Toimeained: dabigatraan (dabigatraaneteksilaat)
Pradaxa 75 mg kõvakapslid
Pradaxa pakendi infolehed on saadaval järgmistes pakendisuurustes:- Pradaxa 75 mg kõvakapslid
- Pradaxa 110 mg kõvakapslid
- Pradaxa 150 mg kõvakapslid
Miks Pradaxat kasutatakse? Milleks see mõeldud on?
Pradaxa on ravim, mis sisaldab toimeainena dabigatraaneteksilaati. See blokeerib veres hüübivate ainete toimet organismis.
Pradaxat kasutatakse verehüüvete tekke vältimiseks veenides pärast põlve- või puusaliigese asendusoperatsiooni täiskasvanutel.
Vastunäidustused Pradaxat ei tohi kasutada
Ärge võtke Pradaxat
- kui olete dabigatraaneteksilaadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
- kui teie neerufunktsioon on tõsiselt halvenenud
- kui teil on pidev verejooks.
- kui teil on mõni elund vigastatud, mis suurendab raske verejooksu riski.
- kui teil on suurenenud kalduvus veritseda. See võib olla kaasasündinud, teadmata põhjusel või teiste ravimite tõttu.
- kui teil on tõsine maksafunktsiooni langus või maksahaigus, mis võib mingil viisil põhjustada surma.
- kui te võtate suu kaudu ketokonasooli või itrakonasooli, seeninfektsioonide ravimeid.
- kui te võtate tsüklosporiini ravimit äratõukereaktsioonide ennetamiseks pärast elundisiirdamist.
- kui te võtate dronedarooni, ravimit, mida kasutatakse ebaregulaarse südametegevuse taastumise vältimiseks.
- kui te võtate verehüübeid ennetavaid ravimeid (nt varfariin, rivaroksabaan, apiksabaan või hepariin), välja arvatud juhul, kui te lähete üle ühelt antikoagulantravilt teisele või kui asetatakse arteriaalne veenikateeter ja võtate selle kaudu hepariini, et see oleks avatud.
- kui teile on implanteeritud kunstlik südameklapp.
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Pradaxa võtmist
Enne Pradaxa võtmist pidage nõu oma arstiga. Kui teil tekivad sümptomid või kui teil on vaja operatsiooni, peate võib -olla pöörduma oma arsti poole ka Pradaxa -ravi ajal. Rääkige oma arstile, kui teil on või on olnud mõni meditsiiniline seisund või haigus, eriti mõni järgmistest loetelust:
- kui teil on maksahaigus, mis on seotud kõrvalekalletega vereanalüüsides, ei ole Pradaxa kasutamine soovitatav.
- kui teil on suurenenud verejooksu oht, kuna see võib juhtuda järgmistes olukordades:
- kui teil on hiljuti esinenud verejooksu.
- kui teile on eelmisel kuul tehtud biopsia (koe kirurgiline eemaldamine).
- kui teil on tõsiseid vigastusi (nt luumurd, peavigastus või mõni muu operatsiooni vajav vigastus).
- kui teil on söögitoru- või maopõletik.
- kui teil on probleeme maomahla tagasijooksuga söögitorusse.
- kui te olete võtnud ravimeid, mis võivad suurendada verejooksu riski, näiteks aspiriin (atsetüülsalitsüülhape), klopidogreel, tikagreloor.
- kui te võtate põletikuvastaseid ravimeid nagu diklofenak, ibuprofeen, piroksikaam.
- kui teil on "südameinfektsioon (bakteriaalne endokardiit)".
- kui te teate, et teie neerufunktsioon on kahjustatud või teil on dehüdratsioon (sümptomiteks on janu ja urineerimine vähendatud koguses tumedat (kontsentreeritud) uriini).
- kui te olete üle 75 aasta vana.
- kui see kaalub 50 kg või vähem.
- kui teil on olnud südameatakk või teil on diagnoositud seisundid, mis suurendavad teie südameataki tekkimise riski.
- kui teile tehakse plaaniline operatsioon. Pradaxa tuleb ajutiselt katkestada, kuna operatsiooni ajal ja vahetult pärast seda suureneb verejooksu oht.Kui võimalik, tuleb Pradaxa kasutamine lõpetada vähemalt 24 tundi enne operatsiooni. Suurenenud verejooksuohuga patsientidel võib arst otsustada ravi varem lõpetada.
- kui teile tehakse plaaniväline operatsioon. Võimalusel tuleb operatsioon edasi lükata 12 tunnile pärast Pradaxa viimast annust. Kui operatsiooni ei saa edasi lükata, võib verejooksu oht suureneda. Teie arst hindab verejooksu riski ja operatsiooni kiireloomulisust.
- kui teile on toru (kateeter) sisestatud selga: toru saab sisestada selga, nt. anesteetikumide või valuvaigistite manustamiseks operatsiooni ajal või pärast seda. Kui teile manustatakse Pradaxat pärast kateetri eemaldamist, kontrollib arst teid regulaarselt.
- kui kukute või vigastate ennast ravi ajal, eriti kui saate löögi pähe, helistage kohe oma arstile. Arst võib pidada vajalikuks teid näha, sest teil võib olla suur verejooksu oht.
Lapsed ja noorukid
Pradaxat ei tohi kasutada lastel ja alla 18 -aastastel noorukitel.
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad muuta Pradaxa toimet
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Nt:
- Vere hüübimist vähendavad ravimid (nt varfariin, fenprokumoon, hepariin, klopidogreel, prasugreel, tikagreloor, rivaroksabaan)
- Põletikuvastased ja valuvaigistavad ravimid (nt aspiriin)
- Naistepuna, taimne ravim depressiooni raviks
- Antidepressandid, mida nimetatakse selektiivseteks serotoniini tagasihaarde inhibiitoriteks või selektiivseteks serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoriteks
- Rifampitsiin või klaritromütsiin, kaks antibiootikumi
- - südame rütmihäirete ravimid (nt amiodaroon, dronedaroon, kinidiin, verapamiil). Kui te võtate amiodarooni, kinidiini või verapamiili sisaldavaid ravimeid, peate võtma Pradaxa vähendatud annuse 150 mg üks kord ööpäevas kahe 75 mg kapslina, kuna verejooksu oht võib suureneda. Pradaxat ja neid ravimeid tuleb võtta koos. Kui te võtate verapamiili sisaldavaid ravimeid ja teie neerufunktsioon on vähenenud rohkem kui poole võrra, peate võtma väiksema Pradaxa annuse, mis võrdub 75 mg -ga, kuna verejooksu oht võib suureneda.
- Seennakkuste ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, posakonasool), välja arvatud juhul, kui seda manustatakse ainult nahale
- Ravimid otseste episoodide vältimiseks pärast elundisiirdamist (nt takroliimus, tsüklosporiin)
- AIDS -i viiruseravimid (nt ritonaviir)
- Epilepsiaravimid (nt karbamasepiin, fenütoiin)
Hoiatused Oluline on teada, et:
Rasedus ja imetamine
Pradaxa toime rasedusele ja lootele ei ole teada. Ärge võtke Pradaxat raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui arst on teile öelnud, et see on ohutu. Kui olete fertiilses eas naine, peate Pradaxa -ravi ajal vältima rasestumist.
Pradaxa -ravi ajal ei tohi last rinnaga toita.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Pradaxal ei ole teadaolevat toimet autojuhtimise ega masinate käsitsemise võimele.
Pradaxa sisaldab päikeseloojangukollast (E110)
See ravim sisaldab värvainet, mida nimetatakse päikeseloojangukollaseks (E110) ja mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone
Annus, manustamisviis ja aeg Kuidas Pradaxat kasutada: Annustamine
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kahtluse korral pidage nõu oma arstiga.
Soovitatav annus on 220 mg üks kord ööpäevas (võetakse kahe 110 mg kapslina).
Kui teie neerufunktsioon on vähenenud rohkem kui poole võrra või olete 75 -aastane või vanem, on soovitatav annus 150 mg üks kord ööpäevas (võetakse 2 kapslit 75 mg kaupa).
Kui te võtate amiodarooni, kinidiini või verapamiili sisaldavaid ravimeid, on soovitatav annus 150 mg üks kord ööpäevas (2 kapslit 75 mg).
Kui te võtate verapamiili sisaldavaid ravimeid ja teie neerufunktsioon on vähenenud rohkem kui poole võrra, peate võtma Pradaxa vähendatud annuse 75 mg, kuna verejooksu oht võib suureneda.
Pärast põlveliigese asendusoperatsiooni
Te peate alustama ravi Pradaxaga 1-4 tunni jooksul pärast operatsiooni lõppu, võttes ühe kapsli ja seejärel kaks kapslit üks kord päevas, kokku 10 päeva.
Pärast puusaliigese asendusoperatsiooni
Te peate alustama ravi Pradaxaga 1–4 tunni jooksul pärast operatsiooni lõppu, võttes ühe kapsli, seejärel kaks kapslit üks kord päevas, kokku 28–35 päeva.
Mõlema operatsiooni puhul ei tohi ravi alustada verejooksu korral operatsioonikohas. Kui ravi ei saa alustada enne operatsioonijärgset päeva, tuleb annustamist alustada 2 kapsliga üks kord ööpäevas.
Pradaxat võib võtta koos toiduga või ilma. Kapsel tuleb alla neelata tervelt koos klaasi veega, et tagada mao vabanemine. Ärge purustage, närige ega eemaldage graanuleid kapslist, kuna see võib suurendada verejooksu riski.
Blisterpakendiga Pradaxa kasutamisel järgige palun järgmisi juhiseid
- eemaldage kapslid blistrist, tõstes tagaküljel olevat alumiiniumfooliumi.
- ärge suruge kapsleid läbi blistri.
