olid väga sarnased esmase analüüsi tulemustega PFS -ist.
Mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC)
Avastini ohutust ja efektiivsust plaatinapõhise keemiaravi lisana mittelameka mitteväikerakk-kopsuvähiga (NSCLC) patsientide esmavaliku ravis uuriti uuringutes E4599 ja BO17704. Uuring E4599 näitas üldist elulemust bevatsizumabi annusega 15 mg / kg üks kord iga 3 nädala järel Uuring BO17704 näitas, et mõlemad bevatsizumabi annused 7,5 mg / kg ja 15 mg / kg üks kord iga 3 nädala järel suurendavad progresseerumiseta elulemust ja ravivastust.
E4599
Uuring E4599 oli mitmekeskuseline avatud randomiseeritud randomiseeritud aktiivse ravimiga kontrollitud kliiniline uuring, milles hinnati Avastini kui esmavaliku ravi lokaalselt kaugelearenenud NSCLC-ga (IIIb staadium pahaloomulise pleuraefusiooniga) metastaatiliseks või korduvaks mittehistoloogiliseks. kamber.
Patsiendid randomiseeriti ravile plaatinapõhise keemiaraviga (paklitakseel 200 mg / m2 ja karboplatiini AUC = 6,0, mõlemad intravenoosse infusiooni teel (PC) iga tsükli 1. päeval 3 nädalast kuni 6 tsüklini või PC kombinatsioonis Avastiniga annus 15 mg / kg IV infusioon infusioonina iga 3-nädalase tsükli 1. päeval. Pärast 6 karboplatiin-paklitakseeli kemoteraapia tsükli lõppu või keemiaravi varajast katkestamist jätkasid Avastin + karboplatiini haru -paklitakseeli patsiendid Avastini monoteraapiat iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni randomiseeriti 878 patsienti kahte rühma.
Uuringu ajal said uuringuravi saanud patsientidest 32,2% (136/422) 7-12 Avastini ja 21,1% (89/422) 13 või enam korda Avastini.
Esmane tulemusnäitaja oli ellujäämise kestus. Tulemused on esitatud tabelis 12.
Tabel 12 Efektiivsuse tulemused uuringust E4599
Uurimuslikus analüüsis oli Avastini üldine elulemusest saadav kasu vähem oluline patsientide alarühmas, kellel ei olnud adenokartsinoomi histoloogiat.
BO17704
Uuring BO17704 oli randomiseeritud topeltpime III faasi uuring Avastiniga lisaks tsisplatiinile ja gemtsitabiinile võrreldes platseebo, tsisplatiini ja gemtsitabiiniga patsientidel, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud mitte-lamerakuline NSCLC (III b staadium koos supraklavikulaarsete lümfisõlmede metastaasidega või pahaloomuline efusioon pleura või perikardi), metastaatiline või korduv, kes ei olnud varem keemiaravi saanud. L "lõpp -punkt esmane oli progressioonivaba ellujäämine; hulgas lõpp -punkt Sekundaarsed uuringud hõlmasid üldist elulemust.
Patsiendid randomiseeriti plaatinapõhisele keemiaravile, tsisplatiini 80 mg / m2 intravenoossele infusioonile 1. päeval ja gemtsitabiini 1250 mg / m2 intravenoossele infusioonile iga 3-nädalase tsükli 1. ja 8. päeval kuni 6 tsüklini (CG) platseebo või CG-ga Avastin annuses 7,5 või 15 mg / kg IV infusiooni teel iga 3-nädalase tsükli 1. päeval. Avastini rühmas võisid patsiendid saada Avastini monoteraapiana iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuseni. Uuringutulemused näitasid, et 94% (277/296) abikõlblikest patsientidest jätkas bevatsizumabi kasutamist tsükli 7 monoteraapiana.Suur osa patsientidest (umbes 62%) läbis arvukalt täpsustamata vähivastaseid ravimeetodeid, mis võisid mõjutada üldist elulemuse analüüsi.
Efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 13.
Tabel 13 Uuringu BO17704 efektiivsuse tulemused
patsientidel, kellel oli algul mõõdetav haigus
Kaugelearenenud ja / või metastaatiline neerurakk -kartsinoom (mRCC)
Avastin kombinatsioonis alfa-2a-interferooniga kaugelearenenud ja / või metastaatilise neerurakk-kartsinoomi esmavaliku raviks (BO17705)
See oli topeltpime, randomiseeritud III faasi uuring, milles hinnati Avastini efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis interferooniga (IFN) alfa-2a võrreldes esmavaliku ravis ainult interferooniga (IFN) alfa-2a. 649 randomiseeritud patsienti (641 ravitud) Karnofsky sooritusvõime (KPS) ≥ 70%, kesknärvisüsteemi metastaasid puuduvad ja "piisav elundite funktsioon". Patsiendid nefrektoomiti esmase neerurakk -kartsinoomi tõttu. Avastini manustati annuses 10 mg / kg iga 2 nädala järel kuni haiguseni IFN alfa-2a manustati kuni 52 nädalat või kuni haiguse progresseerumiseni soovitatud algannusega 9 MIU kolm korda nädalas, mis võimaldab annust vähendada kuni 3 MIU kolm korda nädalas kahes faasis. riigiti ja Motzeri kriteeriumid ning ravigrupid olid prognostiliste tegurite osas hästi tasakaalustatud .
Lõpp -punkt uuringu esmane oli üldine elulemus koos lõpp -punkt sekundaarne, sealhulgas progresseerumisvaba ellujäämine. Avastini lisamine IFN-alfa-2a-le suurendas oluliselt PFS-i ja objektiivse ravivastuse määra. Neid tulemusi kinnitas sõltumatu radioloogiline ülevaade. Kuid kahe kuu tõuslõpp -punkt esmane üldine elulemus ei olnud märkimisväärne (HR = 0,91). Suur osa patsientidest (ligikaudu 63% IFN / platseebo; 55% Avastin / IFN) said pärast uuringu lõpetamist mitmeid täpsustamata vähivastaseid ravimeid, sealhulgas kasvajavastaseid aineid, mis võisid mõjutada üldist elulemust.
Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 14.
Tabel 14 Uuringu BO17705 efektiivsuse tulemused
"Mitmemõõtmeline uurimuslik analüüs vastavalt Coxi regressioonimudelile, kasutades eelnevalt määratletud parameetreid, näitas, et järgmised algtasemel hinnatud prognostilised tegurid olid tihedalt korrelatsioonis ellujäämisega, olenemata ravist: sugu, valgete vereliblede ja trombotsüütide arv, kehakaalu langus 6 kuud enne registreerimist, metastaatiliste kohtade arv, sihtkahjustuste suuremate läbimõõtude summa, Motzeri kriteeriumid. Nende tegurite kohandamine andis ohu suhte 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p = 0,0219), mis näitab Avastin + IFN alfa-2a rühma patsientide surmaohu vähenemist 22% võrreldes nendega IFN alfa-2a rühmas.
Üheksakümmend seitse patsienti IFN alfa-2a rühmas ja 131 patsienti Avastini rühmas vähendasid IFN alfa 2a annust 9 miljonilt RÜ-lt 6-le või 3 MIU-le kolm korda nädalas, nagu on protokollis ette nähtud. IFN alfa-2a annuse vähendamine ei näi olevat mõjutanud Avastini ja IFN alfa-2a kombinatsiooni efektiivsust PFS-i osas, nagu näitab ka alarühma analüüs. 131 patsienti Avastin + IFN-ravi alfa-rühmas 2a, kes vähendas ja säilitas IFN alfa-2a annuse 6 või 3 MIU-ni uuringu ajal, oli 6, 12 ja 18-kuuline haigusvaba elulemus vastavalt 73, 52 ja 21%, võrreldes 61, 43 ja 17% ülemaailmsest patsientidest, keda raviti Avastini ja IFN alfa-2a-ga.
AVF2938
See oli randomiseeritud topeltpime II faasi kliiniline uuring, milles uuriti Avastini 10 mg / kg kahenädalase ajakava alusel võrreldes Avastiniga sama annusega kombinatsioonis erlotiniibiga 150 mg ööpäevas neerurakulise kartsinoomiga patsientidel. . Selles uuringus randomiseeriti ravile kokku 104 patsienti, kellest 53 said Avastin 10 mg / kg iga 2 nädala järel pluss platseebo ja 51 Avastin 10 mg / kg iga 2 nädala järel pluss erlotiniib 150 mg päevas. "Analüüs"lõpp -punkt esmane ei erinenud Avastin + platseeborühma ja Avastin + erlotiniibi haru vahel (keskmine PFS 8,5 versus 9,9 kuud). Seitse patsienti mõlemas rühmas reageerisid objektiivselt. Erlotiniibi lisamine bevatsizumabile ei parandanud OS -i (HR 1,764; p = 0,1789), objektiivse ravivastuse kestust (6,7 versus 9,1 kuud) ega aega sümptomite progresseerumiseni (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
See oli randomiseeritud II faasi uuring, milles võrreldi bevatsizumabi efektiivsust ja ohutust platseeboga. Kokku randomiseeriti 116 patsienti, kes said bevatsizumabi annuses 3 mg / kg iga 2 nädala järel (n = 39), 10 mg / kg iga 2 nädala järel ( n = 37) või platseebo (n = 40) vahepealne näitas, et 10 mg / kg rühmas oli haiguse progresseerumiseni kuluv aeg oluliselt pikem kui platseeborühmas (riskisuhe 2,55; p
Epiteeli munasarja-, munajuha- ja primaarne kõhukelmevähk
Munasarjavähi esmavaliku ravi
Avastini ohutust ja efektiivsust epiteeli munasarjade, munajuhade või primaarse kõhukelmevähiga patsientide esmavaliku ravimisel hinnati kahes III faasi kliinilises uuringus (GOG-0218 ja BO17707), milles hinnati "Avastini lisamine karboplatiini ja paklitakseeli raviskeemi võrreldes ainult keemiaraviga.
GOG-0218
Uuring GOG-0218 oli III faasi, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga kolme rühma uuring, milles hinnati Avastini lisamise mõju heakskiidetud keemiaravi raviskeemile (karboplatiin ja paklitakseel) epiteeli munasarjavähiga, munajuhaga patsientidel tuumorivähk või kaugelearenenud primaarne kõhukelmevähk (FIGO IIIB, IIIC ja IV staadium).
Uuringust jäeti välja patsiendid, keda oli varem ravitud munasarjavähi raviks bevatsizumabi või kasvajavastase raviga (nt keemiaravi, monoklonaalsete antikehade ravi, türosiinkinaasi inhibiitorite ravi või hormoonravi) või patsiendid, kes olid varem saanud kõhu või kõhu kiiritusravi.
Kokku randomiseeriti võrdsetes suhetes 1873 patsienti järgmistesse kolme rühma:
• CPP rühm: viis tsüklit platseebot (alustati 2. tsüklist) kombinatsioonis karboplatiiniga (AUC 6) ja paklitakseeliga (175 mg / m2) 6 tsüklit, millele järgnes platseebo manustamine kuni 15 -kuulise ravikuuri jooksul
• CPB15 rühm: viis tsüklit Avastini (15 mg / kg iga 3 nädala järel, alustades teisest tsüklist) kombinatsioonis karboplatiini (AUC 6) ja paklitakseeliga (175 mg / m2) 6 tsüklit, millele järgnes platseebo manustamine kuni 15 kuu jooksul teraapiast
• CPB15 + rühm: viis Avastini ravikuuri (15 mg / kg iga 3 nädala järel, alustades teisest tsüklist) kombinatsioonis karboplatiiniga (AUC 6) ja paklitakseeliga (175 mg / m2) 6 tsüklit, millele järgnes pidev Avastini monoteraapia (15 mg / kg iga 3 nädala järel) kuni 15 kuud ravi.
