Toimeained: dimetüülfumaraat (dimethylis fumaras)
Tecfidera 120 mg gastroresistentsed kõvakapslid
Tecfidera 240 mg gastroresistentsed kõvakapslid
Miks Tecfiderat kasutatakse? Milleks see mõeldud on?
Mis on Tecfidera
Tecfidera on ravim, mis sisaldab toimeainena dimetüülfumaraati.
Mis on Tecfidera
Tecfiderat kasutatakse retsidiiv-remiteeruva hulgiskleroosi (MS) raviks.
Hulgiskleroos (MS) on krooniline haigus, mis mõjutab kesknärvisüsteemi, sealhulgas aju ja seljaaju. Ägenemiste-remissioonidega SM-i iseloomustavad närvisüsteemi mõjutavate sümptomite korduvad rünnakud (retsidiivid). Sümptomid on patsienditi erinevad, kuid tavaliselt hõlmavad nad kõndimisraskusi, tasakaaluhäireid ja nägemisraskusi. Need sümptomid võivad retsidiivi möödudes täielikult kaduda, kuid mõned probleemid võivad jääda.
Kuidas Tecfidera toimib
Tundub, et Tecfidera toimib, takistades keha kaitsesüsteemi aju- ja seljaaju kahjustamist. See võib samuti aidata edasi lükata hulgiskleroosi ägenemist tulevikus.
Vastunäidustused Kui Tecfiderat ei tohi kasutada
Ärge võtke Tecfidera’t:
- kui olete dimetüülfumaraadi või selle ravimi mis tahes koostisosade suhtes allergiline
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Tecfidera võtmist
Tecfidera võib mõjutada valgete vereliblede arvu veres, neerudes ja maksas. Enne Tecfidera võtmise alustamist teeb arst teile vereanalüüsi, et määrata valgete vereliblede arv ja kontrollida, kas teie neerud ja maks töötavad korralikult. Ravi ajal viib arst perioodiliselt läbi uuringuid. Kui teie valgete vereliblede arv ravi ajal langeb, võib arst kaaluda ravi katkestamist.
Enne Tecfidera võtmist pidage nõu oma arstiga, kui teil on:
- raske neeruhaigus
- raske maksahaigus
- mao- või soolehaigus
- "raske infektsioon (näiteks kopsupõletik)
Lapsed ja noorukid
Tecfiderat ei tohi kasutada lastel ja alla 18 -aastastel noorukitel. Tecfidera ohutus ja efektiivsus ei ole selles vanuserühmas teada.
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad muuta Tecfidera toimet
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, eriti:
- Fumaarhappe estreid (fumaraate) sisaldavad ravimid, mida kasutatakse psoriaasi raviks.
- Ravimid, mis mõjutavad organismi immuunsüsteemi, sealhulgas teised hulgiskleroosi raviks kasutatavad ravimid, nagu fingolimood, natalizumab või mitoksantroon, või mõned tavaliselt kasutatavad vähiravimid.
- Ravimid, mis mõjutavad neere, sealhulgas mõned antibiootikumid (kasutatakse infektsioonide raviks), diureetikumid, teatud tüüpi valuvaigistid (nt ibuprofeen ja muud sarnased põletikuvastased ravimid ning ilma arsti retseptita ostetud ravimid) ja liitiumi sisaldavad ravimid .
- Tecfidera võtmise ajal tehtud vaktsineerimised võivad olla tavapärasest vähem tõhusad. Tecfidera võtmine koos teatud tüüpi vaktsiinidega (elusvaktsiinid) võib põhjustada nakatumist ja seetõttu tuleks seda vältida.
Tecfidera koos toidu, joogi ja alkoholiga
Suure alkoholisisaldusega jookide (üle 30 mahuprotsendi alkoholi, nt likööride) tarbimist, mis on suuremad kui väike kogus (üle 50 ml), tuleks vältida ühe tunni jooksul pärast Tecfidera võtmist, sest alkohol võib selle ravimiga suhelda. See võib põhjustada maopõletikku (gastriit), eriti inimestel, kellel on juba gastriit.
Hoiatused Oluline on teada, et:
Rasedus ja imetamine
Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.
Rasedus
Ärge kasutage Tecfidera't, kui olete rase, välja arvatud juhul, kui olete seda oma arstiga arutanud
Toitmisaeg
Ei ole teada, kas Tecfidera koostisosad erituvad rinnapiima. Tecfidera’t ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal. Teie arst aitab teil otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi Tecfideraga. See kaalub rinnaga toitmise kasulikkust teie lapsele ja kasu ravist talle.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Tecfidera mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole teada. Arst ütleb teile, kas teie haigus võimaldab teil ohutult autot juhtida ja masinaid käsitseda.
Annus, manustamisviis ja manustamisaeg Kuidas Tecfidera't kasutada: Annustamine
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kahtluse korral pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Algannus
120 mg kaks korda päevas.
Võtke see algannus esimese 7 päeva jooksul ja seejärel võtke tavaline annus
Regulaarne annus
240 mg kaks korda päevas.
Neelake iga kapsel tervelt alla koos veega. Kapslit ei tohi poolitada, purustada, lahustada, imeda ega närida, sest see võib suurendada soovimatuid toimeid.
Võtke Tecfidera’t koos toiduga - see võib aidata vähendada mõningaid sagedamini esinevaid kõrvaltoimeid (loetletud lõigus 4).
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju Tecfidera’t
Kui te võtate Tecfidera't rohkem kui ette nähtud
Kui olete võtnud liiga palju kapsleid, võtke kohe ühendust oma arstiga.
Kui te unustate Tecfidera’t võtta
Kui te unustate või unustate annuse võtmata, ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.
Võite vahelejäänud annuse võtta, kui annuste vahele jääb vähemalt 4 tundi. Vastasel korral oodake järgmise ettenähtud annuseni.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Kõrvaltoimed Millised on Tecfidera kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Tõsised kõrvaltoimed
Väga madal lümfotsüütide tase - lümfotsüütide (teatud tüüpi valgete vereliblede) arv võib pika aja jooksul väheneda. Valgete vereliblede madala taseme säilitamine pika aja jooksul võib suurendada nakkusohtu, sealhulgas harvaesineva ajuinfektsiooni riski, mida nimetatakse progresseeruvaks multifokaalseks leukoentsefalopaatiaks (PML). PML -i sümptomid võivad olla sarnased MS retsidiivi sümptomitega. Sümptomiteks võivad olla ühe kehapoole nõrkuse tekkimine või süvenemine (hemiparees); halb koordinatsioon; muutused nägemises, mõtlemises või mälus; või segasus või isiksuse muutused, mis kestavad kauem kui paar päeva.