- blisteri alumiiniumfooliumi tohib üles tõsta ainult kapsli eemaldamisel.
Pudelisse pakitud Pradaxa kasutamisel järgige palun järgmisi juhiseid
- pudel avatakse korki vajutades ja keerates.
Antikoagulantravi muutus
- Üleminek Pradaxa -ravilt süstimisele antikoagulantidele: Ärge alustage ravi süstitavate antikoagulantravimitega (nt hepariiniga) enne 24 tunni möödumist Pradaxa viimasest manustamisest.
- Üleminek süstimisega antikoagulantide ravilt Pradaxa-ravile: Alustage Pradaxa võtmist 0–2 tundi enne järgmise süsti toimumist.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju Pradaxat
Kui te võtate Pradaxat rohkem kui ette nähtud
Kui te võtate Pradaxat rohkem kui soovitatud, võib teil olla suurem verejooksu oht. Teie arst võib teha vereanalüüsi, et hinnata verejooksu riski.
Kui te võtate Pradaxa’t rohkem kui ette nähtud, rääkige sellest kohe oma arstile. Verejooksu tekkimisel võib osutuda vajalikuks operatsioon või ravi vereülekandega.
Kui te unustate Pradaxat võtta
Jätkake ülejäänud Pradaxa ööpäevaste annustega järgmisel päeval tavapärasel ajal.
Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.
Kui te lõpetate Pradaxa võtmise
Võtke Pradaxat täpselt nii, nagu ette nähtud. Ärge lõpetage Pradaxa võtmist ilma arstiga eelnevalt nõu pidamata. Pradaxa kasutamise lõpetamine võib suurendada verehüübe tekkimise riski patsientidel, keda ravitakse pärast puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Kõrvaltoimed Millised on Pradaxa kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Pradaxa mõjutab vere hüübimissüsteemi, seega on enamik kõrvaltoimeid seotud selliste sümptomitega nagu hematoom või verejooks.
Võib esineda suuri või raskeid verejookse, need on kõige tõsisemad kõrvaltoimed, mis võivad olenemata asukohast olla invaliidistavad, eluohtlikud või isegi surmaga lõppeda. Mõnel juhul ei pruugi need verejooksud ilmneda.
Kui teil tekib verejooks, mis ei lahene iseenesest, või kui teil tekivad liigse verejooksu sümptomid (erakordne nõrkus, väsimus, kahvatu nahk, pearinglus, peavalu või seletamatu turse), pöörduge kohe arsti poole.
Teie arst võib otsustada lasta teid hoolikalt kontrollida või muuta ravi.
Rääkige kohe oma arstile, kui teil tekib raske allergiline reaktsioon, mis põhjustab hingamisraskusi või pearinglust.
Kõrvaltoimed on loetletud allpool, rühmitatud nende esinemissageduse järgi.
Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10 -st):
- Vere hemoglobiini (punaste vereliblede aine) sisalduse vähenemine
- Ebanormaalsed maksafunktsiooni testide tulemused
Aeg -ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100 -st):
- Verejooks ninast, maost või sooltest, peenisest / tupest või kuseteedest (sh veri uriinis, mis muudab selle roosaks või punaseks) hemorroididest pärasoolesse, naha alla, liigesesse, haavast või pärast seda pärast operatsiooni
- Hematoomi või hematoomi teke, mis tekib pärast operatsiooni
- Vere esinemine väljaheites, tuvastatud laboratoorsete uuringute abil
- Punaste vereliblede arvu vähenemine
- Punaste vereliblede osakaalu vähenemine veres
- Allergiline reaktsioon
- Ta tõmbus tagasi
- Halvasti moodustatud või vedela väljaheitega kõhulahtisus
- Halb enesetunne
- Kirurgilistel eesmärkidel tehtud sisselõikest eraldub väike kogus vedelikku
- Haava eritis (vedeliku eritumine kirurgilisest haavast)
Harv (võib esineda kuni 1 inimesel 1000 -st):
- Verejooks
- Verejooks, mis võib tekkida ajus, "kirurgilisest sisselõikest, süstekohast või kateetri sisestamise kohast veeni"
- Verega värvitud eritis kateetri sisestamise kohast veeni
- Vere või verega määrdunud röga väljaheide
- Trombotsüütide arvu vähenemine veres
- Punaste vereliblede arvu vähenemine veres pärast operatsiooni
- Raske allergiline reaktsioon, mis põhjustab hingamisraskusi või pearinglust
- Raske allergiline reaktsioon, mis põhjustab näo või kõri turset
- Märgatav nahalööve koos tumepunaste, tursete, sügelevate tükkidega, mis on põhjustatud allergilisest reaktsioonist
- Naha järsk muutus, mis muudab selle värvi ja välimust
- Sügelus
- Seedetrakti haavand (sh söögitoru haavand)
- Söögitoru ja mao põletik
- Maomahla tagasivool söögitorusse
- Valu kõhus või maos
- Seedehäired
- Neelamisraskused
- Vedelik haavast
- Pärast operatsiooni tuleb haavast vedelikku
Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):
- Hingamisraskused või vilistav hingamine
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi kaudu. Lisateave selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil, blistril või pudelil pärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Blisterid: Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitsmiseks.
Pudel: Pärast avamist tuleb ravim ära kasutada 4 kuu jooksul. Hoidke pudel tihedalt suletuna. Ravimit niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmeprügi hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
Koostis ja ravimvorm
Mida Pradaxa sisaldab
- Toimeaine on dabigatraan, mida manustatakse dabigatraaneteksilaadi kujul dabigatraaneteksilaatmesülaadina annuses 75 mg.
- Abiained on viinhape, kummiaraabik, hüpromelloos, dimetikoon 350, talk ja hüdroksüpropüültselluloos.
- Kapsli kest sisaldab karrageeni, kaaliumkloriidi, titaandioksiidi, indigokarmiini, päikeseloojangukollast (E110), hüpromelloosi ja puhastatud vett.
- Must trükivärv sisaldab šellakit, N-butüülalkoholi, isopropüülalkoholi, tööstuslikku denatureeritud etanooli, musta raudoksiidi, puhastatud vett ja propüleenglükooli.
Kuidas Pradaxa välja näeb ja pakendi sisu
Pradaxa on kõvakapsel.
Pradaxa 75 mg kõvakapslitel on läbipaistmatu helesinine kate ja läbipaistmatu kreemjas korpus. Kaanele on trükitud Boehringer Ingelheimi logo ja kapsli korpusele kood "R75".
Pradaxa 75 mg kõvakapslid on saadaval pakendites, mis sisaldavad 10x1, 30x1 või 60x1 kapslit perforeeritud alumiiniumblisterpakendites.
Pradaxa 75 mg kõvakapslid on saadaval ka pakendites, mis sisaldavad 60 x 1 kõvakapslit valgetes perforeeritud üheannuselistes alumiiniumblistrites.
Pradaxa 75 mg kõvakapslid on saadaval ka polüpropüleenist (plastist) pudelites, mis sisaldavad 60 kõvakapslit.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS
PRADAXA 75 MG KÕVAD KAPSLID
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga kõvakapsel sisaldab 75 mg dabigatraaneteksilaati (mesülaadina).
Teadaolevat toimet omavad abiained:
Iga kõvakapsel sisaldab 2 mikrogrammi päikeseloojangukollast (E110).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM
Kõva kapsel.
Kapslid läbipaistmatu helesinise korgiga ja suurus 2 läbipaistmatu kreemja korpusega, mis on täidetud kollakate graanulitega. Peale on trükitud Boehringer Ingelheimi logo, kehale "R75".
04.0 KLIINILINE TEAVE
04.1 Näidustused
Trombembooliliste episoodide esmane ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline puusa- või põlveliigese asendusoperatsioon.
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Venoosse trombemboolia episoodide esmane ennetamine ortopeedilises kirurgias
Patsiendid, kellele tehakse plaaniline põlveliigese asendusoperatsioon
Pradaxa soovitatav annus on 220 mg üks kord ööpäevas, võttes 2 110 mg kapslit. Ravi tuleb alustada suukaudselt 1–4 tunni jooksul pärast operatsiooni lõppu ühe 110 mg kapsliga ja jätkata järgmisel päeval 2 kapsliga üks kord päevas, kokku 10 päeva.
Patsiendid, kellele tehakse plaaniline puusaliigese asendusoperatsioon
Pradaxa soovitatav annus on 220 mg üks kord ööpäevas, võttes 2 110 mg kapslit. Ravi tuleb alustada suukaudselt 1-4 tunni jooksul pärast operatsiooni lõppu 110 mg kapsliga ja jätkata järgmisel päeval 2 kapsliga üks kord päevas kokku 28-35 päeva.
Järgmiste rühmade jaoks on Pradaxa soovitatav ööpäevane annus 150 mg üks kord ööpäevas, võttes 2 75 mg kapslit.
Ravi tuleb alustada suu kaudu 1-4 tunni jooksul pärast operatsiooni lõppu ühe 75 mg kapsliga ja jätkata järgmisel päeval 2 kapsliga üks kord päevas, kokku 10 päeva (põlveliigese asendusoperatsioon) või 28 päeva. -35 päeva (puusaliigese asendamine) kirurgia):
• Mõõduka neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens, CrCL 30-50 ml / min [vt Neerukahjustus (venoosse trombemboolia esmane ennetamine ortopeedilises kirurgias)]
• Patsiendid, kes saavad samaaegselt verapamiili, amiodarooni, kinidiini (vt Pradaxa samaaegne kasutamine nõrkade kuni mõõdukate P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega, nagu amiodaroon, kinidiin või verapamiil (venoosse trombemboolia esmane ennetus ortopeedilises kirurgias))
• 75 -aastased ja vanemad patsiendid [vt Eakad patsiendid (venoosse trombemboolia esmane ennetamine ortopeedilises kirurgias)]
Mõlema sekkumise korral, kui hemostaas ei ole normaalne, tuleb ravi algus edasi lükata. Kui ravi ei alustata operatsiooni päeval, tuleb seda alustada 2 kapsliga üks kord päevas.
