Toimeained: eksenatiid
Bydureon 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS -
BYDUREON 2 MG PULBER JA LAHUSTIK PIKENDATUD VABASTAMISEGA INJEKTEERIMATA PEATAMISEKS
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS -
Iga viaal sisaldab 2 mg eksenatiidi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM -
Toimeainet prolongeeritult vabastav pulber ja lahusti süstesuspensiooni valmistamiseks.
Pulber: valge kuni valkjas pulber.
Lahusti: selge, värvitu helekollane kuni helepruun lahus.
04.0 KLIINILINE TEAVE -
04.1 Näidustused -
Bydureon on näidustatud II tüüpi suhkurtõve raviks kombinatsioonis:
• Metformiin
• Sulfonüüluurea
• Tiasolidiindioon
• Metformiin ja sulfonüüluurea
• Metformiin ja tiasolidiindioon
täiskasvanud patsientidel, kes ei ole nende suukaudsete ravimite maksimaalse talutava annusega saavutanud piisavat glükeemilist kontrolli.
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Soovitatav annus on 2 mg eksenatiidi üks kord nädalas.
Patsientidel, kes lähevad toimeainet kiiresti vabastavalt eksenatiidilt (Byetta) toimeainet prolongeeritult vabastavale eksenatiidile (Bydureon), võib tekkida vere glükoosisisalduse ajutine tõus, mis tavaliselt kahe esimese nädala jooksul pärast ravi algust paraneb.
Kui toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi lisatakse olemasolevale metformiinile ja / või tiasolidiindioonravile, võib metformiini ja / või tiasolidiindiooni jätkuvat annust säilitada. Kui sulfonüüluurearavile lisatakse toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi, tuleb hüpoglükeemia riski vähendamiseks kaaluda sulfonüüluurea annuse vähendamist (vt lõik 4.4).
Toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi tuleb manustada üks kord nädalas igal nädalal samal päeval. Nädalase manustamise päeva võib vajadusel muuta, kui järgmine annus manustatakse vähemalt üks päev hiljem (24 tundi). Toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi võib manustada igal ajal, olenemata söögikordadest.
Kui annus jääb vahele, tuleb see manustada niipea kui võimalik. Järgmise süsti tegemiseks võivad patsiendid naasta valitud süstepäevale, kuid 24 tunni jooksul tuleb teha ainult üks süst.
Toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi kasutamine ei nõua vere glükoosisisalduse täiendavat enesekontrolli, kuid sulfonüüluurea annuse kohandamiseks võib osutuda vajalikuks vere glükoosisisalduse enesekontroll.
Kui pärast toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi kasutamise lõpetamist alustatakse teistsugust glükoosisisaldust vähendavat ravi, tuleb tähelepanu pöörata toimeainet prolongeeritult vabastavale eksenatiidile (vt lõik 5.2).
Spetsiaalsed populatsioonid
Eakad kodanikud
Vanuse alusel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid kuna neerufunktsioon üldiselt vanusega väheneb, tuleb kaaluda patsiendi neerufunktsiooni (vt neerukahjustusega patsiendid). Üle 75 -aastastel patsientidel on kliiniline kogemus väga piiratud (vt lõik 5.2).
Neerukahjustus
Kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 50 ... 80 ml / min) ei ole annuse kohandamine vajalik. Kliiniline kogemus mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30 ... 50 ml / min) patsientidel on väga piiratud (vt lõik 5.2) .Pikendatud vabanemisega eksenatiidi kasutamine nendel patsientidel ei ole soovitatav.
Toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi ei soovitata patsientidele, kellel on lõppstaadiumis neeruhaigus või raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens).
Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Lapsed
Toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole veel tõestatud. Praegu kättesaadavad andmed on kirjeldatud lõigus 5.2, kuid annustamissoovitusi ei saa anda.
Manustamisviis
Toimeainet prolongeeritult vabastav eksenatiid on ette nähtud patsiendile ise manustamiseks. Iga komplekt on mõeldud ühele inimesele ja ainult ühekordseks kasutamiseks.
Enne toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidravi alustamist on tungivalt soovitatav, et tervishoiutöötaja juhendaks patsiente ja tervishoiutöötajaid.
Pakendile lisatud "Kasutusjuhiseid" tuleb hoolikalt järgida.
Iga annus tuleb manustada subkutaanse süstena kõhtu, reide või käsivarre ülaossa kohe pärast pulbri lahustis suspensiooni.
Juhiseid ravimi peatamiseks enne manustamist vt lõigust 6.6 ja "Juhised kasutajale".
04.3 Vastunäidustused -
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
04.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel -
Toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi ei tohi kasutada I tüüpi suhkurtõvega patsientidel ega diabeetilise ketoatsidoosi raviks.
Toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi ei tohi manustada intravenoosse või intramuskulaarse süstena.