- Kui teil tekib mõni neist sümptomitest, pöörduge kohe oma arsti poole.
Allergilised reaktsioonid - need ei ole tavalised ja võivad esineda kuni 1 inimesel 100 -st
Näo või keha punetus (õhetus) on väga sage kõrvaltoime (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10 -st). Siiski, kui teil on punetus ja teil on mõni järgmistest sümptomitest:
- näo, huulte, suu või keele turse
- vilistav hingamine, hingamisraskused või õhupuudus
Lõpetage Tecfidera võtmine ja pöörduge kohe arsti poole.
Väga sageli esinevad kõrvaltoimed
Need võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10 -st:
- näo või keha punetus, kuumustunne, põletustunne või sügelus (õhetus)
- lahtised väljaheited (kõhulahtisus)
- eelseisva oksendamise tunne (iiveldus)
- kõhuvalu või kõhukrambid
Ravimi võtmine koos toiduga võib aidata vähendada ülalmainitud kõrvaltoimeid.
Tecfidera võtmise ajal ilmneb uriinianalüüsides väga sageli selliste ainete olemasolu, mida nimetatakse ketoonideks.
Rääkige oma arstiga, et saada teavet nende kõrvaltoimete juhtimise kohta. Arst võib teie annust vähendada. Ärge vähendage annust, kui arst ei ole seda öelnud.
Sageli esinevad kõrvaltoimed
Need võivad esineda kuni 1 inimesel 10 -st:
- soole limaskesta põletik (gastroenteriit)
- Ta tõmbus tagasi
- seedehäired (düspepsia)
- mao limaskesta põletik (gastriit)
- seedetrakti haigus
- põletustunne
- kuumahood, soojustunne
- sügelev (sügelev) nahk
- lööve
- roosad või punased laigud nahal (erüteem)
Sagedased kõrvaltoimed, mis võivad ilmneda vere- või uriinianalüüsides
- madal valgete vereliblede tase (lümfotsütopeenia, leukopeenia) veres. Valgete vereliblede arvu vähenemine võib viidata sellele, et teie keha on vähem võimeline võitlema infektsiooniga. Kui teil on tõsine infektsioon (nt kopsupõletik), pöörduge kohe oma arsti poole.
- valk (albumiin) uriinis
- maksaensüümide (alaniinaminotransferaas, ALAT ja aspartaataminotransferaas, ASAT) taseme tõus veres
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga, sealhulgas selles infolehes loetlemata. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi kaudu, mis on loetletud lisas V. Kõrvaltoimetest teatades saate aidata saada rohkem teavet selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Hoida temperatuuril kuni 30 ° C.
Ravimit valguse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
Mida Tecfidera sisaldab
Toimeaine on dimetüülfumaraat. Tecfidera 120 mg: iga kapsel sisaldab 120 mg dimetüülfumaraati.
Tecfidera 240 mg: iga kapsel sisaldab 240 mg dimetüülfumaraati.
Abiained on mikrokristalne tselluloos, naatriumkroskarmelloos, talk, veevaba kolloidne ränidioksiid, magneesiumstearaat, trietüültsitraat, metakrüülhappe-metüülmetakrülaadi kopolümeer (1: 1), metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeeri (1: 1) dispersioon 30%, simetikoon , naatriumlaurüülsulfaat, polüsorbaat 80, želatiin, titaandioksiid (E171), briljantsinine FCF (E133), kollane raudoksiid (E172), šellak, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172).
Kuidas Tecfidera välja näeb ja pakendi sisu
Tecfidera 120 mg gastroresistentsed kõvakapslid on rohelised ja valged ning neile on trükitud „BG-12 120 mg” ja need on saadaval 14 kapslit sisaldavates pakendites.
Tecfidera 240 mg kõvakapslid on rohelised ja neile on trükitud „BG-12 240 mg” ning need on saadaval pakendites, mis sisaldavad 56 või 168 kapslit.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS
TECFIDERA 120 - 240 MG KÕVAD GASTRORISEERIVAD KAPSLID.
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Tecfidera 120 mg kapsel
Iga kapsel sisaldab 120 mg dimetüülfumaraati.
Tecfidera 240 mg kapsel
Iga kapsel sisaldab 240 mg dimetüülfumaraati
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM
Kõva gastroresistentne kapsel
Tecfidera 120 mg kapsel
Roheline ja valge gastroresistentne kõvakapsel, millele on trükitud "BG-12 120 mg".
Tecfidera 240 mg kapsel
Roheline kapsel, kõva, gastroresistentne, trükitud "BG-12 240 mg"
04.0 KLIINILINE TEAVE
04.1 Näidustused
Tecfidera on näidustatud retsidiivse remissiooniga sclerosis multiplex’iga täiskasvanud patsientide raviks (olulist teavet populatsioonide kohta, mille efektiivsus on tõestatud, vt lõik 5.1).
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi tuleb alustada haiguse ravis kogenud arsti järelevalve all.
Annustamine
Algannus on 120 mg kaks korda päevas. 7 päeva pärast suurendatakse annust soovitatud annuseni 240 mg kaks korda päevas.
Ajutine annuse vähendamine 120 mg -ni kaks korda ööpäevas võib vähendada õhetust ja seedetrakti kõrvaltoimete teket 1 kuu jooksul tuleb jätkata soovitatud annusega 240 mg kaks korda ööpäevas.
Tecfidera’t tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2). Tecfidera võtmine koos toiduga võib parandada nende patsientide taluvust, kellel võib tekkida punetus või seedetrakti kõrvaltoimed (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.8).
Eakad kodanikud
Tecfidera kliinilistes uuringutes osales piiratud arv 55 -aastaseid ja vanemaid patsiente ega piisav arv 65 -aastaseid ja vanemaid patsiente, et teha kindlaks, kas nad reageerivad erinevalt noorematest patsientidest (vt lõik 5.2). Toimeaine toimemehhanismi põhjal ei ole teoreetilist põhjust, miks eakatel on vaja annust kohandada.
Neeru- ja maksakahjustus
Tecfidera kasutamist neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Kliinilise farmakoloogia uuringute põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Raske neeru- või maksakahjustusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).
Lapsed
Tecfidera ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 10 kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Tecfidera asjakohane kasutamine alla 10 -aastastel lastel ei ole asjakohane "Korduva remissiooniga hulgiskleroosi näidustusel".