Neerufunktsiooni hindamine (venoosse trombemboolia episoodide esmane ennetamine ortopeedilises kirurgias):
Kõigil patsientidel:
• Neerufunktsiooni tuleb enne Pradaxa -ravi alustamist hinnata kreatiniini kliirensi (CrCL) arvutamisega, et välistada raske neerukahjustusega (st CrCL) patsiendid
• Neerufunktsiooni tuleb hinnata ka siis, kui ravi ajal kahtlustatakse neerufunktsiooni langust (nt hüpovoleemia, dehüdratsioon ja teatud ravimite samaaegne kasutamine).
Pradaxa kliinilise väljatöötamise ajal kasutati neerufunktsiooni (CrCL ml / min) hindamiseks Cockgroft-Gault'i meetodit. Valem on järgmine:
• Kreatiniini puhul, väljendatuna mcmol / l:
• Kreatiniini puhul mg / dl:
Seda meetodit soovitatakse patsientide CrCL hindamiseks enne Pradaxa -ravi ja ravi ajal.
Spetsiaalsed populatsioonid
Neerukahjustus (venoosse trombemboolia episoodide esmane ennetamine ortopeedilises kirurgias)
Ravi Pradaxaga raske neerukahjustusega patsientidel (CrCLr
Kliiniline kogemus mõõduka neerukahjustusega (CrCL 30-50 ml / min) patsientidega on piiratud. Neid patsiente tuleb ravida ettevaatlikult. Soovitatav annus on 150 mg üks kord ööpäevas 255 mg kapslitena (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Pradaxa samaaegne kasutamine nõrkade või mõõdukate P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega, nagu amiodaroon, kinidiin või verapamiil (venoosse trombemboolia esmane ennetamine ortopeedilises kirurgias)
Patsientidel, kes saavad dabigatraaneteksilaati ja amiodarooni, kinidiini või verapamiili samaaegselt, tuleb Pradaxa annust vähendada 150 mg -ni üks kord ööpäevas kahe 75 mg kapslina (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Sellisel juhul tuleb Pradaxat ja neid ravimeid võtta koos.
Mõõduka neerukahjustusega patsientidel, keda ravitakse samaaegselt dabigatraaneteksilaadi ja verapamiiliga, tuleb kaaluda Pradaxa annuse vähendamist 75 mg -ni ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Eakad (venoosse trombemboolia episoodide esmane ennetamine ortopeedilises kirurgias)
Kliiniline kogemus eakatel (> 75 -aastastel) patsientidel on piiratud. Neid patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Soovitatav annus on 150 mg üks kord ööpäevas kahe 75 mg kapslina (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Kuna eakatel (vanuses> 75 aastat) võib neerukahjustus olla sagedane, tuleb enne Pradaxa -ravi alustamist hinnata neerufunktsiooni, arvutades CrCL, et välistada raske neerukahjustusega patsiendid (st.
Maksakahjustus (venoosse trombemboolia episoodide esmane ennetamine ortopeedilises kirurgias)
Patsiendid, kelle maksaensüümide sisaldus oli üle kahe korra suurem normi ülemisest piirist (ULN), jäeti välja kliinilistest uuringutest, milles hinnati VTE ennetamist pärast plaanilist puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni. Selle patsientide alampopulatsiooni ravi kogemused puuduvad ja seetõttu Pradaxa kasutamine ei ole selles populatsioonis soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2). See on vastunäidustatud maksakahjustuse või maksahaiguse korral, mis võib mõjutada elulemust (vt lõik 4.3).
Kaal (venoosse trombemboolia episoodide esmane ennetamine ortopeedilises kirurgias)
Kliiniline kogemus soovitatava annusega 110 kg kaaluvatel patsientidel on väga piiratud. Kliiniliste ja kineetiliste andmete põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2), kuid soovitatav on hoolikas kliiniline jälgimine (vt lõik 4.4).
Sugu (venoosse trombemboolia episoodide esmane ennetamine ortopeedilises kirurgias)
Olemasolevate kliiniliste ja kineetiliste andmete põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Üleminek (venoosse trombemboolia episoodide esmane ennetamine ortopeedilises kirurgias)
Alates ravist Pradaxaga kuni parenteraalse antikoagulandina
Pärast Pradaxa manustamist parenteraalsele antikoagulandile on soovitatav oodata 24 tundi pärast viimast annust (vt lõik 4.5).
Alates parenteraalsetest antikoagulantidest kuni Pradaxani
Peatage parenteraalne antikoagulant ja alustage dabigatraaneteksilaadi manustamist 0… 2 tundi enne esialgse ravi kavandatud järgmist annust või katkestamisel pideva ravi korral (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin (ENF)) (vt lõik 4.5).
Lapsed (venoosse trombemboolia episoodide esmane ennetamine ortopeedilises kirurgias)
Pradaxa kasutamine lastel ei ole asjakohane näidustusel: venoosse trombemboolia episoodide esmane ennetamine patsientidel, kellel tehakse plaaniline puusaliigese asendusoperatsioon või plaaniline täielik põlveliigese asendusoperatsioon.
Unustatud annus (venoosse trombemboolia episoodide esmane ennetamine ortopeedilises kirurgias)
Ülejäänud päevaseid dabigatraaneteksilaadi annuseid soovitatakse jätkata järgmisel päeval samal ajal.
Ärge kahekordistage annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.
Manustamisviis (venoosse trombemboolia episoodide esmane ennetamine ortopeedilises kirurgias)
Pradaxat võib võtta koos toiduga või ilma. Pradaxa tuleb alla neelata tervelt koos klaasi veega, et hõlbustada mao vabanemist.
Patsiente tuleb juhendada kapsleid mitte avama, kuna see võib suurendada verejooksu riski (vt lõigud 5.2 ja 6.6).
04.3 Vastunäidustused
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• Raske neerukahjustusega (CrCL) patsiendid
• Kliiniliselt oluline aktiivne verejooks
• Vigastused või haigusseisundid, kui neid peetakse suure verejooksu oluliseks riskiteguriks. Need võivad hõlmata praegust või hiljutist seedetrakti haavandit, suurt verejooksu neoplasmide riski, hiljutist aju- või lülisamba vigastust, hiljutist aju-, seljaaju- või oftalmoloogilist operatsiooni, hiljutist intrakraniaalset verejooksu, teadaolevaid või kahtlustatavaid söögitoru veenilaiendeid, arteriovenoosseid väärarenguid, veresoonte aneurüsme või suuri intraspinaalseid või intratserebraalseid veresooni kõrvalekalded
• Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nagu fraktsioneerimata hepariin (ENF), madala molekulmassiga hepariin (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaadid (fondapariinuks jt), suukaudsed antikoagulandid (varfariin, rivaroksabaan, apiksabaan jne) antikoagulantravi muutmise asjaolud (vt lõik 4.2) või kui ENF -i manustatakse annustes, mis on vajalikud tsentraalse veenide või arterite kateetri patendi säilitamiseks (vt lõik 4.5)
• Maksakahjustus või maksahaigus, mis võib mõjutada elulemust
• Samaaegne ravi süsteemse ketokonasooli, tsüklosporiini, itrakonasooli ja dronedarooniga (vt lõik 4.5)
• Südameklapi proteesid, mis vajavad antikoagulantravi (vt lõik 5.1).
04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel
Maksakahjustus
Patsiendid, kelle maksaensüümide aktiivsus on üle kahe korra suurem kui normaalne ülempiir, jäeti välja kontrollitud kliinilistest uuringutest, milles hinnati VTE ennetamist pärast plaanilist puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni. Selles patsientide alarühmas puudub ravikogemus ja seetõttu ei ole Pradaxa kasutamine vajalik. selles populatsioonis soovitatav.
Verejooksu oht
Dabigatraaneteksilaati tuleb kasutada ettevaatusega suurenenud verejooksuohu korral ja olukordades, kus seda kasutatakse samaaegselt ainetega, mis muudavad hemostaasi trombotsüütide agregatsiooni pärssimise teel. Ravi ajal võib dabigatraaneteksilaadi kasutamisel tekkida verejooks mis tahes kehaosas. Seletamatu hemoglobiini ja / või hematokrit või vererõhk peaksid ajendama otsima veritsuskohta.
Sellised tegurid nagu neerufunktsiooni langus (30-50 ml / min CrCL), vanus ≥ 75 aastat, dabigatraani madal plasmakontsentratsioon (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.2).
Tikagreloori samaaegne kasutamine suurendab dabigatraani ekspositsiooni ja võib põhjustada farmakodünaamilisi koostoimeid, mis võivad suurendada verejooksu riski (vt lõik 4.5).
Atsetüülsalitsüülhappe (ASA), klopidogreeli või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (NSAID) kasutamine, samuti ösofagiidi, gastriidi või gastroösofageaalse refluksi esinemine suurendab seedetrakti verejooksu riski. PPI manustamist võib kaaluda seedetrakti verejooksu vältimiseks.
Verejooksu oht võib suureneda patsientidel, kes saavad samaaegselt selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI) või selektiivseid serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (SNRI) (vt lõik 4.5).
Ravi ajal on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine (verejooksu või aneemia tunnuste otsimine), eriti kui riskitegurid on kombineeritud (vt lõik 5.1).
Tabelis 1 on kokku võetud tegurid, mis võivad suurendada verejooksu riski. Vaadake ka vastunäidustusi lõigus 4.3.