Neerukahjustus
Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kes saavad dialüüsi, põhjustasid toimeainet kiiresti vabastava eksenatiidi ühekordsed annused seedetrakti kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskusastme suurenemist; seetõttu ei soovitata toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi patsientidele, kellel on lõppstaadiumis neeruhaigus või raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens)
Eksenatiidi kasutamisel on aeg -ajalt esinenud neerukahjustusi, sealhulgas kreatiniini taseme tõus, neerukahjustus, kroonilise neerupuudulikkuse süvenemine ja äge neerupuudulikkus, mis mõnikord vajavad hemodialüüsi. Mõned neist juhtudest esinesid patsientidel, kellel olid sündmused, mis võivad muuta vedeliku seisundit, sealhulgas iiveldus, oksendamine ja / või kõhulahtisus, ja / või keda raviti ravimitega, mis teadaolevalt kahjustavad hüdratatsiooni / neerufunktsiooni. Samaaegselt kasutatavate ravimite hulka kuulusid angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja diureetikumid. Nende sündmuste eest potentsiaalselt vastutavate ainete, sealhulgas eksenatiidi, kasutamise lõpetamine.
Raske seedetrakti haigus
Toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi ei ole uuritud raske seedetrakti haigusega, sealhulgas gastropareesiga patsientidel. Selle kasutamine on tavaliselt seotud seedetrakti kõrvaltoimetega, sealhulgas iivelduse, oksendamise ja kõhulahtisusega. Seetõttu ei soovitata toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi kasutada raske seedetrakti haigusega patsientidel.
Äge pankreatiit
GLP-1 retseptori agonistide kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekke riskiga. Toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi kasutamisel on spontaanselt teatatud ägeda pankreatiidi juhtudest. Toetava ravi korral on täheldatud pankreatiidi taandumist, kuid sellest on teatatud. Väga harva on teatatud nekrotiseeriva või hemorraagilise pankreatiidi ja / või surma juhtudest. Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikust sümptomist: tugev ja püsiv kõhuvalu. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb toimeainet prolongeeritult vabastav eksenatiid katkestada; kui äge pankreatiit on kinnitatud , pikendatud vabanemisega eksenatiidi ravi ei tohi jätkata. Ettevaatlik tuleb olla patsientidel, kellel on anamneesis pankreatiit.
Ravimid, mida kasutatakse samal ajal
Toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi kasutamist kombinatsioonis insuliini, D-fenüülalaniini derivaatide (meglitiniidid), alfa-glükosidaasi inhibiitorite, dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitorite või teiste GLP-1 retseptori agonistidega ei ole uuritud. Toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi kasutamist koos toimeainet kiiresti vabastava eksenatiidiga ei ole uuritud ega soovitata.
Koostoimed varfariiniga
Varfariini ja eksenatiidi samaaegsel kasutamisel on spontaanselt teatatud INR -i (rahvusvaheline normaliseeritud suhe) suurenemise juhtudest, mis on mõnikord seotud verejooksuga (vt lõik 4.5).
Hüpoglükeemia
Kui kliinilistes uuringutes kasutati toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi kombinatsioonis sulfonüüluureaga, suureneb hüpoglükeemia oht. Lisaks esines kliinilistes uuringutes kerge neerukahjustusega patsientidel, keda raviti kombinatsioonis sulfonüüluureaga, suurenenud hüpoglükeemia esinemissagedus võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Sulfonüüluurea kasutamisega seotud hüpoglükeemia riski vähendamiseks tuleb kaaluda sulfonüüluurea annuse vähendamist.
Kiire kaalulangus
Eksenatiidiga ravitud patsientidel on täheldatud kiiret kehakaalu langust> 1,5 kg nädalas. Sellise kaalukaotusega võivad kaasneda kahjulikud tagajärjed. Kiire kaalulangusega patsiente tuleb jälgida sapikivitõve nähtude ja sümptomite suhtes.
Ravi katkestamine
Pärast katkestamist võib eksenatiidi toimeainet prolongeeritult vabastav toime jätkuda, kuna eksenatiidi sisaldus plasmas väheneb 10 nädala jooksul. Vastavalt sellele tuleb kaaluda teiste ravimite valikut ja annuse valikut, kuna kõrvaltoimed võivad jätkuda ja efektiivsus püsida vähemalt osaliselt, kuni eksenatiidi tase väheneb.
Abiained
Naatriumisisaldus: See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, st see on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed -
Sulfonüüluuread
Sulfonüüluurea annust võib olla vaja kohandada, kuna sulfonüüluurearaviga kaasneb suurenenud hüpoglükeemia oht (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Mao tühjendamine
Uuringu tulemused, milles kasutati paratsetamooli mao tühjenemise markerina, viitavad sellele, et toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi mõju mao tühjenemise aeglustumisele on väike ja eeldatavasti ei põhjusta see kliiniliselt olulist ravimi imendumise kiiruse ja ulatuse vähenemist. Seetõttu ei ole mao hilinenud tühjenemise suhtes tundlike ravimite puhul vaja annust kohandada.
Kui pärast 14-nädalast toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidravi manustati 1000 mg paratsetamooli tablette, sõltumata söögiaegadest, ei täheldatud paratsetamooli AUC-s olulisi muutusi võrreldes kontrollperioodiga. 16% (tühja kõhuga) ja 5% (toidetud) ja tmax suurenes kontrollperioodil ligikaudu 1 tunnilt 1,4 tunnini (tühja kõhuga) ja 1,3 tunnini (toidetud).