Manustamisviis
Suukaudseks kasutamiseks.
Kapslit või selle sisu ei tohi purustada, jagada, lahustada, imeda ega närida, kuna mikro-tablettide enterokatte hoiab ära soolestikku ärritava toime.
04.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel
Vereanalüüsid / laboratoorsed analüüsid
Tecfideraga ravitud patsientide kliinilistes uuringutes on täheldatud neeru- ja maksafunktsiooni laboratoorseid muutusi (vt lõik 4.8). Nende muutuste kliinilised tagajärjed on teadmata. Neerufunktsiooni (nt kreatiniin, vere uurea lämmastiku väärtused ja uriinianalüüs) ja maksafunktsiooni (nt alaniinaminotransferaas) hindamine, ALAT ja aspartaataminotransferaasi (ASAT) soovitatakse enne ravi alustamist, pärast 3 ja 6 kuud ning seejärel iga 6-12 kuu järel vastavalt kliinilistele näidustustele.
Tecfidera -ravi saavatel patsientidel võib tekkida raske ja pikaajaline lümfopeenia (vt lõik 4.8). Tecfidera kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on madal lümfotsüütide arv, ning nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Enne Tecfidera -ravi alustamist tuleb teha täielik vereanalüüs, sealhulgas lümfotsüüdid. Kui leitakse lümfotsüütide arv alla normi, tuleb enne Tecfidera -ravi alustamist hoolikalt hinnata võimalikke põhjuseid.
Pärast ravi alustamist tuleb iga 3 kuu järel hinnata täielikku vereanalüüsi, sealhulgas lümfotsüüte. Lümfotsüütide arvuga patsientidel
Lümfotsüütide arvu tuleks jälgida kuni nende taastumiseni. Pärast paranemist ja alternatiivsete ravivõimaluste puudumisel tuleb Tecfidera taasalustamist pärast ravi lõpetamist teha kliinilise hinnangu alusel.
Magnetresonantstomograafia (MRI)
Enne Tecfidera -ravi alustamist peaks olema võrdlusalusena kättesaadav algne MRI (tavaliselt 3 kuu jooksul). Täiendavate magnetresonantstomograafia (MRI) uuringute vajadust tuleks hinnata vastavalt riiklikele ja kohalikele soovitustele. Magnetresonantstomograafiat (MRI) võib pidada osaks tähelepanelikkuse suurendamisest patsientidel, kellel on PML -i suurenenud risk. Kui kliiniliselt kahtlustatakse PML -i, tuleb diagnostika eesmärgil viivitamatult teha MRI.
Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)
Tecfidera ja teiste fumaraati sisaldavate toodete kasutamisel on esinenud PML -i juhtumeid "raske ja pikaajalise lümfopeenia taustal. PML on" oportunistlik infektsioon, mille on põhjustanud John Cunninghami viirus (JCV), mis võib lõppeda surmaga või põhjustada raske puude.PML võib tekkida ainult JCV infektsiooni korral. JCV testimisel tuleb arvestada, et lümfopeenia mõju JCV-vastaste antikehade testi täpsusele ei ole ravitud patsientidel uuritud. Samuti on vaja pidage meeles, et negatiivne test JCV-vastaste antikehade olemasolu kohta (normaalse lümfotsüütide arvu juuresolekul) ei välista JCV-nakkuse võimalust tulevikus.
Varasem ravi immunosupressiivsete või immunomoduleerivate ravimitega
Tecfidera efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks patsientidel, kes lähevad üle muudelt haigust modifitseerivatelt ravimitelt Tecfiderale, ei ole uuringuid läbi viidud. Varasemate immunosupressiivsete ravimeetodite mõju PML-i tekkele Tecfidera-ga ravitud patsientidel ei ole teada. Kui patsiendid lähevad üle teiselt haiguselt -Tecfidera modifitseerivat ravi arvesse võttes tuleb arvesse võtta teise ravi poolväärtusaega ja toimemehhanismi, et vältida täiendavat mõju immuunsüsteemile ja samal ajal vähendada MS taasaktiveerimise ohtu.
Enne Tecfidera -ravi alustamist ja ravi ajal regulaarsete ajavahemike järel on soovitatav teha täielik vereanalüüs (vt Vereanalüüsid / laboratoorsed analüüsid peal).
Üldiselt võib ravi Tecfideraga alustada kohe pärast interferooni või glatirameeratsetaadi kasutamise lõpetamist.
Raske neeru- ja maksakahjustus
Tecfiderat ei ole uuritud raske neerukahjustusega või raske maksakahjustusega patsientidel ning seetõttu tuleb nende patsientide puhul olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).
Raske aktiivne seedetrakti haigus
Tecfiderat ei ole uuritud raske aktiivse seedetrakti haigusega patsientidel ja seetõttu tuleb nende patsientide puhul olla ettevaatlik.
Punetus (õhetus)
Kliinilistes uuringutes tekkis 34% Tecfideraga ravitud patsientidest punetus. Enamikul punetusega patsientidel oli see kerge või mõõdukas.
Kliinilistes uuringutes esines 3 patsiendil 2560 -st Tecfidera -ga ravitud patsiendist tõsiseid punetussümptomeid, mis võivad olla tingitud ülitundlikkusest või anafülaktoidsetest reaktsioonidest. Need sündmused ei olnud eluohtlikud, kuid vajasid haiglaravi. Retsepti väljakirjutajad ja patsiendid peaksid tõsiste õhetusreaktsioonide korral sellest võimalusest teadlikud olema (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 4.8).
Infektsioonid
III faasi platseebo-kontrollitud uuringutes oli infektsioonide (60% versus 58%) ja raskete infektsioonide (2% versus 2%) esinemissagedus vastavalt Tecfidera või platseeboga ravitud patsientidel sarnane. Seda ei täheldatud. tõsiste infektsioonide korral patsientidel, kellel on stabiliseeruv lümfotsüütide arv (vt lõik 4.8). Keskmine lümfotsüütide arv jäi normaalsetesse piiridesse. Lümfotsüütide arv
Kui ravi jätkatakse raske ja pikaajalise lümfopeenia korral, ei saa välistada oportunistlike infektsioonide, sealhulgas lümfopeenia riski.progresseeruv multifokaalne eukoentsefalopaatia (PML) (vt lisateavet ülaltoodud alajaotist PML kohta).