Enamik uuringusse kaasatud patsiente olid valged (87% kolme haru vahel); keskmine vanus oli CPP ja CPB15 rühmas 60 aastat ja CPB15 + rühmas 59 aastat; 29% CPP ja CPB15 patsientidest ja 26% CPB15 + rühmas olid vanemad kui 65 aastat. Ligikaudu 50% -l kõigist patsientidest oli GOG PS algväärtus 0, ligikaudu 43% GOG PS 1 ja ligikaudu 7% GOG PS 2. Enamikul patsientidest diagnoositi EOC (CPP ja CPB15 puhul 82%, 85 % CPB15 +), PPC (16% CPP, 15% CPB15, 13% CPB15 +) ja FTC (1% CPP, 3% CPB15, 2% CPB15 +). Enamikul patsientidest oli seroosne adenokartsinoom (85% CPP ja CPB15, 86% CPB15 +korral).Ligikaudu 34% kõigist registreeritud patsientidest oli FIGO III staadiumis optimaalselt resekteeritud hinnatava jääkhaigusega, 40% FIGO III etapis suboptimaalse radikaliseerumisega ja 26% olid FIGO IV etapis.
Esmane tulemusnäitaja oli uurija poolt hinnatud PFS, võttes arvesse haiguse progresseerumist, mis põhineb radioloogilisel pildistamisel, CA 125 tasemel või protokollis määratletud sümptomite halvenemisel. Lisaks viidi läbi eelnevalt kindlaksmääratud andmete analüüs, tsenseerides CA põhjal määratletud progresseerumisjuhtumeid 125 väärtust, samuti PFS sõltumatu hindamine ainult radioloogiliste hinnangute funktsioonina.
Uuring täitis esmast eesmärki parandada PFS-i. Võrreldes patsientidega, keda raviti esmavaliku ravis ainult keemiaraviga (karboplatiin ja paklitakseel), said patsiendid, kes said bevatsizumabi annuses 15 mg / kg iga 3 nädala järel kombinatsioonis keemiaraviga ja kes jätkasid ravi bevatsizumabi monoteraapiat (CPB15 +), näitas kliiniliselt ja statistiliselt olulist paranemist.
Patsientidel, keda raviti ainult bevatsizumabiga kombinatsioonis keemiaraviga ja kes ei jätkanud bevatsizumabi monoteraapiat (CPB15), ei täheldatud PFS -i kliiniliselt olulist paranemist.
Selle uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 15.
Tabel 15 Uuringu GOG-0218 efektiivsuse tulemused
1 Uurija hindas PFS-i analüüsi, mis põhines protokollis kindlaksmääratud GOG parameetritel (patsiente, keda ei tsenseeritud enne CA 125 kindlaksmääratud progresseerumist ega NPT-d enne haiguse progresseerumist), andmete katkestamine 25. veebruari 2010 seisuga.
2 Võrreldes juhthoovaga; kihistatud ohu suhe.
3 Ühepoolne log-rank test, p-väärtus
4 Väärtus lk piir võrdub 0,0116.
5 Patsiendid, kellel oli esialgu hinnatav haigus.
6 Lõplik üldise elulemuse analüüs viidi läbi, kui 46,9% patsientidest oli surnud.
PFS-i jaoks tehti eelnevalt kindlaks määratud analüüsid, mille lõppkuupäev oli 29. september 2009. Nende analüüside tulemused on järgmised:
• Uurija poolt hinnatud PFS-i analüüs, mis on täpsustatud protokollis (mitte kasvaja markeriga CA 125 ja NPT väärtustega määratletud progresseerumist tsenseeriv), näitas kihistunud ohusuhet 0,71 (95% CI: 0, 61-0,83; ühepoolne log rank test , p-väärtus
• Uurijate hinnatud PFS-i esmane analüüs (CA-125 väärtuste ja tuumarelva leviku tõkestamise lepingu järgi määratud progresseerumise sekundaarne tsenseerimine) näitas kihistunud ohusuhet 0,62 (95% CI: 0,52–0,75, ühepoolne log auastetesti, p-väärtus
• PFS-i analüüs, mille määras sõltumatu läbivaatamiskomitee (NPT tsenseerimine), näitas kihistunud ohu suhet 0,62 (95% CI: 0,50–0,77, 1-poolne log rank test, p väärtus
Haiguse staadiumi ja esmase kirurgiaga seotud PFS -i analüüsid alarühmade kaupa on näidatud tabelis 16. Need tulemused kinnitavad PFS -analüüsi usaldusväärsust, nagu on näidatud tabelis 15.
Tabel 16 - Uuringust GOG -0218 saadud PFS1 tulemused haiguse ja operatsiooni staadiumi järgi
1 Uurija hindas PFS-i analüüsi, mis põhines protokollis kindlaksmääratud GOG parameetritel (patsiente, keda ei tsenseeritud enne CA 125 kindlaksmääratud progresseerumist ega NPT-d enne haiguse progresseerumist), andmete katkestamine 25. veebruari 2010 seisuga.
2 Raske jääkhaigusega
3 3,7% kõigist randomiseeritud patsientidest oli IIIB staadiumi haigus
4Sõltuvalt juhthoovast
BO17707 (ICON7)
BO17707 on III faasi kaheharuline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, kontrollitud, avatud uuring, mille eesmärk on hinnata Avastini lisamise mõju karboplatiinile ja paklitakseelile pärast operatsiooni epiteeli munasarjavähiga patsientidel. Munajuha kartsinoom või esmane peritoneaalne kartsinoom IIA vastavalt FIGO klassifikatsioonile (3. aste või selge raku histoloogiline alatüüp; n = 142) või IIB - IV staadium vastavalt FIGO klassifikatsioonile (kõik klassid ja igat tüüpi histoloogilised ained, n = 1386) (NCI -CTCAE v.3) .