Järgmised koostoimeuuringud viidi läbi toimeainet kiiresti vabastava eksenatiidiga 10 mcg, kuid mitte toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga:
Varfariin
Kui varfariini manustati 35 minutit pärast viivitamatult vabastavat eksenatiidi, täheldati tmax-i viivitust ligikaudu 2 tundi. Kliiniliselt olulist mõju Cmax-ile või AUC-le ei täheldatud. Varfariini ja toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi samaaegsel kasutamisel on spontaanselt teatatud suurenenud INR väärtustest. INR-i tuleb kontrollida eksenatiidiravi alustamisel. Toimeainet prolongeeritult vabastav patsient varfariini ja / või kumariini derivaadid (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
Hüdroksümetüülglutarüülkoensüüm A (HMG CoA) reduktaasi inhibiitorid
Lovastatiini AUC ja Cmax vähenesid vastavalt ligikaudu 40% ja 28% ning tmax lükkus edasi ligikaudu 4 tunni võrra, kui toimeainet kiiresti vabastavat eksenatiidi manustati koos lovastatiini ühekordse annusega (40 mg) võrreldes ainult lovastatiiniga. 30-nädalased, platseebokontrolliga kliinilised uuringud, milles kasutati toimeainet kiiresti vabastavat eksenatiidi, ei olnud eksenatiidi samaaegne kasutamine koos HMG CoA reduktaasi inhibiitoritega seotud lipiidide profiili muutumisega (vt lõik 5.1). Eelnevalt määratud annuse kohandamine ei ole vajalik; lipiidiprofiile tuleb siiski asjakohaselt jälgida.
Digoksiin ja lisinopriil
Koheselt vabastava eksenatiidi toime digoksiinile ja lisinopriilile avaldunud koostoimeuuringutes ei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid Cmax-le ega AUC-le; täheldati siiski tmax -i viivitust ligikaudu 2 tundi.
Etinüülöstradiool ja levonorgestreel
Kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite (30 mikrogrammi etinüülöstradiooli ja 150 mikrogrammi levonorgestreeli) manustamine üks tund enne koheselt vabastavat eksenatiidi ei muutnud etinüülöstradiooli või levonorgestreeli AUC, Cmax ega Cmin. Kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite manustamine 35 minutit pärast eksenatiidi ei muutnud AUC-d, kuid vähendas etinüülöstradiooli Cmax-i 45% ja 27-41% -l levonorgestreeli Cmax-i ning 2-4-tunnilist viivitust mao aeglasema tühjenemise tõttu Cmax vähenemine on kliiniliselt piiratud ja suukaudsete kontratseptiivide annust ei ole vaja kohandada.
Lapsed
Koostoimeuuringuid eksenatiidiga on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
04.6 Rasedus ja imetamine -
Fertiilses eas naised
Toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi pika eliminatsiooniperioodi tõttu peavad fertiilses eas naised kasutama toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi ravi ajal rasestumisvastaseid vahendeid. Toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi manustamine tuleb lõpetada vähemalt 3 kuud enne planeeritud rasedust.
Rasedus
Andmed toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavad. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi ei tohi raseduse ja raseduse ajal kasutada soovitatav on kasutada insuliini.
Toitmisaeg
Ei ole teada, kas eksenatiid eritub rinnapiima. Toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi ei tohi rinnaga toitmise ajal kasutada.
Viljakus
Inimese fertiilsusuuringuid ei ole läbi viidud.
04.7 Toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele -
Toimeainet prolongeeritult vabastaval eksenatiidil on väike toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kui toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluureaga, tuleb patsiente soovitada võtta vajalikke ettevaatusabinõusid, et vältida hüpoglükeemilist reaktsiooni autojuhtimise või masinate käsitsemise ajal.
04.8 Kõrvaltoimed -
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid peamiselt seedetrakt (iiveldus, mis oli ravi alustamisel kõige sagedasem ja sellega kaasnev reaktsioon ning vähenes ravi jätkamisel ja kõhulahtisus). Süstekoht (sügelus, sõlmed, erüteem), hüpoglükeemia (sulfonüüluureaga) ja peavalu . Enamik toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi kasutamisega seotud kõrvaltoimeid olid intensiivsusega kerged kuni mõõdukad.
Kuna koheselt vabastavat eksenatiidi on turule viidud, on teadmata sagedusega teatatud ägedast pankreatiidist ja aeg -ajalt on teatatud ägedast neerupuudulikkusest (vt lõik 4.4).
Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel
Kliinilistes uuringutes ja spontaansetes teadetes tuvastatud toimeainet prolongeeritult vabastavate kõrvaltoimete esinemissagedus (kliinilistes uuringutes ei täheldatud, esinemissagedus teadmata) on kokku võetud allpool tabelis 1.