Kui patsiendil tekib raske infektsioon, tuleb enne ravi taasalustamist kaaluda Tecfidera -ravi katkestamist ning kasu ja riske uuesti hinnata. Tecfidera -ravi saavatel patsientidel tuleb soovitada teatada infektsioonisümptomitest arstile. Raskete infektsioonidega patsiendid ei tohi Tecfidera -ravi alustada enne, kui ) on lahendatud.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Tecfiderat ei ole uuritud kombinatsioonis kasvajavastaste või immunosupressiivsete ravimitega ning seetõttu tuleb samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik. Hulgiskleroosi kliinilistes uuringutes ei seostatud retsidiivide samaaegset ravi intravenoosse kortikosteroidide lühikese kuuriga kliiniliselt olulise infektsiooni suurenemisega.
Vaktsineerimist Tecfidera -ravi ajal ei ole hinnatud. Ei ole teada, kas ravi Tecfideraga vähendab mõnede vaktsiinide efektiivsust. Elusvaktsiinidel võib olla suurem risk kliiniliste infektsioonide tekkeks ja neid ei tohi Tecfidera -ga ravitud patsientidele manustada, välja arvatud juhul, kui seda võimalikku riski peetakse erandjuhtudel vähem oluliseks kui vaktsineerimata jätmise oht üksikisiku jaoks.
Tecfidera -ravi ajal tuleb vältida teiste fumaarhappe derivaatide (paiksete või süsteemsete) samaaegset kasutamist.
Inimestel metaboliseerub dimetüülfumaraat enne süsteemsesse vereringesse jõudmist ulatuslikult esteraaside toimel ja edasine metabolism toimub trikarboksüülhappe tsükli kaudu ilma tsütokroom P450 (CYP) süsteemi kaasamiseta. Uuringutes ei tuvastatud võimalikke ravimite koostoimete riske in vitro CYP inhibeerimine ja indutseerimine p-glükoproteiinide uuringust või dimetüülfumaraadi ja monometüülfumaraadi (dimetüülfumaraadi esmane metaboliit) valkudega seondumise uuringutest.
Hulgiskleroosiga patsientidel tavaliselt kasutatavaid ravimeid, nagu intramuskulaarselt manustatud beeta-1a-interferoon ja glatirameeratsetaat, on kliiniliselt testitud võimalike koostoimete suhtes dimetüülfumaraadiga ja need ei ole muutnud dimetüülfumaraadi farmakokineetilist profiili.
Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus ei muutnud 325 mg (või samaväärse) mitte-enterokattega atsetüülsalitsüülhappe manustamine 30 minutit enne Tecfidera manustamist 4-päevase annustamisperioodi jooksul Tecfidera farmakokineetilist profiili ja vähendas "Õhetuse algus ja raskus. Siiski ei soovitata atsetüülsalitsüülhappe pikaajalist kasutamist punetuse raviks. Enne samaaegset manustamist koos Tecfideraga tuleb kaaluda atsetüülsalitsüülhappega seotud võimalikke riske (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).
Samaaegne ravi nefrotoksiliste ravimitega (nt aminoglükosiidid, diureetikumid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid või liitium) võib Tecfideraga ravitud patsientidel suurendada võimalikke neerukahjustusi (nt proteinuuria) (vt lõik 4.8).
Mõõdukate alkoholikoguste tarbimine ei muutnud kokkupuudet Tecfideraga ega olnud seotud kõrvaltoimete sagenemisega. Suure koguse kõrge alkoholisisaldusega jookide (üle 30 mahuprotsendi alkoholi) tarbimine võib suurendada Tecfidera ja võib seetõttu suurendada seedetrakti kõrvaltoimete esinemissagedust.
Uuringud in vitro CYP induktsioon ei näidanud koostoimet Tecfidera ja suukaudsete rasestumisvastaste vahendite vahel. Uuringuid ei ole läbi viidud in vivo Kuigi koostoimeid ei ole oodata, tuleb Tecfideraga kaaluda mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).
Lapsed
Koostoimeuuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
04.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Dimetüülfumaraadi kasutamise kohta rasedatel puuduvad andmed või piiratud hulk andmeid. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Tecfidera ei ole soovitatav raseduse ja fertiilses eas naistele. Ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid ( vt lõik 4.5) Tecfiderat tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui see on hädavajalik ja kui võimalik kasu ületab võimaliku ohu lootele.
Toitmisaeg
Ei ole teada, kas dimetüülfumaraat või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Ei saa välistada riski vastsündinutele / imikutele. Tuleb teha otsus, kas katkestada rinnaga toitmine või lõpetada Tecfidera-ravi. Tuleb kaaluda rinnaga toitmise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Viljakus
Puuduvad andmed Tecfidera toime kohta inimese fertiilsusele. Prekliiniliste uuringute andmed ei viita sellele, et dimetüülfumaraat oleks seotud suurenenud viljakuse vähenemise riskiga (vt lõik 5.3).
04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
Uuringuid autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime kohta ei ole läbi viidud.
04.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥10%) Tecfideraga ravitud patsientidel olid õhetus (õhetus) ja seedetrakti häired (st kõhulahtisus, iiveldus, kõhuvalu, ülakõhuvalu).Õhetus ja seedetrakti häired tekivad tavaliselt ravi alguses (eriti esimese kuu jooksul) ning patsientidel, kellel on kalduvus punetusele ja seedetrakti häiretele, võivad need nähtused esineda perioodiliselt kogu Tecfidera -ravi ajal. Kõrvaltoimed on teatatud sagedamini esinemissagedus> 1%) olid Tecfideraga ravitud patsientidel õhetus (3%) ja seedetrakti häired (4%).
Platseebokontrollitud ja kontrollimata kliinilistes uuringutes said Tecfiderat kokku 2468 patsienti, keda jälgiti kuni 4 aastat, üldine ekspositsioon võrdus 3588 isikuaastaga. Ligikaudu 1056 patsienti said ravi üle 2 aasta. Tecfideraga. kontrollimatud kliinilised uuringud on kooskõlas platseebo-kontrollitud kliiniliste uuringute kogemustega.
Kõrvaltoimete tabel
Allolev tabel näitab kõrvaltoimeid, millest teatati sagedamini Tecfidera -ravi saanud patsientidel kui platseebot saanud patsientidel. Need andmed on saadud kahest kesksest 3. faasi topeltpimedast platseebokontrollitud kliinilisest uuringust, milles osales kokku 1529 patsienti, keda raviti Tecfidera'ga kuni 24 kuud ja kelle üldine ekspositsioon oli 2371 inimaastat (vt lõik 5.1 tabelis on 769 patsiendil, keda raviti 240 mg Tecfideraga kaks korda ööpäevas, ja 771 patsiendil, keda raviti platseeboga.