Uuringust jäeti välja patsiendid, keda oli varem ravitud munasarjavähi raviks bevatsizumabiga või kasvajavastase raviga (nt keemiaravi, monoklonaalne antikeharavi, türosiinkinaasi inhibiitorravi või hormoonravi) või patsiendid, kes olid varem saanud kiiritusravi.
Kokku randomiseeriti 1528 patsienti võrdsetes suhetes kahte järgmisse rühma:
• CP rühm: karboplatiin (AUC 6) ja paklitakseel (175 mg / m2) 6 tsüklit, mis kestavad 3 nädalat
• CPB7.5 + rühm: karboplatiin (AUC 6) ja paklitakseel (175 mg / m2) 6 tsüklit iga 3 nädala järel kombinatsioonis Avastiniga (7,5 mg / kg iga 3 nädala järel) kuni 12 kuu jooksul (Avastini manustamist alustatakse alates teisest keemiaravi tsükkel, kui ravi alustati 4 nädala jooksul pärast operatsiooni või alates esimesest tsüklist, kui ravi alustati rohkem kui 4 nädalat pärast operatsiooni).
Enamik uuringusse kaasatud patsiente oli valge kaukaasia (96%), keskmine vanus oli mõlemas ravirühmas 57 aastat, 25% patsientidest oli 65 -aastane või vanem ja ligikaudu 50% -l patsientidest oli PS 1 ECOG skaalal ja 7%patsientidest igas ravirühmas oli ECOG PS 2. Enamikul patsientidest diagnoositi EOC (87,7%), millele järgnesid PPC (6,9%) ja FTC (3,7%) või "segahistoloogia (1,7%)" Enamik patsiente oli FIGO III staadium (mõlemas 68%), millele järgnes IV staadium vastavalt FIGO klassifikatsioonile (13% ja 14%), II etapp vastavalt FIGO klassifikatsioonile (10% ja 11%) ja I etapp vastavalt FIGO klassifikatsioon (9% ja 7%). Enamikul patsientidest mõlemas ravirühmas (74% ja 71%) oli esialgu diagnoositud halvasti diferentseerunud neoplasm (3. aste). Histooli alatüüpide esinemissagedus EOC sümptomid olid erinevates ravirühmades sarnased; 69% patsientidest mõlemas õlas oli seroosne adenokartsinoom.
L "lõpp -punkt esmane oli PFS, mida hindas uurija RECISTi abil.
Uuring täitis esmase eesmärgi PFS paranemise osas. Võrreldes patsientidega, keda raviti ainult esmavaliku keemiaraviga (karboplatiin ja paklitakseel), said patsiendid, kes said bevatsizumabi annuses 7,5 mg / kg iga 3 nädala järel kombinatsioonis keemiaraviga ja kes jätkasid bevatsizumabi võtmist. kuni 18 tsüklit näitasid PFS statistiliselt olulist paranemist.
Selle uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 17.
Tabel 17 Uuringu BO17707 (ICON7) efektiivsuse tulemused
1 Mõõdetava haigusega patsientidel.
2 Uurija poolt hinnatud PFS-i analüüs koos andmete katkestamisega 30. novembri 2010 seisuga.
3 Üldise elulemuse lõplik analüüs viidi läbi andmete katkestamisega 31. märtsi 2013 seisuga, kui 46,7% patsientidest oli surnud.
Esmase uurija poolt hinnatud PFS-i analüüs koos andmete katkestamisega 28. veebruarist 2010 näitas, et klassifitseerimata riskisuhe on 0,79 (95% CI: 0,68–0,91, log-rank test kahepoolsel, p-väärtus 0,0010) keskmine PFS 16,0 kuud CP rühmas ja 18,3 kuud CPB7,5 + rühmas.
Haiguse staadiumi ja esmase kirurgiaga seotud PFS -i analüüs alarühmade kaupa on näidatud tabelis 18. Need tulemused kinnitavad tabelis 17 esitatud PFS -analüüsi usaldusväärsust.
Tabel 18 - Uuringu BO17707 (ICON7) haiguse staadiumi ja operatsiooni PFS1 tulemused
1 Uurija poolt hinnatud PFS-i analüüs koos andmete katkestamisega 30. novembri 2010 seisuga.
2 Raske jääkhaigusega või ilma
3 5,8% kõigist patsientidest oli IIIB staadiumi haigus
4Sõltuvalt juhthoovast
Korduv munasarjavähk
Avastini ohutust ja efektiivsust korduva epiteeli munasarjavähi, munajuhavähi või primaarse kõhukelmevähi ravis uuriti kahes III faasi uuringus (AVF4095g ja MO22224) erinevate keemiaravi skeemide ja patsientide populatsioonidega.
• Uuringus AVF4095g hinnati bevatsizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis karboplatiini ja gemtsitabiiniga korduva plaatinatundliku epiteeli munasarja-, munajuha- või primaarse kõhukelmevähiga patsientidel.
• Uuringus MO22224 hinnati bevatsizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis paklitakseeli, topotekaani või pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga patsientidel, kellel oli retsidiivne epiteeli munasarja, munajuha või plaatinaresistentne primaarne kõhukelmevähk.
AVF4095g
Randomiseeritud III faasi topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus (AVF4095g) hinnati Avastini ohutust ja efektiivsust plaatina suhtes tundliku epiteeli munasarjavähi, munajuhavähi või vähkkasvajate korduval ravis. kes ei olnud varem saanud keemiaravi retsidiivi või varasema bevatsizumabiravi tõttu. Uuringus võrreldi Avastini lisamise toimet karboplatiinile ja gemtsitabiini keemiaravile, millele järgnes Avastini kasutamise jätkamine kuni haiguse progresseerumiseni, võrreldes keemiaraviga ainult karboplatiini ja gemtsitabiiniga.