Eksenatiidi kliiniliste uuringute andmeallikasse kuulub 18 platseebokontrollitud kliinilist uuringut, 21 aktiivselt kontrollitud ja 2 avatud kliinilist uuringut. Taustteraapiad hõlmasid dieeti ja füüsilist koormust, metformiini, sulfonüüluureat, tiasolidiindiooni või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite kombinatsiooni.
Reaktsioonid on loetletud allpool MedDRA terminite all organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1 / 10), sage (≥1 / 100,
Tabel 1: Toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi kõrvaltoimed, mis on kindlaks tehtud kliinilistes uuringutes ja spontaansetes teadetes
¹ Esinemissagedus põhineb pikaajalistel efektiivsuse ja ohutuse uuringutel, mis viidi lõpule toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga kokku n = 2868 (sulfonüüluureaga ravitud patsiendid n = 1002).
² Esinemissagedus põhineb spontaansetel teadete andmetel toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi kasutamisel (nimetaja teadmata).
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Hüpoglükeemia
Kui toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi kasutati kombinatsioonis sulfonüüluureaga, suurenes hüpoglükeemia esinemissagedus (24,0% versus 5,4%) (vt lõik 4.4). Sulfonüüluurea kasutamisega seotud hüpoglükeemia riski vähendamiseks võib kaaluda sulfonüüluurea annuse vähendamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi seostati hüpoglükeemiliste episoodide oluliselt väiksema esinemissagedusega võrreldes basaalinsuliiniga patsientidel, kes said ka metformiinravi (3% versus 19%) ja ka patsientidel, kes saavad sulfonüüluureaga seotud metformiinravi (20% versus 42%).
11 toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi uuringus oli enamik hüpoglükeemia episoode (99,9% n = 649) väikesed ja möödusid suukaudse süsivesikute manustamisega. Ainult üks patsient teatas suurest hüpoglükeemia episoodist, kuna tal oli madal vere glükoosisisaldus (2,2 mmol / l) ja ta vajas abi suukaudse süsivesikute raviga, mis lahendas sündmuse.
Iiveldus
Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli iiveldus. Patsientidel, keda raviti toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga, teatas üldiselt 20% vähemalt ühest iivelduse episoodist, võrreldes 34% -ga patsientidest, keda raviti toimeainet kiiresti vabastava eksenatiidiga. Enamik iivelduse episoode olid kerged kuni mõõdukad. Ravi jätkamisel vähenes esinemissagedus enamikul patsientidel, kellel esines iiveldus.
Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise esinemissagedus 30-nädalase kontrollitud kliinilise uuringu käigus oli toimeainet prolongeeritult vabastavate eksenatiidiga ravitud patsientidel 6%, toimeainet kiiresti vabastavate eksenatiidiga ravitud patsientidel 5%. Sageli põhjustas ravi katkestamise igas ravirühmas iiveldus ja oksendamine. Katkestamine iivelduse või oksendamise tõttu oli
Süstekoha reaktsioonid
Uuringute kontrollitud faasi 6 kuu jooksul teatati süstekoha reaktsioonidest sagedamini toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga ravitud patsientidel kui võrdlusravimiga ravitud patsientidel (16% versus vahemikus 2-7%). Need süstekoha reaktsioonid olid üldiselt kerged ega viinud tavaliselt uuringutest loobumiseni. Patsiente saab sümptomite leevendamiseks ravi jätkamise ajal ravida. Järgnevateks süstideks tuleb igal nädalal kasutada erinevat süstekohta. Turuletulekujärgselt on teatatud süstekoha abstsessi ja tselluliidi juhtudest.
Kliinilistes uuringutes on väga sageli täheldatud süstekohal väikesi nahaaluseid sõlme, mis on kooskõlas polü (D, L-laktiid-ko-glükoliid) polümeerhelmeste teadaolevate omadustega. Enamik üksikuid sõlme olid asümptomaatilised, ei seganud uuringus osalemist ja lahenesid 4-8 nädala jooksul.
Immunogeensus
Kooskõlas valgu- ja peptiidravimite võimaliku immunogeensusega võivad pärast toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi ravi patsientidel tekkida eksenatiidivastased antikehad. Enamikul patsientidel, kellel tekivad antikehad, väheneb antikehade tiiter aja jooksul.
Antikehade olemasolu (kõrge või madal tiiter) ei ennusta patsiendi vere glükoosisisalduse kontrolli.
Pikaajalise toimega eksenatiidi kliinilistes uuringutes oli uuringu lõpus ligikaudu 45% patsientidest madal eksenatiidi vastaste antikehade tiiter. Antikehade positiivsusega patsientide üldine protsent oli kõigis kliinilistes uuringutes ühtlane. Üldiselt oli glükeemilise kontrolli (HbA1c) tase võrreldav patsientidega, kellel ei tekkinud antikehade vastust. Kolmanda faasi uuringutes oli keskmiselt 12% patsientidest kõrgem antikehade tiiter. Mõnel neist puudus glükeemiline reaktsioon toimeainet prolongeeritult vabastavale eksenatiidile uuringute kontrollitud perioodi lõpus; 2,6% patsientidest ei täheldatud vere glükoosisisalduse paranemist kõrgemate antikehade tiitritega, samas kui 1,6% patsientidest ei täheldatud paranemist antikehade negatiivse korral.