Tabel 1: Tegurid, mis võivad suurendada verejooksu riski
Kahjustuste, seisundite, protseduuride ja / või ravimitega (nt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, trombotsüütide vastased ained, SSRI-d ja SNRI-d, vt lõik 4.5) esinemine, mis suurendab oluliselt suure verejooksu riski, nõuab hoolikat kasu ja riski hindamist. Pradaxa peab ainult juhul, kui kasu ületab verejooksu riski.
Pradaxa ei nõua tavaliselt hüübimisparameetrite rutiinset jälgimist. Siiski võib dabigatraaniga seotud antikoagulandi toime hindamine olla kasulik, et vältida dabigatraani liigset kokkupuudet täiendavate riskitegurite olemasolul. INR -test ei ole Pradaxa -ravi saavatel patsientidel usaldusväärne ja on teatatud valepositiivsest INR -i tõusust. Seetõttu ei tohiks INR -testi teha. Lahjendatud plasma trombiiniaeg (dTT), ekariini aeg (ECT), aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (aPTT) võivad annab kasulikku teavet, kuid testid ei ole standardiseeritud ja tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatlikult (vt lõik 5.1).
Tabelis 2 on toodud hüübimiskatse minimaalsed ajavahemikud, mis võivad olla seotud suurenenud verejooksuohuga (vt lõik 5.1).
Tabel 2: Piirväärtused hüübimiskatsete minimaalsel ajal, mis võivad olla seotud suurenenud verejooksuohuga
Patsiendid, kellel tekib äge neerupuudulikkus, peavad Pradaxa võtmise lõpetama (vt lõik 4.3).
Andmed kehakaaluga patsientide kohta
Tugeva verejooksu korral tuleb ravi katkestada ja uurida verejooksu allikat (vt lõik 4.9).
Ravimeid, mis võivad suurendada verejooksu riski, ei tohi Pradaxaga samaaegselt manustada või ettevaatusega (vt lõik 4.5).
Fibrinolüütiliste ravimite kasutamine ägeda isheemilise insuldi raviks
Fibrinolüütiliste ravimite kasutamist ägeda isheemilise insuldi raviks võib kaaluda, kui patsiendil on dTT, ECT või aPTT alla normi ülempiiri vastavalt kohalikule referentsvahemikule.
Koostoimed P-gp indutseerijatega
Samaaegsel manustamisel P-gp indutseerijatega (nagu rifampitsiin, naistepuna (Hypericum perforatum), karbamasepiin või fenütoiin) võib eeldada dabigatraani plasmakontsentratsiooni vähenemist ja seetõttu tuleks seda vältida (vt lõigud 4.5 ja 5.2).
Kirurgia ja sekkumised
Patsientidel, kes saavad dabigatraaneteksilaati ja kellele tehakse operatsioon või invasiivsed protseduurid, on suurem verejooksu oht. Seetõttu võivad kirurgilised sekkumised nõuda ravi ajutist peatamist.
Kui ravi on operatsiooni tõttu ajutiselt peatatud, on soovitatav olla ettevaatlik ja jälgida antikoagulantide aktiivsust. Dabigatraani kliirens neerupuudulikkusega patsientidel võib võtta kauem aega (vt lõik 5.2). Seda tuleb enne iga protseduuri hinnata. Sellistel juhtudel tuleb teha hüübimistesti. (vt lõigud 4.4 ja 5.1) võivad aidata kindlaks teha, kas hemostaas on endiselt häiritud.
Operatsioonieelne faas
Tabelis 3 on kokku võetud võõrutusreeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure.
Tabel 3: Taganemisreeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure
Kui on vaja kiireid meetmeid, tuleb dabigatraaneteksilaat ajutiselt peatada. Operatsioon / sekkumine tuleks võimaluse korral edasi lükata vähemalt 12 tunnini pärast viimast annust. Kui operatsiooni ei saa edasi lükata, võib verejooksu oht suureneda, seda tuleb võrrelda operatsiooni kiireloomulisusega.
Spinaalanesteesia / epiduraalanesteesia / nimmepunktsioon
Sellised protseduurid nagu spinaalanesteesia nõuavad normaalseid hemostaatilisi funktsioone.
Traumaatilise või korduva punktsiooni korral ning epiduraalkateetrite pikaajalise kasutamise korral võib suureneda seljaaju või epiduraalse hematoomi oht. Pärast kateetri eemaldamist peab enne dabigatraaneteksilaadi esimese annuse manustamist mööduma vähemalt 2 -tunnine intervall. Need patsiendid vajavad sagedast selgroo või epiduraalse hematoomi neuroloogiliste tunnuste ja sümptomite jälgimist.
Operatsioonijärgne faas
Pärast invasiivset protseduuri või operatsiooni tuleb dabigatraaneteksilaadi manustamist jätkata niipea kui võimalik, kui on kindlaks tehtud, et kliiniline olukord võimaldab piisavat hemostaasi.
Patsiente, kellel on suur verejooksu oht või üleekspositsiooni ohtu, eriti mõõduka neerukahjustusega (CrCL 30-50 ml / min) patsiente, tuleb ravida ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Patsiendid, kellel on suur suremuse oht operatsiooni tõttu ja kellel on trombembooliliste sündmuste riskitegurid
Dabigatraani efektiivsuse ja ohutuse kohta nendel patsientidel on vähe andmeid ja seetõttu tuleb neid ravida ettevaatusega.
Puusaluu murdude operatsioon
Pradaxa kasutamise kohta puusaluu murdude operatsiooniga patsientidel andmed puuduvad. Seetõttu ei ole ravi soovitatav.
Värvained
Pradaxa kõvakapslid sisaldavad päikeseloojangukollast värvainet (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Antikoagulandid ja trombotsüütidevastased ained
Puuduvad või on piiratud kogemused järgmiste ravimitega, mis võivad suurendada verejooksu riski, kui neid kasutatakse koos Pradaxaga: antikoagulandid, nagu fraktsioneerimata hepariin (ENF), madala molekulmassiga hepariin (LMWH) ja hepariini derivaadid (fondapariinuks, desirudiin), trombolüütilised ravimid ravimid ja K -vitamiini antagonistid, rivaroksabaan või teised suukaudsed antikoagulandid (vt lõik 4.3) ja trombotsüütide vastased ained, nagu GPIIb / IIIa retseptori antagonistid, tiklopidiin, prasugreel, tikagreloor, dekstraan ja sulfiinpürasoon (vt lõik 4.4).
ENF -i võib manustada annustes, mis on vajalikud tsentraalse veenide või arterite kateetri patendi säilitamiseks (vt lõik 4.3).
Klopidogreel: I faasi uuringus, milles osalesid terved, noored meessoost vabatahtlikud, ei põhjustanud dabigatraaneteksilaadi ja klopidogreeli samaaegne manustamine kapillaaride veritsusaegade edasist pikenemist võrreldes ainult klopidogreeliga. Lisaks jäid "AUC?, Ss ja Cmax, ss ja hüübimismeetmed dabigatraani toimele või trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele kui klopidogreeli toime mõõtmisele", kui kombineeritud ravi ja vastavaid monoteraapiaid võrrelda: Klopidogreeli küllastusannusega 300 mg või 600 mg suurenes dabigatraani AUC, ss ja Cmax, ss ligikaudu 30… 40% (vt lõik 4.4).
ASA: Dabigatraaneteksilaadi ja ASA samaaegse manustamise mõju verejooksu riskile uuriti kodade virvendusarütmiaga patsientidel II faasi uuringus, kus kasutati ASA randomiseeritud samaaegset manustamist. ASA analüüsi põhjal. Logistiline regressioon, ASA ja 150 mg dabigatraaneteksilaadi samaaegne manustamine kaks korda ööpäevas võib suurendada mis tahes tüüpi verejooksu riski 12% -lt 18% -ni ja 24% -ni vastavalt 81 mg ja 325 mg ASA-ga (vt lõik 4.4).
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: on näidatud, et MSPVA-d, mida manustatakse lühitoimeliste valuvaigistitena perioperatiivsel perioodil, ei seostata suurenenud verejooksu riskiga, kui neid kombineerida dabigatraaneteksilaadiga. MSPVA-de krooniline kasutamine suurendas verejooksu riski ligikaudu 50%. Mõlema dabigatraaneteksilaadi kasutamisel ja varfariin.Seetõttu soovitatakse verejooksu ohu tõttu, eriti MSPVA-de puhul, mille eliminatsiooni poolväärtusaeg on> 12 tundi, soovitatav hoolikalt jälgida verejooksu tunnuseid (vt lõik 4.4).
LMWH: LMWH-de nagu enoksapariini ja dabigatraaneteksilaadi samaaegset kasutamist ei ole spetsiaalselt hinnatud. Pärast üleminekut 3-päevaselt ravilt 40 mg enoksapariiniga, mida manustatakse üks kord ööpäevas, 24 tundi pärast LMWH manustamist. enoksapariini annuse korral oli dabigatraani ekspositsioon veidi madalam kui pärast dabigatraaneteksilaadi manustamist üksinda (üksikannus 220 mg). Pärast dabigatraaneteksilaadi manustamist, millele eelnes eeltöötlus enoksapariiniga, täheldati suuremat FXa / FIIa-vastast toimet võrreldes dabigatraaniga ainult eteksilaat. Arvatakse, et see on tingitud enoksapariinravi juhtivast mõjust ja seda ei peeta kliiniliselt oluliseks. Teiste dabigatraaniga seotud antikoagulantide aktiivsuse testide tulemusi ei muutnud eelravi enoksapariiniga oluliselt.
Dabigatraaneteksilaadi ja dabigatraani metaboolse profiiliga seotud koostoimed
Dabigatraaneteksilaat ja dabigatraan ei metaboliseeru tsütokroom P450 süsteemi kaudu ega mõjuta. in vitro inimese tsütokroom P450 ensüümide kohta. Seetõttu ei ole oodata koostoimeid seotud ravimite ja dabigatraaniga.