Uuringusse kaasati ainult patsiendid, kellel oli munasarjavähk, primaarne kõhukelmevähk või histoloogiliselt dokumenteeritud munajuhavähk, kes kordus vähemalt 6 kuud pärast plaatinapõhise keemiaravi lõppu ja kes ei saanud retsidiivset keemiaravi ega varasemat ravi. inhibiitorid või muud VEGF -retseptorit sihtivad ained.
Kokku 484 mõõdetava haigusega patsienti randomiseeriti 1: 1:
• karboplatiin (AUC4, 1. päev) ja gemtsitabiin (1000 mg / m2 1. ja 8. päeval) ja samaaegne platseebo iga 3 nädala järel 6 tsükli jooksul ja kuni 10 tsüklit, millele järgneb ainult platseebo (iga 3 nädala järel) kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuseni .
• karboplatiin (AUC4, 1. päev) ja gemtsitabiin (1000 mg / m2 1. ja 8. päeval) ja samaaegne Avastin (15 mg / kg 1. päeval) iga 3 nädala järel 6 tsüklit ja kuni 10 tsüklit, millele järgneb Avastin (15 mg) / kg iga 3 nädala järel) üksi kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuseni.
L "lõpp -punkt esmane oli progresseerumisvaba elulemus, mis põhines uurija hinnangul modifitseeritud RECIST 1.0-ga. Veellõpp -punkt need hõlmasid objektiivset reageerimist, ravivastuse kestust, üldist ellujäämist ja ohutust. Sõltumatu ülevaade " lõpp -punkt esmane.
Selle uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 19.
Tabel 19 Efektiivsuse tulemused uuringust AVF4095
Tabelis 20 on kokku võetud PFS -i analüüsid alarühmade jaoks, mis on määratud viimase plaatinaravi taastumiseni kulunud ajaga.
Tabel 20 Progressioonivaba elulemus viimasest plaatinaravist kuni retsidiivini
MO22224
Uuringus MO22224 hinnati bevatsizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis keemiaraviga korduva epiteeli munasarjavähi, munajuhavähi või plaatinaresistentse primaarse kõhukelmevähi ravis. Uuringu ülesehitus hõlmas III faasi uuringut. Kaheharuline, randomiseeritud, avatud märgistusel, et hinnata bevatsizumabravi kombinatsioonis keemiaraviga (CT + BV) ja ainult keemiaravi (CT).
Uuringus osales kokku 361 patsienti, kes said ainult keemiaravi [paklitakseel, topotekaan või pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin (PLD)] või keemiaravi kombinatsioonis bevatsizumabiga:
• CT -käsi (ainult keemiaravi):
• paklitakseel 80 mg / m2 intravenoosse infusioonina 1 tund 1., 8., 15. ja 22. päeval iga 4 nädala järel.
• topotekaan 4 mg / m2 i.v. 30 minutit 1., 8. ja 15. päeval iga 4 nädala järel. Teise võimalusena võib annuse 1,25 mg / m2 manustada 30 minuti jooksul 1. – 5. Päeval iga 3 nädala järel.
• PLD 40 mg / m2 intravenoosse infusioonina 1 mg / min 1. päeval ainult iga 4 nädala järel. Pärast esimest tsüklit võib ravimit manustada 1 -tunnise infusioonina.
• CT + BV rühm (keemiaravi + bevatsizumab):
• Valitud keemiaravi manustati kombinatsioonis bevatsizumabiga 10 mg / kg i.v. iga 2 nädala järel (või bevatsizumabi 15 mg / kg iga 3 nädala järel, kui seda kasutatakse koos topotekaaniga 1,25 mg / m2 1. päeval "." 5 iga 3 nädala järel).
Abikõlblikel patsientidel oli vähem kui 6 kuud pärast eelmist plaatinapõhist ravi, mis koosnes vähemalt 4 ravikuurist, epiteeli munasarjavähk, munajuhavähk või progresseeruv primaarne kõhukelmevähk.
Patsientide eeldatav eluiga peab olema ≥12 nädalat ja nad ei tohi olla varem saanud vaagna või kõhu kiiritusravi. Enamikul patsientidest oli FIGO IIIC või IV staadiumi haigus. Enamikul patsientidest mõlemas rühmas oli ECOG jõudlusolek (PS) 0 (CT: 56,4% vs CT + BV: 61,2%). Patsientide protsent, kelle ECOG PS oli 1 või ≥ 2, oli CT rühmas 38,7% ja 5,0% ning CT + BV rühmas 29,8% ja 9,0%. Rassiteave on saadaval 29,3% patsientidest ja peaaegu kõik patsiendid olid kaukaasia päritolu. Patsientide keskmine vanus oli 61,0 (vahemik: 25-84) aastat. Kokku oli 16 patsienti (4,4%) vanuses> 75 aastat. Kõrvaltoimete tõttu katkestamise üldine määr oli CT-rühmas 8,8% ja 43,6% CT + BV rühmas (peamiselt 2-3. Astme kõrvaltoimete tõttu) ja keskmine aeg katkestamiseni CT + BV ravirühmas oli 5,2 kuud versus 2,4 kuud CT grupis. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu > 65 -aastaste patsientide alarühmas oli CT -rühmas 8,8% ja CT + BV rühmas 50,0%. PFS -i HR oli vanuse alarühmade puhul vastavalt 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) ja 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67).
Esmane tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus, sekundaarsed tulemusnäitajad hõlmasid objektiivset ravivastust ja üldist elulemust. Tulemused on esitatud tabelis 21.
Tabel 21 Efektiivsuse tulemused uuringust MO22224
Kõik selles tabelis esitatud analüüsid on kihistatud analüüsid.
* Esmane analüüs viidi läbi 14. novembril 2011.