Patsientidel, kellel on tekkinud eksenatiidivastased antikehad, tekivad süstekohal tavaliselt rohkem reaktsioone (näiteks nahapunetus ja sügelus), kuid seevastu esinevad sarnase esinemissageduse ja tüüpi kõrvaltoimed patsientidel, kes seda ei tee. välja töötatud eksenatiidivastased antikehad.
Toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga ravitud patsientidel oli potentsiaalselt immunogeensete reaktsioonide esinemissagedus süstekohal (kõige sagedamini sügelus koos erüteemiga või ilma) 30-nädalase uuringu ja kahe 26-nädalase uuringu ajal ligikaudu 9%. Neid reaktsioone täheldati harvemini antikehade negatiivsetel patsientidel (4%) kui antikehade suhtes positiivsetel patsientidel (13%), kusjuures esinemissagedus on suurem neil, kellel on kõrgem antikehade tiiter.
Antikehapositiivsete proovide uurimine ei näidanud olulist ristreaktiivsust sarnaste endogeensete peptiididega (glükagoon või GLP-1).
Kiire kaalulangus
30-nädalases kliinilises uuringus esines ligikaudu 3% -l toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga ravitud patsientidest (n = 4/148) vähemalt üks periood kiiret kehakaalu langust (uuringus tuvastati kehakaalu langus kahe järjestikuse kontrolli vahel oli üle 1,5 kg nädalas).
Suurenenud südame löögisagedus
Pikaajalise vabanemisega eksenatiidi kliinilistes uuringutes täheldati südame löögisageduse (HR) keskmist tõusu 2,6 lööki minutis (lööki minutis) võrreldes algväärtusega (74 lööki minutis). 15 protsendil toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga ravitud patsientidest oli HR keskmine tõus ≥10 lööki minutis; ligikaudu 5% kuni 10% teiste ravigruppide katsealustest oli HR keskmine tõus ≥10 lööki minutis.
Arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine
Pärast ravimi müügiloa väljastamist tekkinud arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine on oluline, kuna see võimaldab pidevalt jälgida ravimi kasu ja riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitussüsteemi kaudu. Aadressil www .agenziafarmaco.gov.it/it/Responsabili.
04.9 Üleannustamine -
Eksenatiidi üleannustamise (viivitamatult vabastavate eksenatiidi kliiniliste uuringute põhjal) mõju on tugev iiveldus, tugev oksendamine ja vere glükoosisisalduse kiire langus. Üleannustamise korral tuleb alustada sobivat toetavat ravi sõltuvalt patsiendi kliinilistest tunnustest ja sümptomitest.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 "Farmakodünaamilised omadused -
Farmakoterapeutiline rühm: diabeediravimid, muud hüpoglükeemilised ained, välja arvatud insuliinid.
ATC -kood: A10BX04.
Toimemehhanism
Eksenatiid on glükagoonisarnase peptiidi-1 (GLP-1) retseptori agonist, millel on glükagoonisarnase peptiidi-1 (GLP-1) arvukad antihüperglükeemilised toimed. Eksenatiidi aminohappejärjestus kattub osaliselt inimese GLP-1 omaga. Eksenatiid näitas in vitro seonduda inimese GLP-1 retseptoriga ja aktiveerida see toimemehhanismiga, mida vahendavad tsüklilised AMP ja / või muud rakusisesed signaalirajad.
Eksenatiid suurendab insuliini sekretsiooni pankrease beetarakkudest glükoosist sõltuval viisil. Kui veresuhkur langeb, aeglustub insuliini sekretsioon. Kui eksenatiidi kasutati kombinatsioonis metformiini ja / või tiasolidiindiooniga, ei täheldatud hüpoglükeemia esinemissageduse suurenemist võrreldes platseeboga kombinatsioonis metformiini ja / või tiasolidiindiooniga, see võib olla tingitud sellest glükoosist sõltuvast insulinotroopsest mehhanismist (vt lõik 4.4). .
Eksenatiid pärsib glükagooni sekretsiooni, mis II tüüpi diabeediga patsientidel on teadaolevalt ebapiisavalt suurenenud. Madalam glükagooni kontsentratsioon põhjustab glükoosi eritumist maksas. Siiski ei muuda eksenatiid normaalset glükagoonivastust ega muid hormonaalseid reaktsioone hüpoglükeemiale.
Eksenatiid aeglustab mao tühjenemist ja vähendab seega toiduga kaasneva glükoosi vereringesse ilmumise kiirust.
On näidatud, et eksenatiidi manustamine vähendab söögiisu söögiisu vähenemise ja küllastumise tõttu.
Farmakodünaamilised toimed
Eksenatiid parandab glükeemilist kontrolli oma pikaajalise toime tõttu tühja kõhuga ja söögijärgse veresuhkru taseme alandamisele II tüüpi diabeediga patsientidel. Erinevalt endogeensest GLP-1-st on toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi farmakokineetiline ja farmakodünaamiline profiil meestel, kes sobivad manustamiseks üks kord nädalas.
