Kaudsed kolinomimeetilised ravimid

Vaata ka: otsesed kolinomimeetilised ravimid

Kaudsetel koliini mimeetilistel ravimitel on erinev toimemehhanism, mis hõlmab atsetüülkoliini lagunemise eest vastutava ensüümi pöörduvat (terapeutilist toimet) või pöördumatut (toksilist toimet) blokeerimist, et suurendada selle kontsentratsiooni sünaptilisel tasemel; seetõttu võib neid määratleda kui kolinergilisi retseptori agoniste.

Selle ravimiklassi toimemehhanismi mõistmiseks on kõigepealt vaja selgitada ensüümi Atsetüülkoliinesteraas toimimist: sellel on kaks saiti, negatiivse laenguga koht, millega atsetüülkoliini katioonne osa interakteerub, ja vastutav esteraasi sait. atsetüülkoliini atsetüülimiseks. Seetõttu on kaudsetel koliinimimeetikutel katioonset osa, mis interakteerub ensüümi anioonsaidiga, ja funktsionaalrühma, mis sarnaneb esteraasi saidiga; sõltuvalt sellest, millist funktsionaalrühma nad esindavad, jagunevad koliinesteraasi inhibiitorid järgmisteks osadeks:

lihtsad alkoholid varustatud kvaternaarse ammooniumrühmaga, mis seondub ensüümi aktiivse saidiga nõrkade sidemete (ioon- või vesinik), näiteks edrofooniumiga; ensüümi-inhibiitori kompleks ei sisalda kovalentseid sidemeid, seetõttu peab see lühikese aja jooksul vastu;
karbamiinhappe estrid millel on kvaternaarseid ammooniumrühmi või tertsiaarseid amiinirühmi sisaldavad alkoholid, näiteks neostigimiin. Viimane läbib atsetüülkoliini sarnase hüdrolüüsi, kuigi karbamüleeritud ensüümi kovalentne side on väga vastupidav (kuni 6 tundi); see on siiski pöörduv protsess;
fosforhappe orgaanilised derivaadid (elundite fosfaadid), seonduvad esialgu ensüümiga ja hüdrolüüsuvad; tulemuseks on fosforüülitud ensüüm aktiivses kohas. Fosfor-ensüümi side on äärmiselt stabiilne ja hüdrolüüs võtab väga kaua aega (sadu tunde); pealegi võib fosforüülitud ensüüm läbida „vananemisprotsessi”, mis tähendab ühe inhibiitori kahe hapniku-fosfori sideme katkemist ja fosfor-ensüümi sideme edasist tugevdamist. Vananemiskiirus varieerub sõltuvalt fosfaatorgani keemilisest olemusest, näiteks närvigaasid, mis on kõige ohtlikumate keemiarelvade koostisosad, vananevad väga kiiresti. Tugevalt nukleofiilsed ained, näiteks pralidoksiim, suudavad fosforit lõhustada -ensüümiside, kui neid manustatakse enne vananemist. Paljud elundite fosfaadid on rasvlahustuvad vedelikud, seetõttu imenduvad need hästi naha, kopsude, seedetrakti ja sidekesta kaudu; mis muudab need inimestele väga ohtlikuks, kuid sama tõhusaks insektitsiidideks ja pestitsiidideks. Tugeva toimeaja tõttu, mis degenereerub toksiliseks toimeks, määratletakse fosforiorgani inhibiitoreid mõnikord koliinesteraasi pöördumatute inhibiitoritena, samal ajal kui edrofoonium ja karbamaadid langevad. pöörduvate inhibiitorite kategooriasse. Fosfororgani mürgitusel on keskne ja perifeerne toime: vaimne segasus, kooma, suurenenud sekretsioonid, kõhulahtisus, oksendamine, südametegevuse aeglustumine, bronhide ahenemine, esmased veresoonte fastsikulatsioonid ja lihaste halvatus; tavaliselt sureb see hingamislihaste blokeerimise tõttu.

Otseste ja kaudsete kolinergiliste agonistide peamised terapeutilised kasutusalad on järgmised:

glaukoomi ravi, kus nad vähendavad silmasisest rõhku tsiliaarlihase kokkutõmbumise kaudu, hõlbustades vesivedeliku väljavoolu;
soole- ja operatsioonijärgne põie atoonia, sel juhul peab arst kõigepealt veenduma, et puuduvad mehaanilised takistused, sest takistusele eelnev rõhu tõus traktis võib põhjustada perforatsiooni;
vastumürgina atropiinimürgituse korral.

Koliinesteraasi inhibiitoreid kasutatakse laialdaselt ka väga tõsiste haiguste korral, nagu müasteenia ja Alzheimeri tõbi; viimasel juhul aeglustavad nad dementsuse tekkimist patsiendil, suurendades atsetüülkoliini kontsentratsiooni kognitiivsete funktsioonide eest vastutavates ajupiirkondades. Müasteenia on skeletilihaste neuromuskulaarsete ristmike haigus, mille korral autoimmuunne protsess põhjustab nikotiiniretseptorite talitlushäireid või hävitamist; teisisõnu kaotavad lihased kokkutõmbumisvõime, seetõttu kehtib Ach kontsentratsiooni kaudselt suurendavate kolinomimeetikumide manustamine.
Kõige sagedasemad kolinomimeetiliste ravimite kasutamisega seotud kõrvaltoimed on tingitud muskariiniretseptorite liigsest stimuleerimisest, mistõttu neid iseloomustavad: kõhulahtisus, tugev higistamine, mioos, iiveldus ja urineerimisvajadus.