Kõrvaltoimed on esitatud vastavalt MedDRA soovitatud terminoloogiale MedDRA organsüsteemi klassis. Allpool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on väljendatud vastavalt järgmisele kokkuleppele:
- Väga sage (≥1 / 10)
- Sage (≥ 1/100,
- aeg -ajalt (≥1 / 1000,
- Harv (≥1 / 10 000,
- Väga harv (
- Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Punetus (õhetus)
Platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati punetuse esinemissagedust (õhetus) (34% vs 4%) ja kuumahood (7% vs 2%) suurenesid vastavalt Tecfideraga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga. Õhetust kirjeldatakse tavaliselt punetuse või kuumahoogudena, kuid see võib hõlmata ka muid sündmusi (nt soojus, punetus, sügelus ja põletustunne). Õhetusnähud tekivad tavaliselt ravi alguses (eriti esimese kuu jooksul) ja haigetel patsientidel võivad need sündmused esineda vahelduvalt kogu Tecfidera -ravi ajal. Punetusega patsientidel esines kõige sagedamini kergeid või mõõdukaid õhetusnähte. Üldiselt 3% Tecfideraga ravitud patsientidest katkestas ravi õhetuse tõttu. Raske õhetuse esinemissagedust, mida võib iseloomustada üldine erüteem, lööve ja / või sügelus, täheldati vähem kui 1% -l Tecfidera -ga ravitud patsientidest (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).
Seedetrakt
Seedetrakti häirete (nt kõhulahtisus [14% vs 10%], iiveldus [12% vs 9%], ülakõhuvalu [10% vs 6%], kõhuvalu [9% vs 4%], oksendamine [8] % versus 5%] ja düspepsia [5% versus 3%]) suurenes vastavalt Tecfideraga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga. Seedetrakti häired tekivad tavaliselt ravi alguses (eriti esimese kuu jooksul) ja patsientidel võivad need sündmused esineda perioodiliselt kogu Tecfidera -ravi ajal. Enamikul patsientidel, kellel esines seedetrakti häireid, olid need kerged või mõõdukad. 4% Tecfideraga ravitud patsientidest katkestas ravi seedetrakti häirete tõttu. Tõsiste seedetrakti häirete, sealhulgas gastroenteriidi ja gastriidi esinemissagedust täheldati 1% -l Tecfideraga ravitud patsientidest (vt lõik 4.2).
Maksa transaminaasid
Platseebo-kontrollitud uuringutes täheldati maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu. Enamikul patsientidest, kellel need tõusud esinesid, täheldati maksa transaminaaside aktiivsust alaniinaminotransferaasi ja aspartaataminotransferaasi (ASAT) ≥3 korda üle normi ülemise piiri, vastavalt 5% ja 2% platseebot saanud patsientidest ning 6% ja 2% patsientidest, keda raviti Tecfideraga. Transaminaaside taseme tõusu ≥3-kordne ULN ja samaaegne üldbilirubiini tõus> 2-kordne ULN. Ravi katkestamine maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu
Neerud
Platseebokontrollitud uuringutes oli proteinuuria esinemissagedus suurem Tecfideraga ravitud patsientidel (9%) kui platseebo (7%). Neerude ja kuseteede kõrvaltoimete üldine esinemissagedus oli Tecfidera ja platseeboga ravitud patsientidel sarnane. Raske neerupuudulikkuse juhtumeid ei ole teatatud. Uriinianalüüs näitab, et patsientide protsent, kelle valgusisaldus on 1+ või kõrgem, on Tecfidera (43%) ja platseeboga (40%) ravitud patsientide puhul sarnane. Tavaliselt ei olnud proteinuuria laboratoorsed vaatlused progresseeruvad. platseebot saanud patsientidel täheldati Tecfideraga ravitud patsientidel glomerulaarfiltratsiooni (eGFR) suurenemist, sealhulgas patsientidel, kellel esines 2 järjestikust proteinuuria episoodi (≥1 +).
Hematoloogiline
Platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes olid lümfotsüütide väärtused enamikul patsientidest (> 98%) enne ravi alustamist normaalsed. Pärast ravi alustamist Tecfideraga vähenes keskmine lümfotsüütide arv esimese aasta jooksul ja seejärel stabiliseerus. Lümfotsüütide arv vähenes keskmiselt ligikaudu 30% võrreldes algväärtusega. Keskmine ja keskmine lümfotsüütide arv jäi normaalsetesse piiridesse. Esimese 2 ravikuu jooksul täheldati eosinofiilsete lümfotsüütide arvu.
Laboratoorsed kõrvalekalded
Platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes olid uriini ketooni mõõtmised (1+ või kõrgemad) paremad Tecfideraga ravitud patsientidel (45%) võrreldes platseeboga (10%). Kliinilistes uuringutes ei täheldatud ootamatuid tagajärgi.
1,25-dihüdroksüvitamiin D tasemed vähenesid Tecfideraga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga (keskmine protsentuaalne langus algväärtusest 2 aastani 25% võrra võrreldes 15% -ga) ja kõrvalkilpnäärme hormooni (PTH) tase tõusis ravitud patsientidel võrreldes Tecfideraga võrreldes platseebot saanud patsientidega (mediaanprotsendi tõus algväärtusest 2 aastani 29% võrreldes 15% -ga). Mõlema parameetri keskmised väärtused jäid normaalsesse vahemikku.
Arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine
Pärast ravimi müügiloa väljastamist tekkivatest arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine on oluline, kuna see võimaldab pidevalt jälgida ravimi kasu ja riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest Itaalia Ravimiameti kaudu. . Veebisait: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Üleannustamine
Üleannustamise juhtudest ei ole teatatud.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: muud närvisüsteemi ravimid.
ATC -kood: N07XX09.
Toimemehhanism
Mehhanism, mille abil dimetüülfumaraat avaldab hulgiskleroosi korral terapeutilist toimet, ei ole täielikult teada.Prekliinilised uuringud näitavad, et dimetüülfumaraadi farmakodünaamilisi reaktsioone vahendab peamiselt tuumafaktori Nrf2 (erütroidne tuumafaktor 2 2) transkriptsiooniraja aktiveerimine. On näidatud, et patsientidel põhjustab dimetüülfumaraat ülesreguleerimist (ülesreguleerimine) Nrf2-sõltuvatest antioksüdantgeenidest (nt NAD (P) H-dehüdrogenaas, kinoon 1; [NQO1]).