Farmakodünaamiline uuring eksenatiidiga näitas II tüüpi diabeediga patsientidel (n = 13) insuliini sekretsiooni esimese faasi taastumist ja insuliini sekretsiooni teise faasi paranemist vastusena intravenoossele glükoosiboolusele.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi pikaajaliste kliiniliste uuringute tulemused on esitatud allpool; nendes uuringutes osales 1628 isikut (804 raviti toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga), 54% mehi ja 46% naisi, 281 isikut (141 raviti toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga) olid vanuses ≥65 aastat.
Glükeemiline kontroll
Kahes uuringus võrreldi toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi 2 mg üks kord nädalas toimeainet kiiresti vabastava eksenatiidiga 5 mikrogrammi kaks korda ööpäevas 4 nädala jooksul, millele järgnes viivitamatult vabastav eksenatiid 10 mikrogrammi kaks korda ööpäevas. Üks uuring kestis 24 nädalat (n = 252) ja teine uuring kestis 30 nädalat (n = 295) ning sellele järgnes avatud pikendusfaas, kus kõiki patsiente raviti 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga üks kord nädalas. veel 22 nädalat (n = 243). Mõlemas uuringus oli HbA1c vähenemine ilmne mõlemas ravigrupis juba esimesel HbA1c mõõtmisel (4 või 6 nädala pärast) pärast ravi algust.
Toimeainet prolongeeritult vabastav eksenatiid põhjustas HbA1c statistiliselt olulist vähenemist võrreldes patsientidega, kes said toimeainet kiiresti vabastavat eksenatiidi (tabel 2).
Mõlemas uuringus täheldati kliiniliselt olulist toimet HbA1c-le nii toimeainet prolongeeritult vabastavatel kui ka kaks korda ööpäevas eksenatiidiga ravitud patsientidel, sõltumata diabeedivastasest taustravist.
Toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga ravitud patsientidel oli HbA1c vähenemine ≤ 7% või rohkem
Nii toimeainet prolongeeritult vabastava kui ka toimeainet kiiresti vabastava eksenatiidiga ravitud patsientide kehakaal vähenes võrreldes algväärtusega, kuigi erinevused kahe ravirühma vahel ei olnud olulised.
Patsientidel, kes lõpetasid nii 30-nädalase kontrollitud uuringu kui ka kontrollimatu pikendatud uuringu, täheldati vähemalt 52 nädala jooksul HbA1c edasist vähenemist ja püsivat kehakaalu langust. ) saavutasid 22 nädala pikkuse pikenemise lõpus algväärtusest sama paranemise HbA1c väärtuses -2,0% kui 52 nädala jooksul toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga ravitud patsiendid.
Tabel 2: Kahe toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi uuringu tulemused versus toimeainet kiiresti vabastav eksenatiid kombinatsioonis ainult dieedi ja füüsilise koormusega, metformiin ja / või sulfonüüluurea ning metformiin ja / või tiasolidiindioon (kavatsus ravida patsiendi proovi)
ES = standardviga, CI = usaldusvahemik, * lk
Viidi läbi 26-nädalane uuring, milles 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi võrreldi glargiin-insuliiniga üks kord ööpäevas. Toimeainet prolongeeritult vabastav eksenatiid näitas HbA1c erinevusi rohkem kui glargiin-insuliin. Võrreldes glargiin-insuliiniga vähendas toimeainet prolongeeritult vabastav eksenatiidravi oluliselt keskmist kehakaalu ja seostati vähemate hüpoglükeemiliste sündmustega (tabel 3).
Tabel 3: 26-nädalase toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi uuringu tulemused versus glargiininsuliin kombinatsioonis ainult metformiiniga või metformiini ja sulfonüüluureaga (kavatsus ravida patsiendi proovi)
ES = standardviga, CI = usaldusvahemik, * lk
¹ Glargiin-insuliini mõõdeti glükoosi sihtkontsentratsioonis 4,0–5,5 mmol / l (72–100 mg / dl). Glargiin-insuliini keskmine annus ravi alguses oli 10,1 RÜ päevas, suurendades seda kuni 31,1 RÜ päevas patsientidel, keda ravitakse glargiin -insuliiniga.
156. nädala tulemused olid kooskõlas 26. nädala vahearuandes varem kirjeldatud tulemustega. Ravi toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga püsis püsivalt ja parandas oluliselt glükeemilist kontrolli ja kehakaalu kontrolli võrreldes raviga glargiiniga. Ohutustulemused 156 nädala pärast olid kooskõlas 26. nädalal teatatud tulemustega.
26-nädalases topeltpimedas uuringus võrreldi toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi sitagliptiini ja pioglitasooni maksimaalsete ööpäevaste annustega isikutel, kes võtsid ka metformiini. Kõigil ravigruppidel vähenes HbA1 oluliselt võrreldes algväärtusega. Toimeainet prolongeeritult vabastav eksenatiid näitas HbA1c muutuste osas paremust võrreldes algväärtusega nii sitagliptiini kui ka pioglitasooni suhtes.