Transportija suhtlus
P-gp inhibiitorid
Dabigatraaneteksilaat on väljavoolu transportija P-gp substraat. Koosmanustamine P-gp inhibiitoritega (nagu amiodaroon, verapamiil, kinidiin, ketokonasool, dronedaroon, klaritromütsiin ja tikagreloor) suurendab tõenäoliselt dabigatraani plasmakontsentratsiooni.
Kui ei ole ette nähtud teisiti, on dabigatraani ja tugevate P-gp inhibiitorite samaaegsel manustamisel vajalik hoolikas kliiniline jälgimine (verejooksu või aneemia tunnuste otsimine). Hüübimiskatse aitab tuvastada patsiente, kellel on suurenenud verejooksuoht dabigatraani suurenenud kokkupuute tõttu (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).
Järgmised tugevad P-gp inhibiitorid on vastunäidustatud: süsteemselt manustatud ketokonasool, tsüklosporiin, itrakonasool ja dronedaroon (vt lõik 4.3). Samaaegne ravi takroliimusega ei ole soovitatav. P-gp inhibiitorid nõrkadest mõõdukatest (nt amiodaroon, posakonasool, kinidiin, verapamiil ja tikagreloori) tuleb kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Ketokonasool: pärast 400 mg ühekordse suukaudse annuse manustamist suurendas ketokonasool pärast korduvaid 400 mg ketokonasooli korduvaid annuseid dabigatraani üldist AUC0-∞ ja Cmax vastavalt 138% ja 135% ning vastavalt 153% ja 149%. iga päev. Ketokonasool ei muutnud aega haripunkti, lõplikku poolväärtusaega ja keskmist viibimisaega (vt lõik 4.4) .Kasutamine koos süsteemse ketokonasooliga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Dronedaroon: Dabigatraaneteksilaadi ja dronedarooni samaaegsel manustamisel suurenesid dabigatraani AUC0-∞ ja Cmax koguväärtused pärast ligikaudu 400-kordseid annuseid vastavalt ligikaudu 2,4 ja 2,3 korda (+ 136% ja 125%). mg dronedarooni kaks korda päevas ning ligikaudu 2,1 ja 1,9 korda (+ 114% ja 87%) pärast ühekordset 400 mg annust. Dronedaroon ei mõjutanud dabigatraani lõplikku poolväärtusaega ja dronedarooni annused manustati 2 tundi pärast dabigatraaneteksilaati, dabigatraani AUC0-∞ tõus oli vastavalt 1,3 ja 1,6 korda. Samaaegne ravi dronedarooniga on vastunäidustatud.
Amiodaroon: Kui Pradaxat manustati koos ühekordse 600 mg amiodarooni suukaudse annusega, ei muutunud amiodarooni ja selle aktiivse metaboliidi DEA kogus ja imendumise kiirus oluliselt. Dabigatraani AUC ja Cmax suurenesid vastavalt ligikaudu 60% ja 50%. Koostoime mehhanism ei ole täielikult välja selgitatud. Arvestades amiodarooni pikka poolväärtusaega, võib ravimite koostoime püsida nädalaid pärast amiodarooni kasutamise lõpetamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Patsientidel, keda ravitakse VTE ennetamiseks pärast puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni, tuleb Pradaxa annust vähendada 150 mg -ni üks kord ööpäevas 2 x 75 mg kapslitena, kui seda ravitakse samaaegselt dabigatraaneteksilaadi ja amiodarooniga (vt lõik 4.2). Dabigatraaneteksilaadi ja amiodarooni kombineerimisel on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine, eriti verejooksu korral, ja kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientide puhul eriti ettevaatlik.
Kinidiin: Kinidiini manustati annustes 200 mg iga 2 tunni järel kuni koguannuseni 1000 mg. Dabigatraaneteksilaati manustati kaks korda päevas 3 päeva järjest, kolmandal päeval koos kinidiiniga või ilma. Kinidiini samaaegsel manustamisel suurenesid dabigatraani AUC, ss ja Cmax, ss keskmiselt vastavalt 53% ja 56% (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Patsientidel, keda ravitakse VTE ennetamiseks pärast puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni, tuleb Pradaxa annust vähendada 150 mg -ni üks kord ööpäevas 2 x 75 mg kapslitena, kui seda ravitakse samaaegselt dabigatraaneteksilaadi ja kinidiiniga (vt lõik 4.2). Dabigatraaneteksilaadi ja kinidiini kombineerimisel on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine, eriti verejooksu korral, ja kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientide puhul eriti ettevaatlik.
Verapamiil: Kui dabigatraaneteksilaati (150 mg) manustati koos suukaudse verapamiiliga, suurenesid dabigatraani Cmax ja AUC, kuid selle muutuse suurus varieerus manustamisaja ja verapamiili koostisega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Maksimaalset dabigatraani ekspositsiooni suurenemist täheldati verapamiili toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi esimese annusega, mis manustati tund enne dabigatraaneteksilaadi võtmist (Cmax tõus ligikaudu 180% ja AUC ligikaudu 150%). Toime vähenes järk-järgult toimeainet prolongeeritult vabastava preparaadi manustamisel (Cmax tõus ligikaudu 90% ja AUC ligikaudu 70%) või verapamiili mitme annuse manustamisel (Cmax suurenemine ligikaudu 60% ja AUC suurenemine ligikaudu 50%).
Seetõttu on dabigatraani ja verapamiili samaaegsel manustamisel vajalik hoolikas kliiniline jälgimine (verejooksu või aneemia tunnuste otsimine). Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel pärast puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni, keda ravitakse samaaegselt dabigatraaneteksilaadi ja verapamiiliga, tuleb Pradaxa annust vähendada 150 mg -ni, võttes 2 x 75 mg kapslit üks kord ööpäevas. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel, keda ravitakse samaaegselt dabigatraaneteksilaadi ja verapamiili puhul tuleb kaaluda Pradaxa annuse vähendamist 75 mg -ni ööpäevas (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Dabigatraaneteksilaadi ja verapamiili kombineerimisel on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine, eriti verejooksu korral ja eriti ettevaatlikult kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsiendid.
Verapamiili manustamisel 2 tundi pärast dabigatraaneteksilaadi võtmist ei täheldatud olulist koostoimet (Cmax tõus ligikaudu 10% ja AUC ligikaudu 20%). Seda seletatakse dabigatraani täieliku imendumisega 2 tunni pärast (vt lõik 4.4).
Klaritromütsiin: kui klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) manustati kombinatsioonis dabigatraaneteksilaadiga tervetel vabatahtlikel, täheldati AUC suurenemist ligikaudu 19% ja Cmax ligikaudu 15%, kuid see ei mõjuta kliinilist ohutust. dabigatraani kasutamisel ei saa välistada kliiniliselt olulist koostoimet klaritromütsiiniga. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida, kui dabigatraaneteksilaati kombineeritakse klaritromütsiiniga ja eriti verejooksu korral, eriti kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel.
Tikagreloor: Kui dabigatraaneteksilaadi ühekordne 75 mg annus manustati koos tikagreloori esialgse 180 mg annusega, suurenes dabigatraani AUC ja Cmax vastavalt 1,73 ja 1,95 korda (+73 % ja 95 %). Pärast 90-kordse annuse manustamist mg tikagreloori kaks korda, on dabigatraani ekspositsiooni suurenemine vastavalt AUC ja Cmax 1,56 ja 1,46 korda (+ 56% ja 46%).
180 mg tikagreloori ja 110 mg dabigatraaneteksilaadi algannuse (tasakaalukontsentratsioon) samaaegne manustamine suurendas dabigatraani AUC α, Ss ja Cmax, ss vastavalt 1,49 ja 1,65 korda ( + 49% ja 65 %), võrreldes ainult dabigatraaneteksilaadi manustamisega.Kui tikagreloori esialgne 180 mg annus manustati 2 tundi pärast 110 mg dabigatraaneteksilaadi manustamist (tasakaalukontsentratsioon), vähenes dabigatraani AUC α, Ss ja Cmax, ss tõus vastavalt 1,27 korda ja 1,23 korda (+ 27% ja 23%), võrreldes ainult dabigatraaneteksilaadi manustamisega. Seda järkjärgulist manustamist soovitatakse tikagreloori alustamiseks algannusega.
90 mg tikagreloori kaks korda ööpäevas (säilitusannus) ja 110 mg dabigatraaneteksilaadi samaaegne manustamine suurendas dabigatraani kohandatud AUC α, Ss ja Cmax, ss vastavalt 1,26 ja 1,29 korda võrreldes ainult dabigatraaneteksilaadi manustamisega.
Järgnevaid tugevaid P-gp inhibiitoreid ei ole kliiniliselt uuritud, kuid see põhineb andmetel in vitro oodatakse ketokonasooliga sarnast toimet:
Itrakonasool ja tsüklosporiin, mis on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
On näidatud, et takroliimusel on in vitro inhibeeriv toime P-gp-le samasugune kui itrakonasooli ja tsüklosporiini puhul. Dabigatraaneteksilaati ei ole kliiniliselt uuritud kombinatsioonis takroliimusega. Teise P-gp substraadi (everoliimus) kohta kättesaadavad piiratud kliinilised andmed viitavad aga sellele, et P-gp inhibeerimine takroliimusega on nõrgem kui tugevate P-gp inhibiitorite puhul. Nende andmete põhjal ei ole takroliimusega samaaegne ravi soovitatav .
Posakonasool pärsib osaliselt ka P-gp-d, kuid seda ei ole kliiniliselt uuritud. Pradaxa ja posakonasooli samaaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik.
