Toimeained: Sildenafiil
Revatio 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Revatio pakendi infolehed on saadaval järgmistes pakendisuurustes:- Revatio 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid
- Revatio 0,8 mg / ml süstelahus
- Revatio 10 mg / ml suukaudse suspensiooni pulber
Miks kasutatakse Revatiot? Milleks see mõeldud on?
Revatio sisaldab toimeainena sildenafiili, mis kuulub ravimite klassi, mida nimetatakse 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitoriteks.
Revatio vähendab kopsude veresoonte vererõhku, laiendades kopsude veresooni. Revatiot kasutatakse täiskasvanute ning 1–17 -aastaste laste ja noorukite raviks, kellel on kõrge vererõhk kopsu veresoontes (pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon).
Vastunäidustused Millal Revatiot ei tohi kasutada
Ärge võtke Revatiot:
- kui olete sildenafiili või selle ravimi mõne koostisosa suhtes allergiline
- kui te võtate nitraate sisaldavaid ravimeid või kui kasutate lämmastikoksiidi eraldavaid aineid, näiteks amüülnitraati ("poppers"). Neid ravimeid kasutatakse sageli rindkerevalu (või stenokardia) leevendamiseks. Revatio võib nende ravimite toimet märkimisväärselt suurendada. Rääkige oma arstile, kui te võtate mõnda neist ravimitest. Kui te pole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga
- kui te võtate riociguati. Seda ravimit kasutatakse "pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (st kõrge vererõhk kopsudes) ja kroonilise trombemboolilise pulmonaalse hüpertensiooni (st verehüüvete tagajärjel tekkinud kopsude kõrge vererõhu) raviks. On näidatud, et PDE5 inhibiitoritele meeldib Revatio, need suurendavad selle ravimi vererõhku langetav toime Kui te võtate riotsiguaati või te ei ole milleski kindel, rääkige sellest oma arstile.
- kui teil on hiljuti olnud insult, südameatakk või kui teil on olnud raske maksahaigus või väga madal vererõhk (<90/50 mmHg).
- kui te võtate seeninfektsioonide raviks kasutatavaid ravimeid, näiteks ketokonasooli või itrakonasooli või ritonaviiri sisaldavaid ravimeid (HIV).
- kui teil on kunagi olnud nägemiskaotus, mis on põhjustatud silma närvi verevoolu probleemist, mida nimetatakse mittearteriitiliseks eesmiseks isheemiliseks optiliseks neuropaatiaks (NAION).
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Revatio võtmist
Enne Revatio võtmist pidage nõu oma arstiga, kui:
- haigus on tingitud pigem kopsuveeni kui "arteri" obstruktsioonist või ahenemisest.
- teil on raske südamehaigus.
- teil on probleeme südame vatsakestega
- teil on kõrge vererõhk kopsude veresoontes.
- teil on puhkeolekus madal vererõhk.
- kaotate suures koguses kehavedelikke (dehüdratsioon), mis võib tekkida, kui higistate palju või kui te ei joo piisavalt vedelikku. See võib juhtuda, kui teil on palavik, oksendamine või kõhulahtisus.
- teil on harvaesinev pärilik silmahaigus (retinitis pigmentosa).
- teil on "punaste vereliblede kõrvalekalle (sirprakuline aneemia), vererakkude kasvaja (leukeemia), luuüdi kasvaja (hulgimüeloom) või mis tahes peenise haigus või deformatsioon.
- teil on praegu maohaavand, veritsushäire (nt hemofiilia) või ninaverejooks.
- te võtate erektsioonihäirete ravimeid.
Kui seda kasutatakse erektsioonihäirete (PD) raviks koos PDE5 inhibiitoritega, sealhulgas sildenafiiliga, on teatatud järgmistest visuaalsetest kõrvaltoimetest, mille esinemissagedus ei ole teada: osaline, äkiline, ajutine või püsiv nägemise halvenemine või kaotus ühes või mõlemas silmas .
Kui teil tekib nägemise järsk langus või kaotus, lõpetage Revatio võtmine ja võtke kohe ühendust oma arstiga.
Pärast sildenfiili võtmist on meestel teatatud pikaajalistest ja mõnikord valulikest erektsioonidest. Kui teil on erektsioon, mis kestab pidevalt kauem kui 4 tundi, lõpetage Revatio võtmine ja võtke kohe ühendust oma arstiga.