Toimeainet prolongeeritult vabastav eksenatiid näitas kehakaalu vähenemist oluliselt rohkem kui sitagliptiin. Pioglitasooniga ravitud patsientidel suurenes kehakaal (tabel 4).
Tabel 4: 26-nädalase toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi uuringu tulemused versus sitagliptiin e versus pioglitasoon kombinatsioonis metformiiniga (kavatsus ravida patsiendi proovi)
ES = standardviga, CI = usaldusvahemik, * lk
Kehakaal
Kõigis toimeainet prolongeeritult vabastavate eksenatiidi uuringutes täheldati kehakaalu langust algväärtusest. Seda kehakaalu vähenemist täheldati toimeainet prolongeeritult vabastavate eksenatiidiga ravitud patsientidel, olenemata sellest, kas iiveldus tekkis, kuigi iivelduse rühmas oli langus suurem (keskmine vähenemine -2,9 kg -lt -5,2 kg -le). Kg iivelduse korral võrreldes keskmine vähenemine -2,2 kg -lt -2,9 kg -le ilma iivelduseta).
Patsientide osakaal, kellel oli nii kehakaal kui ka HbA1c vähenenud, jäi vahemikku 70–79% (patsientide osakaal, kellel oli HbA1c vähenemine 88–96%).
Plasma / seerumi vere glükoosisisaldus
Pikaajalise toimega eksenatiidravi põhjustas tühja kõhu plasma / seerumi glükoosisisalduse olulist vähenemist, seda vähenemist täheldati juba 4 nädala pärast. Täiendavat söögijärgse kontsentratsiooni vähenemist täheldati. Paastuplasma / seerumi glükoositaseme paranemine püsis 52 nädalat.
Beeta-rakkude funktsioon
Kliinilised uuringud toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga on näidanud beeta-rakkude funktsiooni paranemist, kasutades selliseid mõõtmismeetodeid nagu "homöostaasi mudeli hindamine" (HOMA-B). Toime kestus beeta-rakkude funktsioonile püsis 52 nädalat.
Vererõhk
Pikaajalise vabanemisega eksenatiidi uuringutes täheldati süstoolse vererõhu langust (2,9 mmHg-lt 4,7 mmHg-le). Võrdlusuuringus toimeainet kiiresti vabastava eksenatiidiga 30. nädalal vähendas nii toimeainet prolongeeritult vabastav kui ka toimeainet kiiresti vabastav eksenatiid oluliselt süstoolset vererõhku võrreldes algväärtusega (vastavalt 4,7 ± 1,1 mmHg ja 3,4 ± 1,1 mmHg) ning erinevus ravide vahel ei olnud oluline. Vererõhu paranemine püsis 52 nädalat.
Paastu lipiidid
Toimeainet prolongeeritult vabastav eksenatiid ei näidanud kahjulikku toimet lipiidide parameetritele.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet on viivitanud kohustuse esitada toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga läbi viidud uuringute tulemused ühe või mitme II tüüpi suhkurtõvega laste populatsiooni alamrühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).
05.2 "Farmakokineetilised omadused -
Eksenatiidi imendumisomadused peegeldavad toimeainet prolongeeritult vabastava preparaadi toimeainet prolongeeritult vabastavaid omadusi. Pärast vereringesse imendumist jaotub ja eritub eksenatiid vastavalt teadaolevatele süsteemsetele farmakokineetilistele omadustele (nagu on kirjeldatud käesolevas lõigus).
Imendumine
Pärast 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi iganädalast manustamist ületas eksenatiidi keskmine kontsentratsioon 2 nädala jooksul minimaalse efektiivse kontsentratsiooni (~ 50 pg / ml), kusjuures eksenatiidi keskmine plasmakontsentratsioon suurenes järk-järgult 6 ... 7 nädala jooksul. Eksenatiidi kontsentratsioon ligikaudu 300 pg / ml säilitati, näidates, et on saavutatud püsiseisund. Eksenatiidi püsikontsentratsiooni kontsentratsioon säilib ühe nädala jooksul annuste vahel, minimaalsete kõikumistega (piigid ja künnised) sellest keskmisest terapeutilisest kontsentratsioonist.
Levitamine
Pärast eksenatiidi ühekordse annuse subkutaanset manustamist on eksenatiidi keskmine näiv jaotusruumala 28 l.
Biotransformatsioon ja elimineerimine
Mittekliinilised uuringud on näidanud, et eksenatiid elimineeritakse peamiselt glomerulaarfiltratsiooni teel, millele järgneb proteolüütiline lagunemine. Eksenatiidi keskmine näiv kliirens on 9 l / h. Need eksenatiidi farmakokineetilised omadused ei sõltu annusest. Umbes 10 nädalat pärast toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidravi lõpetamist langes eksenatiidi plasmakontsentratsioon alla minimaalse tuvastatava kontsentratsiooni.