P-gp induktorid
P-gp indutseerija (nt rifampitsiin, naistepuna (Hypericum perforatum), karbamasepiin või fenütoiin) samaaegne manustamine võib vähendada dabigatraani kontsentratsiooni ja seda tuleks vältida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Rifampitsiin: Indutseeriva rifampitsiini eelnev manustamine annuses 600 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul vähendas dabigatraani kogupiiki ja ekspositsiooni vastavalt 65,5% ja 67%. Indutseeriva toime nõrgenemine põhjustas dabigatraani ekspositsiooni kontrollväärtuse lähedal seitsmenda päeva jooksul pärast rifampitsiinravi lõpetamist. Järgmise 7 päeva pärast ei täheldatud biosaadavuse suurenemist.
Muud ravimid, mis mõjutavad P-gp-d
Proteaasi inhibiitorid nagu ritonaviir ja selle kombinatsioonid teiste proteaasi inhibiitoritega mõjutavad P-gp-d (nii inhibiitorite kui ka indutseerijatena). Kuna neid ei ole uuritud, ei soovitata neid samaaegselt Pradaxaga ravida.
P-gp substraat
Digoksiin: uuringus, milles osales 24 tervet patsienti, kui Pradaxat manustati koos digoksiiniga, ei täheldatud muutusi digoksiinis ega olulisi kliinilisi muutusi dabigatraani ekspositsioonis.
Samaaegne kasutamine selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI) või selektiivsete serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI)
SSRI-d ja SNRI-d suurendasid verejooksu riski kõigis RE-LY uuringu ravirühmades.
mao pH
Pantoprasool: kui Pradaxat manustati kombinatsioonis pantoprasooliga, täheldati dabigatraani plasmakontsentratsiooni-aja kõvera aluse ala vähenemist ligikaudu 30%. Pantoprasooli ja teisi prootonpumba inhibiitoreid (PPI-sid) täheldati koos Pradaxaga kliinilistes uuringutes ja samaaegne ravi PPI -ga ei vähendanud Pradaxa efektiivsust.
Ranitidiin: Ranitidiini manustamisel koos Pradaxaga ei ole kliiniliselt olulist mõju dabigatraani imendumisele.
04.6 Rasedus ja imetamine
Fertiilses eas naised / Meeste ja naiste rasestumisvastased vahendid
Fertiilses eas naised peaksid hoiduma rasestumisest dabigatraaneteksilaadi ravi ajal.
Rasedus
Dabigatraaneteksilaadi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal.
Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik oht inimestele ei ole teada.
Pradaxat ei tohi raseduse ajal kasutada, kui see pole selgelt vajalik.
Toitmisaeg
Dabigatraani toime kohta imetavatele imikutele puuduvad kliinilised andmed.
Imetamine tuleb Pradaxa-ravi ajal katkestada.
Viljakus
Inimeste kohta andmed puuduvad.
Loomkatsetes täheldati annuse 70 mg / kg (plasmakontsentratsioon 5 korda suurem kui patsiendil) mõju emasloomade fertiilsusele implantatsiooni vähenemise ja suurenenud implanteerimiseelse kadumise näol. Muud mõju naiste viljakusele ei täheldatud. Mõju meeste viljakusele ei leitud. Emasloomale toksiliste annuste kasutamisel (plasmakontsentratsioon 5-10 korda suurem kui patsientidel) täheldati rottidel ja küülikutel loote kehakaalu langust ja embrüo-loote elujõulisust koos suurenenud loote muutustega. Pre- ja postnataalsetes uuringutes täheldati loote suremuse suurenemist annustel, mis olid emastele toksilised (annus, mis vastab plasmakontsentratsioonile 4 korda kõrgem kui patsientidel).
04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
Pradaxa ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.
04.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kuus aktiivselt kontrollitud VTE ennetusuuringus raviti kokku vähemalt 10 795 patsienti vähemalt ühe uuringuravimi tugevusega. Neist 6684 patsienti raviti 150 mg või 220 mg Pradaxaga päevas.
Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on verejooks, mida esines kokku ligikaudu 14% patsientidest; suure verejooksu (sealhulgas haavaverejooksu) sagedus on alla 2%.
Kuigi kliinilistes uuringutes esineb seda harva, võivad tekkida suured või tõsised verejooksud, mis võivad olenemata asukohast olla invaliidistavad, eluohtlikud või isegi surmavad.
Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel
Tabelis 4 on toodud kõrvaltoimed, mis on sorteeritud elundisüsteemi (SOC) ja esinemissageduse järgi, kasutades järgmist kokkulepet: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100,
Tabel 4: kõrvaltoimed
Verejooks
Tabelis 5 on esitatud patsientide arv (%), kellel esines kahes keskses kliinilises uuringus VTE ennetusravi perioodil kõrvaltoimeid veritsuse tõttu vastavalt annusele.
Tabel 5: Patsientide arv (%), kellel esines kõrvaltoimeid verejooksuga
Suure verejooksu kõrvaltoimete määratlused RE-NOVATE ja RE-MODEL uuringutes olid järgmised:
• surmav verejooks
• kliiniliselt ilmne verejooks, millega kaasneb hemoglobiini langus ≥ 20 g / l (vastab 1,24 mmol / l), mis on mõlemad oodatust suuremad
• kliiniliselt ilmne veritsus, mis ületab oodatut ja nõuab ≥ 2 ühiku erütrotsüütide või täisvere ülekandmist üle ootuste
• sümptomaatiline retroperitoneaalne, intrakraniaalne, intraokulaarne või intraspinaalne verejooks
• verejooks, mis nõudis ravi katkestamist
• veritsus, mis on nõudnud uut operatsiooni.
Retroperitoneaalse verejooksu (ultraheliuuring või kompuutertomograafia (CT)) ja intraspinaalse verejooksu (CT või magnetresonantstomograafia) jaoks oli vajalik objektiivne testimine.
Arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine
Pärast ravimi müügiloa väljastamist tekkinud arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine on oluline, kuna see võimaldab pidevalt jälgida ravimi kasu ja riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitussüsteemi kaudu. "Aadress https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Üleannustamine
Soovitatust suuremad dabigatraaneteksilaadi annused suurendavad patsiendi verejooksu riski.
Üleannustamise kahtluse korral võivad hüübimistestid aidata määrata verejooksu riski (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Kvantitatiivne kalibreeritud dTT -test või korduvad dTT -mõõtmised võimaldavad ennustada, millal teatud dabigatraani tase saavutatakse (vt lõik 5.1), isegi kui on võetud muid meetmeid, nt. dialüüs.
Liigne antikoagulantne toime võib nõuda Pradaxa -ravi katkestamist. Dabigatraanil puudub spetsiifiline antidoot. Verejooksu tüsistuste tekkimisel tuleb ravi katkestada ja uurida verejooksu põhjust Kuna dabigatraan eritub peamiselt neerude kaudu, tuleb säilitada piisav diurees. Arsti äranägemisel tuleb läbi viia sobiv toetav ravi, näiteks kirurgiline hemostaas ja veremahu taastamine.
Kaaluda võib aktiveeritud protrombiini kompleksi (nt FEIBA) või rekombinantse VIIa faktori kontsentraate või hüübimisfaktorite II, IX ja X kontsentraate. On mõningaid eksperimentaalseid tõendeid, mis toetavad nende ravimite rolli dabigatraani antikoagulantide vastases võitluses, kuid andmed nende kasulikkuse kohta kliinilises keskkonnas ja ka võimaliku tagasilöögi trombemboolia riski kohta on väga piiratud. Hüübimistestid võivad pärast manustamist ebausaldusväärseks muutuda. ravimitest, mis on vastupidised antikoagulandi toimele. Nende testide tulemuste tõlgendamisel tuleb olla ettevaatlik. Trombotsüütide kontsentraatide manustamist tuleks kaaluda ka siis, kui tekib trombotsütopeenia või on kasutatud pikatoimelisi trombotsüütide vastaseid aineid. Kõik sümptomaatilised ravid tuleb läbi viia vastavalt arsti otsusele.
Sõltuvalt kohalikust kättesaadavusest tuleks suure verejooksu korral kaaluda hüübimisspetsialisti poole pöördumise otstarbekust.
Kuna valkudega seondumine on madal, saab dabigatraani dialüüsida; kliiniline kogemus, mis näitab selle lähenemisviisi kasulikkust kliinilistes uuringutes, on piiratud (vt lõik 5.2).
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: antitrombootilised ained, otsesed trombiini inhibiitorid.
ATC -kood: B01AE07.
Toimemehhanism
Dabigatraaneteksilaat on väikese molekuliga eelravim, millel ei ole farmakoloogilist toimet. Pärast suukaudset manustamist imendub dabigatraaneteksilaat kiiresti ja muutub esteraasiga katalüüsitud hüdrolüüsi teel plasmas ja maksas dabigatraaniks. Dabigatraan on tugev otsene, konkureeriv, pöörduv trombiini inhibiitor ja see on peamine toimeaine, mida leidub plasmas.
Kuna trombiin (seriinproteaas) võimaldab hüübimiskaskaadil muundada fibrinogeeni fibriiniks, takistab selle inhibeerimine trombi teket. Dabigatraan pärsib vaba trombiini, fibriiniga seotud trombiini ja trombiinist tingitud trombotsüütide agregatsiooni.
Farmakodünaamilised toimed
Loomadega läbi viidud uuringud in vivo Ja ex vivo näidanud dabigatraani antitrombootilist efektiivsust ja antikoagulantide toimet pärast intravenoosset manustamist ja dabigatraaneteksilaadi suukaudset manustamist erinevates tromboosi loommudelites.
II faasi uuringute andmete põhjal on dabigatraani plasmakontsentratsiooni ja antikoagulandi toime tugevuse vahel selge seos. Dabigatraan pikendab trombiini aega (TT), ECT ja aPTT.