Farmakodünaamilised toimed
Mõju immuunsüsteemile
Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes näitas Tecfidera põletikuvastaseid ja immunomoduleerivaid omadusi. Dimetüülfumaraat ja monometüülfumaraat, mis on dimetüülfumaraadi peamine metaboliit, vähendasid märkimisväärselt immuunrakkude aktivatsiooni ja sellele järgnevat põletikueelsete tsütokiinide vabanemist vastusena põletikulistele stiimulitele prekliinilistes mudelites. Psoriaasiga patsientide kliinilistes uuringutes mõjutas dimetüülfumaraat lümfotsüütide fenotüüpe alareguleerimise teel (allareguleerimine) põletikuvastaseid tsütokiiniprofiile (TH1, TH17) ja soodustas põletikuvastaste tsütokiinide (TH2) tootmist. Dimetüülfumaraat näitas terapeutilist toimet mitmete põletikuliste ja neuroinflammatoorsete kahjustuste mudelites. 3. faasi uuringutes vähenes Tecfidera -ravi ajal keskmine lümfotsüütide arv esimese aasta jooksul keskmiselt ligikaudu 30% võrreldes algväärtusega, millele järgnes stabiliseerimisfaas.
Mõju kardiovaskulaarsüsteemile
QT -korrigeeritud intervalliga (QTc) läbi viidud uuringus ei mõjutanud 240 mg või 360 mg Tecfidera üksikannused võrreldes platseeboga QTc -intervalli.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Viidi läbi kaks randomiseeritud, topeltpimedat, platseebokontrolliga 2-aastast uuringut [Uuring 1 (DEFINE), milles osales 1234 isikut ja Uuring 2 (KINNITATUD), milles osales 1417 isikut], retsidiiviga-remiteeruva hulgiskleroosiga (MS -RR) patsientidel. Nendesse uuringutesse ei kaasatud ühtegi progresseeruva hulgiskleroosi vormiga isikut. Efektiivsust (vt tabelit allpool) ja ohutust demonstreeriti isikutel, kellel oli laiendatud puude staatuse skaala (EDSS) skoor vahemikus 0 kuni 5 (kaasa arvatud) ja kellel oli aasta jooksul enne randomiseerimist olnud vähemalt 1 retsidiiv või 6 nädala jooksul pärast randomiseerimist. tehti aju magnetresonantstomograafia (MRI), mis näitas vähemalt ühte gadoliiniumi suurendavat (Gd +) kahjustust. Uuring 2 hõlmas ühe pime võrdlusrühma (hindaja-pime, st uuringu arst / uurija, kes hindas ravivastust uuringus, oli pimedas seisundis) ravi glatirameeratsetaadiga (GA).
Uuringus 1 olid patsientidel järgmised algtaseme tunnused: vanus 39 aastat, haiguse kestus 7,0 aastat, EDSS -i skoor 2,0. Lisaks oli 16% -l patsientidest EDSS -i skoor> 3,5, 28% -l oli ≥2 retsidiivi eelmisel aastal ja 42% -l oli varem kasutatud muud heakskiidetud ravi hulgiskleroosi raviks. MRI kohordis osales 36% patsientidest uuringus esinesid gadoliiniumi suurendavad kahjustused (Gd +) algtasemel (Gd kahjustuste keskmine arv + 1,4).
Uuringus 2 olid patsientidel järgmised algtaseme tunnused: vanus 37 aastat, haiguse kestus 6,0 aastat, EDSS -i skoor 2,5. Lisaks oli 17% -l patsientidest EDSS -i skoor> 3,5, 32% -l oli ≥2 retsidiivi eelmisel aastal ja 30% -l oli varem kasutatud muud heakskiidetud ravi hulgiskleroosi raviks. MRI kohordis osales 45% patsientidest uuringus esinesid gadoliiniumi suurendavad kahjustused (Gd +) algtasemel (Gd + kahjustuste keskmine arv 2,4).
Võrreldes platseeboga vähenes Tecfidera -ga ravitavatel patsientidel kliiniliselt oluline ja statistiliselt oluline langus: kaheaastase retsidiiviga patsientide osakaal, uuringu 1 esmane tulemusnäitaja; 2-aastane aastane retsidiivide määr, uuringu 2 esmane tulemusnäitaja.
Aastane retsidiivide määr glatirameeratsetaadi ja platseebo puhul oli uuringus 2 vastavalt 0,286 ja 0,401, mis vastab 29% vähenemisele (p = 0,013), mis on kooskõlas heakskiidetud ravimi väljakirjutamisega.
a Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid viidi läbi kavatsusega ravida (ITT);
b MRI analüüsis kasutati MRI kohordi
* P väärtus
Efektiivsus kõrge haigusaktiivsusega patsientidel:
Ravi järjepidevat mõju retsidiivile täheldati kõrge haigusaktiivsusega patsientide alarühmas, samas kui mõju puude püsivale progresseerumisele 3 kuu jooksul ei olnud selgelt kindlaks tehtud. Uuringu ülesehituse tõttu määratleti "kõrge haigusaktiivsus" järgnevalt:
- patsiendid, kellel on aasta jooksul 2 või enam retsidiivi ja kellel on aju magnetresonantstomograafia (MRI) üks või mitu Gadoliniumi suurendavat (Gd) kahjustust (DEFINE uuringus n = 42; CONFIRM uuringus n = 51) või ,
- Patsiendid, kes ei ole reageerinud beeta-interferooni täielikule ja piisavale ravikuurile (vähemalt üks raviaasta), kellel on eelmisel aastal olnud vähemalt üks retsidiiv ravi ajal ja vähemalt 9 hüperintensiivset T2 kahjustust magnetresonantstomograafias (MRI) ) kolju või vähemalt ühe Gadoliniumi suurendava kahjustuse (Gd) või patsientide puhul, kellel oli eelmisel aastal muutumatu või suurem retsidiivide määr võrreldes eelmise kahe aastaga (n = 177 DEFINE uuringus; n = 141 CONFIRM Uuring).
Lapsed
Euroopa Ravimiamet on edasi lükanud kohustuse esitada Tecfideraga läbi viidud uuringute tulemused ühe või mitme lasterühma sclerosis multiplex'i alamrühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).