Spetsiaalsed populatsioonid
Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientide populatsiooni farmakokineetiline analüüs, kes said 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi, näitab, et mõõduka (N = keskmine) patsientidel võib süsteemne ekspositsioon suureneda ligikaudu 74% ja 23% 10) ja kerge (N = 56) neerukahjustus võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (N = 84).
Maksapuudulikkus
Maksakahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Eksenatiid eritub peamiselt neerude kaudu; seetõttu ei tohiks maksapuudulikkus eeldatavasti muuta eksenatiidi plasmakontsentratsiooni.
Sugu, rass ja kehakaal
Sool, rassil ja kehakaalul ei ole kliiniliselt olulist mõju eksenatiidi farmakokineetilistele omadustele.
Eakad kodanikud
Andmed eakate patsientide kohta on piiratud, kuid ei viita olulistele muutustele eksenatiidi ekspositsioonis vanuse suurenemisel kuni ligikaudu 75 -aastaseks saamiseni.
Kiiresti vabastava eksenatiidi farmakokineetika uuringus II tüüpi diabeediga patsientidel tõi eksenatiidi (10 mikrogrammi) manustamine eksenatiidi AUC-d keskmiselt 36% 15 eakal vanuses 75 ... 85 aastat, võrreldes 15 45-aastasega. ja 65 aastat tõenäoliselt seotud vanema vanuserühma neerufunktsiooni langusega (vt lõik 4.2).
Lapsed
Farmakokineetilises uuringus, mis hõlmas toimeainet kiiresti vabastavat eksenatiidi 13-l II tüüpi diabeediga patsiendil vanuses 12 kuni 16 aastat, põhjustas eksenatiidi (5 mikrogrammi) ühekordse annuse manustamine keskmiselt veidi madalamad AUC väärtused (16 % madalamad) ja Cmax ( 25% madalam) kui täiskasvanud patsientidel. Lastega ei ole toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed -
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse või genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
104-nädalases kartsinogeensuse uuringus toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga täheldati rottidel statistiliselt olulist kilpnäärme C-rakuliste kasvajate (adenoomi ja / või kartsinoomi) esinemissageduse suurenemist kõigi annuste korral (1,4 ... 26 korda suurem kui kliiniline ekspositsioon inimestel). toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga.) Nende leidude olulisus inimestele ei ole praegu teada.
Loomkatsed eksenatiidiga ei näidanud otsest kahjulikku toimet fertiilsusele; suured eksenatiidi annused põhjustasid luustikku ja vähendasid loote ja vastsündinu arengut.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE -
06.1 Abiained -
Tolm
polü (D, L-laktiid-ko-glükoliid);
sahharoos.
Lahusti
kroskarmelloosnaatrium;
naatriumkloriid;
polüsorbaat 20;
naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat;
dinaatriumfosfaatheptahüdraat;
süstevesi.
06.2 Sobimatus "-
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
06.3 Kehtivusaeg "-
3 aastat.
Pärast peatamist
Suspensioon tuleb süstida kohe pärast pulbri ja lahusti segamist.
06.4 Säilitamise eritingimused -
Hoida külmkapis (2 ° C ... 8 ° C).
Mitte külmutada.
Enne kasutamist võib komplekti hoida kuni 4 nädalat temperatuuril alla 30 ° C.
Ravimit valguse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis.
Säilitamistingimused pärast ravimi segamist vt lõik 6.3.
06.5 Vahetu pakendi iseloom ja pakendi sisu -
Pulber on pakendatud 3 ml I tüüpi klaasist viaali, mis on suletud klorobutüülkummist ketta ja alumiiniumist tihendiga, millel on plastikust eemaldatav kork.
Lahusti on pakitud 1,5 ml I tüüpi klaasist eeltäidetud süstlasse, mis on suletud bromobutüülkummist korgi ja kummikolviga.
Igas üheannuselises komplektis on üks viaal 2 mg eksenatiidiga, üks süstel 0,65 ml lahustiga, üks viaali pistik ja kaks süstlanõela (üks varu).
Pakendis 4 üheannuselist komplekti ja multipakend, mis sisaldab 12 üheannuselist komplekti (3 pakki x 4). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised -
Patsiendile tuleb soovitada nõel ohutult ära visata, nõel pärast iga süstimist ikka sisestatud. Patsient ei pea ühekordselt kasutatava komplekti osi alles hoidma.
Lahustit tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Lahustit tohib kasutada ainult siis, kui see on selge ja ei sisalda osakesi. Pärast suspensiooni võib segu kasutada ainult siis, kui see tundub valge kuni valkjas ja hägune.
Toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi tuleb süstida kohe pärast pulbri suspendeerimist lahustis.
Toimeainet prolongeeritult vabastavat eksenatiidi ei tohi kasutada, kui see on külmunud.
Kasutamata ravim ja sellest tekkinud jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA -
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Rootsi
08.0 MÜÜGILOA NUMBER -
EL / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV -
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. juuni 2011
Viimase uuendamise kuupäev: 17. juuni 2016
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV -
Veebruar 2016