Trombiiniaja (dTT) kalibreeritud test dabigatraani kohta lahjendatud plasmas annab hinnangu dabigatraani plasmakontsentratsiooni kohta, mida saab võrrelda eeldatava dabigatraani plasmakontsentratsiooniga.
ECT võib otseselt mõõta trombiini inhibiitorite aktiivsust.
APTT -testi kasutatakse laialdaselt ja see annab ligikaudse ülevaate dabigatraaniga saavutatud antikoagulandi toime intensiivsusest. Kuid aPTT -testi iseloomustab piiratud tundlikkus ja see ei ole näidustatud antikoagulandi toime täpseks kvantifitseerimiseks, eriti kõrgete plasmakontsentratsioonide korral . dabigatran. Kõrgenenud aPTT väärtusi tuleb tõlgendada ettevaatlikult.
Üldiselt võib väita, et need antikoagulantide aktiivsuse mõõtmised peegeldavad dabigatraani taset ja võivad anda juhiseid verejooksu riski hindamiseks, st dabigatraani taseme 90. protsentiili piiri ületamine minimaalse aja jooksul või mõõdetud aPTT. suurenenud verejooksuohuga.
Püsiseisundis (3 päeva pärast) oli dabigatraani plasmakontsentratsiooni geomeetriline keskmine tipphetkel, mõõdetuna ligikaudu 2 tundi pärast 220 mg dabigatraaneteksilaadi manustamist, 70,8 ng / ml, vahemikus 35, 2-162 ng / ml ( 25. -75. Protsentiil).
Dabigatraani kontsentratsiooni geomeetriline keskmine minimaalse aja jooksul, mõõdetuna annustamisperioodi lõpus (st 24 tundi pärast 220 mg dabigatraani annust), oli keskmiselt 22,0 ng / ml, vahemikus 13, 0-35,7 ng / ml ( 25.-75. Protsentiil).
Patsientidel, keda raviti VTE ennetamiseks pärast puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni 220 mg dabigatraaneteksilaadiga üks kord ööpäevas,
• dabigatraani plasmakontsentratsiooni 90. protsentiil, mõõdetuna minimaalse aja jooksul (20 ... 28 tundi pärast eelmist annust), oli 67 ng / ml (vt lõigud 4.4 ja 4.9),
• aPTT 90. protsentiil minimaalse aja jooksul (20–28 tundi pärast eelmist annust) oli 51 sekundit ehk 1,3 korda kõrgem normist.
ECT -d ei mõõdetud patsientidel, keda raviti VTE ennetamiseks pärast puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni 220 mg dabigatraaneteksilaadiga üks kord ööpäevas.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Etniline päritolu
Kaukaasia, afroameerika, hispaanlase, jaapani või hiina patsientide vahel ei täheldatud olulisi rahvustevahelisi erinevusi.
Kliinilised uuringud venoosse trombemboolia (VTE) profülaktikaks pärast suurt liigese asendusoperatsiooni
Kahes suures randomiseeritud paralleelrühma topeltpimedas annust kinnitavas uuringus raviti patsiente, kellele tehti suur ortopeediline operatsioon (üks põlveliigese asendusoperatsiooniks ja teine puusaliigese asendusoperatsiooniks), Pradaxaga 75 mg või 110 mg 4 tundi pärast operatsiooni ja seejärel 150 või 220 mg ööpäevas, hemostaas on hinnatud normaalseks või 40 mg enoksapariiniga päev enne operatsiooni ja seega iga päev.
Uuringus RE-MODEL (põlveliigese asendamine) oli ravi kestus 6–10 päeva ja uuringus RE-NOVATE (puusaliigese asendamine) 28–35 päeva. Kokku raviti vastavalt 2076 (puusaliigese asendamine). Põlve) ja 3494 (puusaliigese asendus) patsienti.
Mõlema uuringu esmased tulemusnäitajad olid kõigi VTE episoodide kombinatsioon (mis hõlmas PE-d, proksimaalset ja distaalset DVT-d, rutiinse venograafiaga tuvastatud nii sümptomaatilisi kui ka asümptomaatilisi).
Kõigi peamiste VTE episoodide (mis hõlmasid PE-d, nii sümptomaatilist kui ka asümptomaatilist proksimaalset DVT-d rutiinse venograafiaga) ja VTE-ga seotud suremuse kombinatsioon oli teisejärguline tulemusnäitaja, mida peeti kliiniliselt olulisemaks.
Mõlema uuringu tulemused näitasid, et Pradaxa 220 mg ja 150 mg antitrombootiline toime ei olnud statistiliselt mitte halvem kui enoksapariinil kogu VTE suhtes ja põhjustas suremuse.Suurte VTE episoodide ja VTE-ga seotud suremuse hinnanguline esinemissagedus 150 mg annuse korral oli veidi halvem kui enoksapariini puhul (tabel 6). Paremaid tulemusi täheldati 220 mg annuse kasutamisel, kus suurte VTE episoodide esinemissagedus oli pisut parem kui enoksapariini puhul (tabel 6).
Kliinilised uuringud viidi läbi patsientide populatsioonis, kelle keskmine vanus oli> 65 aastat.
3. faasi kliinilistes uuringutes ei leitud meeste ja naiste vahel erinevusi efektiivsuses ja ohutuses.
RE-MODEL ja RE-NOVATE uuringutes osalenud patsientide populatsioonist (5539 ravitud patsienti) põdes 51% samaaegset hüpertensiooni, 9% samaaegset diabeeti, 9% koronaararterite haigust ja 20% oli anamneesis veenipuudulikkus . Ükski neist seisunditest ei ole näidanud, et see mõjutaks dabigatraani toimet VTE ennetamisele või verejooksu sagedusele.
Peamise VTE ja VTE-ga seotud suremuse tulemusnäitaja andmed olid efektiivsuse esmase tulemusnäitaja suhtes homogeensed ja on toodud tabelis 6.
Tabelis 7 on toodud tulemusnäitajad kogu VTE ja kõigi põhjuste suremuse kohta.
Tabelis 8 on toodud andmed peamise verejooksu tulemusnäitajate kohta.
Tabel 6: Suure VTE ja VTE-ga seotud suremuse analüüs raviperioodil ortopeedilistes kirurgilistes uuringutes RE-MODEL ja RE-NOVATE
Tabel 7: VTE ja suremuse kõikidest põhjustest analüüsimine ortopeediliste kirurgiliste uuringute RE-NOVATE ja RE-MODEL raviperioodil
Tabel 8. Peamised verejooksu episoodid (ESM) pärast ravi individuaalsetes RE-MODEL ja RE-NOVATE uuringutes
Lapsed
Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada Pradaxaga läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta trombembooliliste episoodide ennetamiseks lubatud näidustuse korral (vt lõik 4.2).
Kliinilised uuringud trombemboolia ennetamiseks südameklapi proteesidega patsientidel
II faasi uuringus hinnati dabigatraaneteksilaati ja varfariini kokku 252 patsiendil, kellele tehti osaliselt hiljutine mehaaniline klapioperatsioon (st haiglaravi ajal) ja osaliselt mehaaniline südameklapikirurgia enam kui kolm kuud. Dabigatraaneteksilaadi kasutamisel täheldati rohkem trombembooliaid (peamiselt insult ja sümptomaatiline / asümptomaatiline klapitromboos) ja rohkem verejooksu kui varfariini kasutamisel. Vahetult operatsioonijärgsetel patsientidel ilmnes suur verejooks peamiselt hemorraagilise perikardi efusioonina, eriti patsientidel, kes alustasid dabigatraaneteksilaati vahetult (st 3. päeval) pärast südameklapi proteesi operatsiooni (vt lõik 4.3).
05.2 Farmakokineetilised omadused
Pärast suukaudset manustamist muundatakse dabigatraaneteksilaat kiiresti ja täielikult dabigatraaniks, mis on plasma aktiivne vorm. Peamine metaboolne reaktsioon on eelravimi dabigatraaneteksilaadi lõhustamine esteraasi katalüüsitud hüdrolüüsi teel toimeaineks dabigatraaniks. Pärast Pradaxa suukaudset manustamist on dabigatraani absoluutne biosaadavus ligikaudu 6,5%.
Pärast Pradaxa suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele iseloomustab dabigatraani farmakokineetilist profiili plasmas plasmakontsentratsiooni kiire tõus, saavutades Cmax 0,5 ... 2,0 tundi pärast manustamist.
Imendumine
Uuring, milles hinnati dabigatraaneteksilaadi operatsioonijärgset imendumist 1-3 tundi pärast operatsiooni, näitas suhteliselt aeglast imendumist võrreldes tervete vabatahtlikega, näidates plasmakontsentratsiooni-aja profiili ilma kõrgete plasmakontsentratsioonideta. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 6 tundi pärast manustamist operatsioonijärgsel perioodil selliste tegurite tõttu nagu anesteesia, soole parees ja kirurgiline toime, olenemata ravimi suukaudsest koostisest. Täiendavas uuringus selgus, et aeglane ja aeglustunud imendumine toimub tavaliselt ainult operatsiooni päeval, kuid järgnevatel päevadel imendub dabigatraan kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 2 tundi pärast ravimi manustamist.
Toit ei muuda dabigatraaneteksilaadi biosaadavust, kuid lükkab aega maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks 2 tunni võrra.
Kui graanuleid võetakse ilma (hüdroksüpropüülmetüültselluloos) HPMC kapslita, võib suukaudne biosaadavus suureneda 75% võrreldes võrdlusvormiga koos kapsliga. Seetõttu tuleb kliinilise kasutamise ajal alati säilitada HPMC kapslite terviklikkus, et vältida dabigatraaneteksilaadi biosaadavuse tahtmatut suurenemist. Seetõttu tuleb patsiente soovitada kapsleid mitte avada ja mitte võtta nende sisu üksi (nt toidule puistata või joogi sisse valada) (vt lõik 4.2).