** Randomiseeritud patsiendid, kellel oli algul mõõdetav haigus.
*** Üldise elulemuse lõplik analüüs viidi läbi pärast 266 surmajuhtumit, mis moodustas 73,7% uuringusse kaasatud patsientidest.
Uuring saavutas oma esmase eesmärgi parandada PFS -i. Võrreldes patsientidega, keda raviti plaatinaresistentse ägenemise taustal ainult keemiaraviga (paklitakseel, topotekaan või PLD), said patsiendid, kes said bevatsizumabi annuses 10 mg / kg iga 2 nädala järel (või 15 mg / kg iga 3 nädala järel, kui seda kasutati kombinatsioonis topotekaaniga 1,25 mg / m2 1. päeval "." 5 iga 3 nädala järel) kombinatsioonis keemiaraviga ja kes jätkas bevatsizumabi saamist seni, kuni haiguse progresseerumine või vastuvõetamatu toksilisuse teke näitas PFS statistiliselt olulist paranemist. Tabelis 22 on kokku võetud keemiaravi kohordi (paklitakseel, topotekaan ja PLD) PFS ja OS uurivad analüüsid.
Tabel 22: PFS ja OS -i uurimuslik analüüs keemiaravi kohortide kaupa.
Emakakaela kartsinoom
GOG-0240
Avastini efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis keemiaraviga (paklitakseel ja tsisplatiin või paklitakseel ja topotekaan) püsiva, korduva või metastaatilise emakakaelavähiga patsientide ravis uuriti GOG-0240 uuringus, III faasi uuringus. haru, avatud ja mitmekeskuseline.
Kokku randomiseeriti 452 patsienti ravile:
• paklitakseel 135 mg / m2 i.v. üle 24 tunni 1. päeval ja tsisplatiin 50 mg / m2 intravenoosselt 2. päeval iga 3 nädala järel (iga 3 nädala järel) või
Paklitakseel 175 mg / m2 i.v. üle 3 tunni 1. päeval ja tsisplatiini 50 mg / m2 intravenoosselt 2. päeval (3 korda nädalas) või
Paklitakseel 175 mg / m2 i.v. üle 3 tunni 1. päeval ja tsisplatiin 50 mg / m2 intravenoosselt 1. päeval (3 korda nädalas)
• paklitakseel 135 mg / m2 i.v. üle 24 tunni 1. päeval ja tsisplatiini 50 mg / m2 intravenoosselt 2. päeval + bevatsizumabi 15 mg / kg i.v. 2. päeval (3 korda nädalas) või
Paklitakseel 175 mg / m2 i.v. üle 3 tunni 1. päeval ja tsisplatiini 50 mg / m2 intravenoosselt 2. päeval + bevatsizumabi 15 mg / kg i.v. 2. päeval (3 korda nädalas) või
Paklitakseel 175 mg / m2 i.v. üle 3 tunni 1. päeval ja tsisplatiin 50 mg / m2 intravenoosselt 1. päeval + bevatsizumab 15 mg / kg i.v. 1. päeval (3 korda nädalas)
• Paklitakseel 175 mg / m2 i.v. 1. päeval üle 3 tunni ja topotekaan 0,75 mg / m2 i.v. 30 minuti jooksul 1-3. päeval (3 korda nädalas)
• Paklitakseel 175 mg / m2 i.v. üle 3 tunni 1. päeval ja topotekaan 0,75 mg / m2 i.v. 30 minuti jooksul 1-3. päeval + bevatsizumab 15 mg / kg i.v. päeval 1 (q3w).
Abikõlblikel patsientidel oli püsiv, korduv või metastaatiline lamerakk-kartsinoom, adenokvoomne kartsinoom või emakakaela adenokartsinoom, mida ei olnud võimalik ravida operatsiooni ja / või kiiritusravi teel ning keda ei olnud eelnevalt ravitud bevatsizumabi või teiste VEGF-i inhibiitorite või retseptorit sihtivate ainetega VEGF .
Keskmine vanus oli ainult keemiaravi saanud rühmas 46,0 aastat (vahemik: 20-83) ja keemiaravi + Avastin'i rühmas 48,0 aastat (vahemik: 22-85), vanusega üle 65 aasta vastavalt 9,3% ravitud rühmas ainult keemiaraviga ja 7,5% rühmas, keda raviti keemiaravi + Avastiniga.
Enamik 452 randomiseeritud patsiendist olid algul kaukaasia päritolu (80,0% ainult keemiaravi saanud rühmas ja 75,3% keemiaravi + Avastin'i rühmas), neil oli lamerakk-kartsinoom (ainult keemiaravi saanud rühmas 67,1%) ja 69,6%. keemiaravi + Avastini rühm), haiguse püsivus / retsidiiv (83,6% ainult keemiaravi rühmas ja 82,8% keemiaravi + Avastin rühmas), 1-2 metastaatilist kohta (72,0% ainult keemiaravi saanud rühmas ja 76,2% keemiaravi + Avastini rühm), lümfisõlmede haaratus (50,2% ainult keemiaravi saanud rühmas ja 56,4% keemiaravi + Avastin rühmas) ja plaatina vaba intervall ≥ 6 kuud (72,5% ainult keemiaravi saanud rühmas ja 64,4% keemiaravi + Avastini rühm).
Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Teised efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid elulemust ilma progressioonita ja objektiivse ravivastuse määra. Esmase analüüsi ja järelanalüüsi tulemused on näidatud Avastin-ravi ja katselise ravi funktsioonina tabelites 23 ja 24, vastavalt.
Tabel 23 Avastinil põhineva ravi uuringu GOG-0240 efektiivsuse tulemused
1 Hinnangud Kaplan-Meieri järgi
2 Patsiendid ja patsientide protsent, kellel oli osaline ravivastus (PR) või täielik ravivastus (CR), kinnitati parimaks üldiseks ravivastuseks; protsent, mis arvutati algtasemel mõõdetava haigusega patsientide kohta.