05.2 "Farmakokineetilised omadused
Suukaudselt manustatuna läbib Tecfidera (dimetüülfumaraat) kiire eelsüsteemse esteraasi vahendatud hüdrolüüsi ja muundatakse monometüülfumaraadiks, selle peamiseks metaboliidiks, mis on samuti aktiivne. Dimetüülfumaraat ei ole pärast Tecfidera suukaudset manustamist plasmas kvantifitseeritav. Seetõttu on kõik farmakokineetilised analüüsid seotud dimetüülfumaraadile viidi läbi monometüülfumaraadi plasmakontsentratsioonidega. Farmakokineetilised andmed saadi sclerosis multiplex'iga isikute ja tervete vabatahtlike kohta.
Imendumine
Monometüülfumaraadi Tmax on 2 kuni 2,5 tundi. Kuna Tecfidera gastroresistentsed kõvakapslid sisaldavad mikro-tablette, mis on kaitstud enterokattega, ei alga imendumine enne, kui need väljuvad maost (tavaliselt vähem kui 1 tund). Pärast manustamist koos toiduga 240 mg kaks korda päevas keskmine maksimum (Cmax) oli 1,72 mg / l ja üldine ekspositsioon (AUC, kõvera alune pindala) 8,02 hg / l sclerosis multiplex'iga patsientidel. Üldiselt on C.
max ja AUC suurenesid uuritud annustevahemikus (120 mg kuni 360 mg) ligikaudu annusega proportsionaalselt. Hulgiskleroosiga isikutele manustati kaks 240 mg annust 4-tunnise vahega 4-tunnise ajavahemiku jooksul. manustamine kolm korda päevas. Selle tulemuseks oli minimaalne kokkupuute kuhjumine, mille tulemusel suurenes keskmine Cmax 12% võrreldes annusega kaks korda päevas (1,72 mg / l kaks korda päevas vs 1,93 mg / l kolm korda päevas).
Toit ei avalda kliiniliselt olulist mõju dimetüülfumaraadi ekspositsioonile, kuid Tecfidera’t tuleb võtta koos toiduga, kuna punetus või seedetrakti kõrvaltoimed on paremini talutavad (vt lõik 4.2).
Levitamine
Näiline jaotusruumala pärast Tecfidera 240 mg suukaudset manustamist on vahemikus 60 l kuni 90 l. Monometüülfumaraadi seondumine inimese plasmavalkudega on üldiselt vahemikus 27% kuni 40%.
Biotransformatsioon
Inimestel metaboliseerub dimetüülfumaraat ulatuslikult, vähem kui 0,1% annusest eritub uriiniga modifitseerimata dimetüülfumaraadina.Dimetüülfumaraat metaboliseeritakse esialgu esteraaside kaudu, mis on kõikjal seedetraktis, veres ja kudedes, enne kui nad jõuavad süsteemsesse vereringesse. Edasine metabolism toimub trikarboksüülhappe tsükli kaudu, ilma tsütokroom P450 süsteemi (CYP) osaluseta. 240 mg 14C-dimetüülfumaraadi üheannuselises uuringus tuvastati glükoos inimese plasmas domineeriva metaboliidina. Teised ringlevad metaboliidid olid fumaarhape, sidrunhape ja monometüülfumaraat. Eespool nimetatud metaboolsest teest allavoolu fumaarhappe metabolism toimub trikarboksüülhappe tsükli jooksul, kusjuures peamine eliminatsioonitee on süsinikdioksiidi (CO2) väljahingamine.
Elimineerimine
CO
Monometüülfumaraadi lõplik poolväärtusaeg on lühike (ligikaudu 1 tund) ja enamikul isikutel ei esine 24 tunni jooksul tsirkuleerivat monometüülfumaraati. Lähteravimi või monometüülfumaraadi kogunemine ei toimu raviskeemi korral dimetüülfumaraadi mitme annuse kasutamisel.
Lineaarsus
Kokkupuude dimetüülfumaraadiga suureneb ligikaudu ühekordse ja korduva annuse korral proportsionaalselt doosiga uuritud annustevahemikus 120 mg kuni 360 mg.
Farmakokineetika eri patsientide rühmades
Variatsioonianalüüsi (ANOVA) tulemuste põhjal on retsidiivse-remiteeruva hulgiskleroosiga (RRMS) isikutel peamine kokkupuute ühismuutuja (vastavalt Cmax ja AUC) kehakaal, kuid ei mõjutanud mõõtmisi. Ohutust ja efektiivsust hinnati kliinilistes uuringutes.
Sugu ja vanus ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju dimetüülfumaraadi farmakokineetikale.Farmakokineetikat 65 -aastastel ja vanematel patsientidel ei ole uuritud.
Lapsed
Farmakokineetikat alla 18 -aastastel patsientidel ei ole uuritud.
Neerukahjustus
Kuna dimetüülfumaraat moodustab vähem kui 16% manustatud annusest, on neerutee sekundaarne eliminatsioonitee, ei ole neerukahjustusega patsientide farmakokineetikat hinnatud.
Maksakahjustus
Kuna dimetüülfumaraat ja monometüülfumaraat metaboliseeruvad esteraaside toimel, ilma CYP450 süsteemi kaasamiseta, ei ole maksakahjustusega patsientidel farmakokineetikat hinnatud.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed
Allpool toksikoloogia ja reproduktiivtoksilisuse peatükkides kirjeldatud kõrvaltoimeid ei täheldatud kliinilistes uuringutes, kuid neid täheldati loomadel kliinilise ekspositsiooni tasemega sarnastel kokkupuutetasemetel.
Mutagenees
Dimetüülfumaraat ja mono-metüülfumaraat olid ühes testis negatiivsed in vitro (Amesi test, imetajarakkude kromosomaalsete aberratsioonide test). Dimetüülfumaraat oli roti mikrotuumakatses negatiivne in vivo.
Kantserogenees
Dimetüülfumaraadi kartsinogeensusuuringuid viidi läbi hiirtel ja rottidel kuni 2 aastat. Dimetüülfumaraati manustati hiirtele suu kaudu annustes 25, 75, 200 ja 400 mg / kg päevas ja rottidele annustes 25, 50, 100 ja 150 mg / kg päevas. Hiirtel suurenes neerutuubulaarse kartsinoomi esinemissagedus annuses 75 mg / kg ööpäevas, mis on samaväärne ekspositsioon (AUC) soovitatud annuse korral inimesele. Rottidel suurenes neerutuubulaarse kartsinoomi esinemissagedus annuses 100 mg / kg ööpäevas, mis on ligikaudu 3 korda suurem kui soovitatud annus inimestele. Nende leidude tähtsus inimriskidele on teadmata.