Levitamine
Täheldati dabigatraani madalat kontsentratsiooni sõltumatut seondumist (34 ... 35%) inimese plasmavalkudega. Dabigatraani jaotusruumala 60-70 l ületab kogu kehavedeliku mahtu, mis näitab dabigatraani mõõdukat jaotumist kudedes.
Cmax ja pindala plasmakontsentratsiooni-aja kõvera all olid annusega proportsionaalsed. Pärast mitme annuse manustamist täheldati "lõplikku poolväärtusaega ligikaudu 12-14 tundi". Poolväärtusaeg ei sõltunud annusest. Poolväärtusaeg pikeneb neerufunktsiooni kahjustuse korral, nagu on näidatud tabelis 9.
Biotransformatsioon
Loodigatraani metabolismi ja eritumist uuriti pärast radioaktiivse dabigatraani ühekordse intravenoosse annuse manustamist tervetele meessoost isikutele. Pärast intravenoosset annust eritus dabigatraanist saadud radioaktiivsus peamiselt uriiniga (85%). Väljaheitega eritus hinnanguliselt 6% manustatud annusest. Kogu radioaktiivsuse taastumine oli vahemikus 88 kuni 94% manustatud annusest 168 tunni jooksul pärast manustamist.
Dabigatraan konjugeerub farmakoloogiliselt aktiivsete atsüülglükuroniidide moodustumisega. Atsüülglükuroniididel on neli positsioonilist isomeeri 1-O, 2-O, 3-O, 4-O, millest igaüks moodustab hinnanguliselt alla 10% kogu dabigatraani sisaldusest plasmas. Teiste metaboliitide jälgi saab tuvastada ainult ülitundlike analüütiliste meetoditega. Dabigatraan eritub muutumatul kujul uriiniga kiirusega ligikaudu 100 ml / min, mis vastab glomerulaarfiltratsiooni kiirusele.
Spetsiaalsed populatsioonid
Neerupuudulikkus
I faasi uuringutes on dabigatraani ekspositsioon (AUC) pärast Pradaxa suukaudset manustamist mõõduka neerukahjustusega vabatahtlikel (CrCL vahemikus 30 kuni 50 ml / min) ligikaudu 2,7 korda suurem kui neerukahjustusega patsientidel.
Vähesel hulgal raske neerupuudulikkusega (CrCL 10 ... 30 ml / min) vabatahtlikel oli dabigatraani ekspositsioon (AUC) ligikaudu 6 korda kõrgem ja poolväärtusaeg ligikaudu 2 korda pikem kui neerupuudulikkusega populatsioonis. (Vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).
Tabel 9: Kogu dabigatraani poolväärtusaeg tervetel ja neerufunktsiooni kahjustusega isikutel.
Dabigatraani kliirensit hemodialüüsi teel uuriti 7 patsiendil, kellel oli lõppstaadiumis krooniline neerupuudulikkus (ESRD) ilma kodade virvendusarütmita. Dialüüs viidi läbi dialüsaadi voolukiirusel 700 ml / min, neli tundi ja verevoolu kiirusega nii 200 ml / min kui ka 350-390 ml / min. Selle tulemusel eemaldati vastavalt 50% kuni 60% dabigatraani kontsentratsioonidest. Dialüüsi teel eemaldatava aine kogus on proportsionaalne verevoolukiirusega kuni 300 ml / min. Dabigatraani antikoagulantne toime vähenes plasmakontsentratsiooni vähenedes ja protseduur ei muutnud farmakokineetilist / farmakodünaamilist suhet.
Eakad patsiendid
Eakate isikutega läbi viidud spetsiifilised I faasi farmakokineetilised uuringud näitasid AUC suurenemist 40 kuni 60% ja C rohkem kui 25% võrreldes noortega.
Vanuse mõju dabigatraani ekspositsioonile kinnitati RE-LY uuringus: kõrgem minimaalne kontsentratsioon oli ligikaudu 31% ≥ 75-aastastel isikutel ja madalam minimaalne kontsentratsioon ligikaudu 22% vanuses
Maksakahjustus
12 mõõduka maksakahjustusega (Child Pugh B) patsiendil ei leitud dabigatraani ekspositsiooni muutusi võrreldes 12 kontrollisikuga (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Kehakaal
> 100 kg kehakaaluga patsientidel oli dabigatraani kontsentratsioon vähemalt 20% madalam kui patsientidel, kelle kehakaal oli 50–100 kg. Enamikul patsientidest (80,8%) oli kehakaal ≥ 50 kg ja
Tüüp
Toimeaine ekspositsioon esmaste VTE ennetamise uuringutes oli naispatsientidel ligikaudu 40% kuni 50% suurem ja annust ei ole soovitatav kohandada.
etniline taust
Dabigatraani farmakokineetika ja farmakodünaamika osas ei täheldatud kaukaaslaste, afroameeriklaste, hispaanlaste, jaapanlaste ega hiinlaste vahel olulisi rahvustevahelisi erinevusi.
Farmakokineetilised koostoimed
Eelravimi dabigatraaneteksilaat on väljavoolu transportija P-gp substraat, kuid mitte dabigatraan. Sel põhjusel samaaegne kasutamine koos P-gp transporteri inhibiitoritega (amiodaroon, verapamiil, klaritromütsiin, kinidiin, dronedaroon, tikagreloor ja ketokonasool) ja indutseerijatega (rifampitsiin) (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).
Koostoime uuringud in vitro ei näidanud peamiste tsütokroom P450 isoensüümide inhibeerimist ega indutseerimist. Seda kinnitasid tervete vabatahtlikega läbi viidud in vivo uuringud, milles selle ravi ja järgmiste toimeainete vahel ei ilmnenud koostoimeid: atorvastatiin (CYP3A4), digoksiin (koostoime transportija P-gp-ga) ja diklofenak (CYP2C9).
05.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse tavapäraste uuringute andmed mittekliinilistest uuringutest ei näita erilist ohtu inimestele.
Korduva annuse toksilisuse uuringutes täheldatud toimed olid tingitud dabigatraani võimendatud farmakodünaamilisest toimest.
Annuste 70 mg / kg (5 korda suurem kui plasmakontsentratsioon patsientidel) korral täheldati mõju emasloomade viljakusele vähenenud implantatsiooni ja suurenenud implanteerimiseelse kadumise näol. Emasloomale toksiliste annuste kasutamisel (5 ... 10 korda suurem kui plasmakontsentratsioon patsientidel) täheldati rottidel ja küülikutel loote kehakaalu ja elujõulisuse vähenemist koos loote muutuste suurenemisega. Pre- ja postnataalses uuringus täheldati loote suremuse suurenemist emasloomale toksiliste annuste kasutamisel (annus, mis vastab plasmakontsentratsioonile 4 korda kõrgem kui patsientidel).
Rottidel ja hiirtel läbi viidud elukestva toksilisuse uuringutes ei leitud tõendeid dabigatraani kasvaja tekke võimalikkusest kuni maksimaalse annuseni 200 mg / kg.
Dabigatraan, dabigatraaneteksilaatmesülaadi aktiivne molekul, on keskkonnas püsiv.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE
06.1 Abiained
Kapsli sisu
• viinhape
• Araabia kumm
• Hüpromelloos
• Dimetikoon 350
• Talk
• Hüdroksüpropüültselluloos
Kapsel
• Karrageen
• Kaaliumkloriid
• Titaan dioksiid
• Indigokarmiin (E132)
• Päikeseloojangukollane (E110)
• Hüpromelloos
Must tint printimiseks
• Šellak
• Must raudoksiid (E172)
• Kaaliumhüdroksiid
06.2 Sobimatus
Ei ole asjakohane.
06.3 Kehtivusaeg
Blister ja pudel: 3 aastat.
Pärast pudeli avamist tuleb ravim ära kasutada 4 kuu jooksul.
06.4 Säilitamise eritingimused
Blister
Ravimit niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis.
Pudel
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
06.5 Vahetu pakendi iseloomustus ja pakendi sisu
Pakendid, mis sisaldavad 10 x 1, 30 x 1 või 60 x 1 kõvakapslit perforeeritud üheannuselistes blistrites. Lisaks pakendid, mis sisaldavad 6 valget alumiiniumist blisterriba, jagatavad annuseühikutega (60 x 1). Blister koosneb ülemisest alumiiniumikihist, mis on tootega kokkupuutel kaetud polüvinüülkloriid-polüvinüülatsetaatkopolümeeridega (PVCAC-akrülaatidega) ja tootega kokkupuutuv alumiiniumkiht, mis on kaetud polüvinüülkloriidiga (PVC).
Keeratava korgiga polüpropüleenpudel, mis sisaldab 60 kõvakapslit.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised
Mullpakendisse pakitud Pradaxa kasutamisel tuleb järgida järgmisi juhiseid:
• Kõvakapsel tuleb blistrist eemaldada, tõstes tagaküljel olevat alumiiniumfooliumi.
• Kõvakapslit ei tohi läbi blistri suruda.
• Blisteri alumiiniumfooliumi tohib tõsta ainult siis, kui on vaja kõvakapslit.
Pudelitesse pakendatud kapslite kasutamisel tuleb järgida järgmisi juhiseid:
• Pudel avatakse korki vajutades ja keerates.
Kasutamata ravim ja sellest tekkinud jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Saksamaa
08.0 MÜÜGILOA NUMBER
EL/1/08/442/001
038451011
EL/1/08/442/002
038451023
EL/1/08/442/003
038451035
EL/1/08/442/004
038451047
EL/1/08/442/017
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. märts 2008
Viimase uuendamise kuupäev: 17. jaanuar 2013
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
18. detsember 2014