3 95% CI binoomproovi jaoks vastavalt Pearson-Clopperi meetodile
4IC 95% -l on ligikaudne kahe määra erinevuse jaoks vastavalt Hauck-Andersoni meetodile
5 Log-rank test (kihistatud)
6L "esmane analüüs viidi läbi 12. detsembril 2012 ja seda peetakse lõplikuks analüüsiks.
7 Järelmeetmete analüüs viidi läbi 7. märtsil 2014.
8P-väärtus on näidatud ainult kirjeldamiseks
Tabel 24 Üldise elulemuse tulemused uuringust GOG-0240 koos uuritava raviga
1 Esmane analüüs viidi läbi 12. detsembril 2012 ja seda peetakse lõplikuks analüüsiks.
2 Järelanalüüs viidi läbi 7. märtsi 2014. aasta lõppkuupäevaga
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama bevatsizumabiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade, rinnavähi, käärsoole- ja pärasoole adenokartsinoomi, kopsuvähi (mikrotsütoom ja mitteväikerakuline), neeru- ja neeruvaagna kohta. kartsinoom (välja arvatud nefroblastoom, nefroblastomatoos, selge raku sarkoom, meroblastiline nefroom, neeru medullaarne kartsinoom ja neeru rabdoidne kasvaja), munasarjavähk (välja arvatud rabdomüosarkoom ja sugurakkude kasvajad), munajuha kartsinoom (välja arvatud rabdomüosarkoom ja sugurakkude kasvajad) (välja arvatud blastoomid ja sarkoomid) ning emakakaela ja emaka keha kartsinoom.
Vähivastast toimet ei täheldatud kahes uuringus, milles osales kokku 30 last vanuses> 3 aastat, kellel oli bevatsizumabi ja irinotekaaniga ravitud retsidiivne või progresseeruv kõrge astme glioom. Bevatsizumabi ohutuse ja efektiivsuse kindlakstegemiseks äsja diagnoositud kõrge glioomiga lastel ei ole piisavalt teavet.
Ühes rühmas läbi viidud uuringus (PBTC-022) osales 18 last, kellel oli ägenenud või progresseeruv mittepontine kõrge astme glioom (sealhulgas 8 glioblastoomiga [WHO IV aste], 9 anaplastilise [III astme] astrotsütoomiga ja 1 anaplastilise oligodendroglioomiga […] III aste]) raviti bevatsizumabiga (10 mg / kg) kahenädalase vahega ja seejärel bevatsizumabiga kombinatsioonis CPT-11-ga (125–350 mg / m2) kord kahe nädala jooksul kuni progresseerumiseni. Puudusid objektiivsed (osalised või täielikud) radioloogilised vastused (MacDonaldi kriteeriumid). Toksilisuse ja kõrvaltoimete hulka kuulusid arteriaalne hüpertensioon ja väsimus, samuti ägeda neuroloogilise defitsiidiga kesknärvisüsteemi isheemia.
Ühes asutuses läbi viidud retrospektiivses sarjas raviti 12 retsidiivse või progresseeruva kõrgklassi glioomiga last (3 WHO IV astmega, 9 III astmega) järjest (2005–2008) bevatsizumabi (10 mg / kg) ja irinotekaaniga (125 mg / m2) iga 2 nädala järel. Osalisi vastuseid oli 2 ja täielikke vastuseid ei olnud (MacDonaldi kriteeriumid).
05.2 Farmakokineetilised omadused
Olemas on bevatsizumabi farmakokineetilised andmed, mis on kogutud kümnes kliinilises uuringus, mis viidi läbi tahkete pahaloomuliste kasvajatega patsientidel. Kõigis kliinilistes uuringutes manustati bevatsizumabi intravenoosse infusioonina. Infusioonikiirus sõltus talutavusest, esialgne infusiooniaeg oli 90 minutit. Bevatsizumabi farmakokineetiline profiil oli annustes 1 kuni 10 mg / kg lineaarne.
Levitamine
Tüüpiline keskosa maht (Vc) oli nais- ja meespatsientidel vastavalt 2,73 l ja 3,28 l, väärtused vahemikus, mida on kirjeldatud IgG ja teiste monoklonaalsete antikehade puhul. Tüüpiline perifeerse sektsiooni maht (Vp) oli 1,69 l ja Vastavalt 2,35 l nais- ja meespatsientidel, kui bevatsizumabi manustatakse koos kasvajavastaste ainetega. Pärast kehakaalu korrigeerimist oli soopatsientidel meestel suurem Vc (+ 20%) kui naispatsientidel.
Biotransformatsioon
Bevatsizumabi metabolismi analüüs küülikutel, keda raviti ühekordse 125I-bevatsizumabi intravenoosse annusega, näitas metaboolset profiili, mis oli sarnane loodusliku IgG molekuli puhul eeldatavaga, mis ei seondu VEGF-iga. Bevatsizumabi metabolism ja eliminatsioon on sarnane sellega endogeense IgG, seega peamiselt proteolüütilise katabolismi kaudu igas kehaosas, sealhulgas endoteelirakkudes, ja see ei põhine peamiselt elimineerimisel neerude ja maksa kaudu. IgG seondumine FcRn retseptoriga määrab kaitse rakkude metabolismi ja pika terminaalse poole eest -elu.
Elimineerimine
Kliirens oli nais- ja meespatsientidel vastavalt 0,188 ja 0,220 l päevas. Pärast kehakaalu korrigeerimist oli meestel bevatsizumabi kliirens suurem (+ 17%) kui naispatsientidel. Kahekambrilise mudeli puhul on eliminatsiooni poolväärtusaeg tüüpilisele naispatsiendile 18 päeva ja tüüpilisele meespatsiendile 20 päeva.
Madalad albumiini väärtused ja suur kasvajakoormus on üldiselt haiguse tõsiduse näitajad. Bevatsizumabi kliirens oli madala seerumi albumiiniga patsientidel ligikaudu 30% kiirem ja suure kasvajakoormusega isikutel 7% kiirem, võrreldes tüüpilise albumiinisisaldusega ja keskmise kasvajakoormusega patsiendiga.