Papilloomide ja lamerakk-kartsinoomi esinemissagedus mao mitte-näärmelises osas (metsamaos) suurenes, kui ekspositsioon oli võrdne soovitatava annusega inimestele hiirtel ja kokkupuude oli väiksem kui soovitatud annus rottidel (AUC alusel) ). Näriliste metsamao jaoks pole vastet inimesele.
Toksikoloogia
Prekliinilised uuringud viidi läbi näriliste, küülikute ja ahvidega dimetüülfumaraadi (dimetüülfumaraat 0,8% hüdroksüpropüülmetüültselluloosis) suspensiooniga, mida manustati suu kaudu. Krooniline koerte uuring viidi läbi dimetüülfumaraadi kapsli suukaudse manustamisega.
Neerude muutusi täheldati pärast dimetüülfumaraadi korduvat suukaudset manustamist hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel. Kõigil liikidel täheldati vigastusele viitavat neerutuubulite epiteeli taastumist Rottidel, kes said eluaegset ravi, täheldati neerutuubulite hüperplaasiat (2-aastane uuring). Koertel ja ahvidel täheldati kortikaalset atroofiat ning ahvidel, kes said 12 kuu jooksul igapäevaseid suukaudseid dimetüülfumaraadi annuseid, AUC põhjal 6 -kordse soovitatava annusena, täheldati üherakulist nekroosi ja interstitsiaalset fibroosi. Teab nende leidude olulisust inimesele risk.
Rottide ja koerte munandites täheldati seemnepiteeli degeneratsiooni Tulemusi täheldati ligikaudu soovitatava annuse kasutamisel rottidel ja 6 korda soovitatavast annusest koertel (AUC põhjal). Nende leidude tähtsus inimriskidele on teadmata.
Leiud hiirte ja rottide metsas olid lameepiteeli hüperplaasia koos hüperkeratoosiga; põletik; papilloom ja lamerakk -kartsinoom 3 kuud või kauem kestnud uuringutes. Hiirte ja rottide metsakõhus pole inimvastet.
Reproduktiivtoksilisus
Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine isastele rottidele annustes 75, 250 ja 375 mg / kg päevas enne paaritumist ja selle ajal ei mõjutanud isaste viljakust kuni suurima testitud annuseni (vähemalt kaks korda soovitatav AUC annus). Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine emastele rottidele annustes 25, 100 ja 250 mg / kg / päevas enne paaritumist ja selle ajal ning jätkudes kuni tiinuse 7. päevani vähendas estrustsüklite arvu 14 päeva jooksul ja suurendas nende arvu. pikaajalise diestrusse sattunud loomade puhul suurimas testitud annuses (11 -kordne soovitatav annus AUC põhjal). Need muutused ei mõjutanud aga viljakust ega toodetud elujõuliste loote arvu.
On näidatud, et dimetüülfumaraat läbib platsenta membraani ja siseneb rottide ja küülikute loote verre, loote ja ema plasmakontsentratsiooni suhe on vastavalt vahemikus 0,48 kuni 0,64 ja 0,1. Rottidel ega küülikutel ei täheldatud väärarenguid ühegi dimetüülfumaraadi annuse korral. Dimetüülfumaraadi suukaudsete annuste 25, 100 ja 250 mg / kg / päevas manustamine tiinetele rottidele organogeneesi perioodil põhjustas emastele kõrvalmõjusid 4 -kordse soovitatava annuse korral, mis põhineb AUC -l, ning madal loote kaal ja hilinenud luustumine (pöialuu ja tagajäsemete falange) 11 -kordse soovitatava annuse korral, lähtudes AUC -st. Loote väiksemat kaalu ja luustumise hilinemist peeti sekundaarseks emasloomale (vähenenud kehakaal ja toidutarbimine).
Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine annustes 25, 75 ja 150 mg / kg päevas tiinetele küülikutele organogeneesi ajal ei avaldanud mõju embrüo -loote arengule ning selle tulemusena vähenes emade kaal 7 -kordseks soovitatud annuseks ja suurendati aborti 16 -kordseks soovitatud annuseks, põhineb AUC -l.
Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine annuses 25, 100 ja 250 mg / kg / päevas rottidele tiinuse ja imetamise ajal põhjustas F1 pesakondade kehakaalu languse ja F1 isaste sugulise küpsemise viivituse 11 -kordse soovitatava annuse alusel, mis põhineb "AUC". F1 pesakondade mõju viljakusele puudus. Pesakondade väiksemat kehakaalu peeti emasloomale toksiliseks.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE
06.1 Abiained
Mikro-tabletid enterokattega
Mikrokristalne tselluloos
Kroskarmelloosnaatrium
Talk
Veevaba kolloidne ränidioksiid
Magneesiumstearaat
Trietüültsitraat
Metakrüülhape - metüülmetakrülaadi kopolümeer (1: 1)
Metakrüülhappe - etüülakrülaadi kopolümeeri (1: 1) dispersioon 30%
Simetikoon
Naatriumlaurüülsulfaat
Polüsorbaat 80
Kapsli kest
Tarretis
Titaandioksiid (E171)
Briljantsinine FCF (E133)
Kollane raudoksiid (E172)
Kapslitrükk (must tint)
Shellac
Kaaliumhüdroksiid
Must raudoksiid (E172)
06.2 Sobimatus
Ei ole asjakohane.
06.3 Kehtivusaeg
120 mg gastroresistentsed kõvakapslid: 4 aastat.
240 mg gastroresistentsed kõvakapslid: 3 aastat.
06.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 ° C.
Hoidke blistrid välispakendis, et kaitsta ravimit valguse eest.
06.5 Vahetu pakendi iseloomustus ja pakendi sisu
120 mg kapslid: 14 kapslit PVC / PE / PVDC-PVC alumiinium blisterpakendis.
240 mg kapslid: 56 või 168 kapslit PVC / PE / PVDC-PVC alumiinium blisterpakendis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised
Ei mingeid erijuhiseid.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA
Biogen Idec Ltd
Innovatsioonimaja
70 Nordeni tee
Maidenhead
Berkshire
SL6 4AY
Ühendkuningriik
08.0 MÜÜGILOA NUMBER
A.I.C. n. 043217013 / E
A.I.C. n. 043217025 / E
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. jaanuar 2014
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
12/2015