Farmakokineetika teatud patsientide populatsioonides
Demograafiliste tunnuste mõju hindamiseks analüüsiti populatsiooni farmakokineetikat. Selle analüüsi tulemused ei näidanud olulist erinevust bevatsizumabi farmakokineetikas vanuse alusel.
Neerupuudulikkus
Bevatsizumabi farmakokineetika uurimiseks neerupuudulikkusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud, kuna neerud ei ole bevatsizumabi metabolismi või eritumise jaoks kriitilise tähtsusega organ.
Maksapuudulikkus
Bevatsizumabi farmakokineetika uurimiseks maksapuudulikkusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud, kuna maks ei ole bevatsizumabi metabolismi ega eritumise seisukohalt kriitiline organ.
Lapsed
Bevatsizumabi farmakokineetikat on uuritud piiratud arvul lastel. Saadud farmakokineetilised andmed näitavad, et bevatsizumabi jaotusruumala ja kliirens on võrreldavad soliidtuumoriga täiskasvanute omadega.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed
Kuni 26 nädalat kestnud uuringutes cynomolgus ahvidel täheldati avatud kasvuplaatidega noorloomadel epifüüsi düsplaasiat, kui bevatsizumabi keskmine seerumikontsentratsioon oli madalam kui inimestel eeldatav terapeutiline kontsentratsioon seerumis. Küülikutel oli bevatsizumabil haavade paranemise protsess pärsitud. kavandatud kliinilisest annusest väiksemate annuste korral, kuid mõju haavade paranemisprotsessile oli täielikult pöörduv.
Bevatsizumabi mutageenset ja kantserogeenset potentsiaali ei ole uuritud.
Spetsiifilisi uuringuid loomadega ei ole läbi viidud, et hinnata mõju fertiilsusele. Siiski on mõistlik eeldada kahjulikku mõju naise viljakusele, kuna loomadega läbi viidud uuringud mitme annuse manustamisega seotud toksilisuse kohta on näidanud "pärssivat munasarjade folliikulite küpsemist ja vähenemist / puudumist". kollakeha, mille tagajärjel väheneb munasarjade ja emaka kaal, samuti menstruaaltsüklite arv.
Bevatsizumab oli küülikul embrüotoksiline ja teratogeenne. Täheldatud toimed hõlmasid ema ja loote kaalu vähenemist, loote resorptsioonide arvu suurenemist ning spetsiifiliste raskete väärarengute ja loote skeleti väärarengute esinemissageduse suurenemist. Kõikide testitud annuste puhul täheldati lootele surmavaid tagajärgi; madalaima manustatud annuse tagajärjel oli keskmine seerumikontsentratsioon ligikaudu 3 korda kõrgem kui inimestel, kes said 5 mg / kg iga 2 nädala järel. Teave turuletulekujärgselt täheldatud loote väärarengute kohta on esitatud lõigus 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine ning 4.8 Ebasoovitav mõju.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE
06.1 Abiained
Trehaloosdihüdraat
Naatriumfosfaat
Polüsorbaat 20
Süstevesi
06.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
Bevatsizumabi lahjendamisel glükoosilahustega (5%) täheldatakse kontsentratsioonist sõltuvat lagunemisprofiili.
06.3 Kehtivusaeg
Viaal (suletud)
2 aastat.
Lahjendatud ravim
Kasutamisel on keemiline ja füüsikaline stabiilsus 48 tundi temperatuuril 2 ° C kuni 30 ° C naatriumkloriidi 9 mg / ml (0,9%) süstelahuses. Mikrobioloogiline, tuleb toode kohe ära kasutada. kohe, vastutab kasutaja ladustamisaegade ja -tingimuste eest, mis tavaliselt ei tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2 ° C kuni 8 ° C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
06.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 ° C ... 8 ° C).
Mitte külmutada.
Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.
Säilitamistingimused pärast ravimi lahjendamist vt lõik 6.3.
06.5 Vahetu pakendi iseloomustus ja pakendi sisu
4 ml lahust 100 ml bevatsizumabi sisaldava korgiga (butüülkummist) viaalis (I tüüpi klaas).
16 ml lahust viaalis (I tüüpi klaas), korgiga (butüülkummist), mis sisaldab 400 mg bevatsizumabi.
Pakendis 1 viaal.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised
Avastini peab valmistama tervishoiutöötaja, kasutades aseptilist tehnikat, et tagada valmis lõpplahuse steriilsus.
Vajalik kogus bevatsizumabi tuleb tagasi tõmmata ja lahjendada sobiva manustamismahuni 9 mg / ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega. Lõpliku bevatsizumabi lahuse kontsentratsioon tuleb hoida vahemikus 1,4 mg / ml kuni 16,5 mg / ml. Enamikul juhtudel võib vajaliku koguse Avastini lahjendada 0,9% naatriumkloriidi süstelahusega kogumahuni 100 ml.
Parenteraalseks manustamiseks mõeldud ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et välistada tahkete osakeste olemasolu ja värvimuutuse märke.
Avastini ja polüvinüülkloriidi või polüolefiini infusioonikottide või -komplektide vahel ei ole täheldatud kokkusobimatust.
Avastin on ainult ühekordseks kasutamiseks, kuna toode ei sisalda säilitusaineid. Kasutamata ravim ja sellest ravimist tekkinud jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyni aedlinn
AL7 1TW
Ühendkuningriik
08.0 MÜÜGILOA NUMBER
EU/1/04/300/001 - 100 mg/4 ml viaal
036680015
EU/1/04/300/002 - 400 mg/16 ml viaal
036680027
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12. jaanuar 2005
Viimase uuendamise kuupäev: 14. jaanuar 2015
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Märts 2015