Erihoiatused neeru- või maksaprobleemidega patsientidele
Kui teil on neeru- või maksaprobleemid, peate sellest oma arstile rääkima, sest teie annust võib olla vaja kohandada.
Lapsed
Revatiot ei tohi anda alla 1 -aastastele lastele.
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad Revatio toimet muuta
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.
- Ravimid, mis sisaldavad nitraate või aineid, mis eraldavad lämmastikoksiidi, näiteks amüülnitraat ("poppers"). Neid ravimeid kasutatakse sageli stenokardiahoogude või rindkerevalu leevendamiseks (vt lõik 2. Mida on vaja teada enne Revatio võtmist).
- Rääkige oma arstile või apteekrile, kui te juba võtate riotsiguaati.
- Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi (nt bosentaan, iloprost) küsige enne Revatio võtmist nõu oma arstilt või apteekrilt.
- Ravimid, mis sisaldavad naistepuna (taimne ravim), rifampitsiini (kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks), karbamasepiini, fenütoiini ja fenobarbitaali (kasutatakse ka epilepsia korral).
- Ravimid, mis pärsivad vere hüübimist (nt varfariin), isegi kui kõrvaltoimeid ei ole näidatud.
- Ravimid, mis sisaldavad erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini (need on antibiootikumid, mida kasutatakse teatud bakteriaalsete infektsioonide raviks), sakvinaviiri (HIV) või nefasodooni (depressiooni raviks), kuna võib olla vajalik annuse kohandamine.
- Alfa-blokaatorravi (nt doksasosiin) kõrge vererõhu või eesnäärmeprobleemide raviks, kuna nende kahe ravimi kombinatsioon võib põhjustada sümptomeid, mis võivad põhjustada vererõhu langust (nt pearinglus, peapööritus).
Hoiatused Oluline on teada, et:
Revatio koos toidu ja joogiga
Te ei tohi Revatio -ravi ajal greibimahla juua.
Rasedus ja imetamine
Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.
Revatio't ei tohi raseduse ajal võtta, kui see pole absoluutselt vajalik. Revatiot ei tohi anda fertiilses eas naistele, kui nad ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid meetodeid.
Lõpetage rinnaga toitmine, kui alustate ravi Revatioga. Revatio’t ei tohi anda rinnaga toitvatele naistele, kuna ei ole teada, kas ravim eritub rinnapiima.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Revatio võib põhjustada pearinglust ja nägemist. Enne autojuhtimist ja masinatega töötamist peate olema teadlik sellest, kuidas te sellele ravimile reageerite.
Revatio sisaldab laktoosi
Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, võtke enne selle ravimi võtmist ühendust oma arstiga.
Annus, manustamisviis ja manustamisaeg Kuidas Revatio't kasutada: Annustamine
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kahtluse korral pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Täiskasvanutele on soovitatav annus 20 mg kolm korda päevas (6-8-tunnise vahega) koos toiduga või ilma.
Kasutamine lastel ja noorukitel
Lastele ja noorukitele vanuses 1 kuni 17 aastat on soovitatav annus 10 mg kolm korda päevas lastele ja noorukitele kehakaaluga <20 kg või 20 mg kolm korda päevas lastele ja noorukitele üle 20 kg, koos toiduga või ilma. . Lastele ei tohi kasutada suuremaid annuseid. Seda ravimit tohib kasutada ainult 20 mg manustamisel kolm korda päevas. Muud ravimvormid võivad olla sobivamad manustamiseks patsientidele kehakaaluga ≤ 20 kg ja teistele noorematele patsientidele, kes ei suuda tablette alla neelata.
Kui te unustate Revatio't võtta
Kui te unustate Revatio't võtta, võtke vahelejäänud annus niipea, kui see teile meenub, ja jätkake ravimi võtmist tavapärasel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.
Kui te lõpetate Revatio võtmise
Revatio -ravi äkiline lõpetamine võib teie sümptomeid halvendada. Ärge lõpetage Revatio võtmist, kui arst ei ole seda määranud. Arst võib soovitada teil annust vähendada mõne päeva jooksul enne ravi täielikku lõpetamist..
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju Revatio’t
Ärge võtke rohkem ravimeid, kui arst on teile määranud.
Kui te võtate rohkem ravimeid kui ette nähtud, võtke kohe ühendust oma arstiga. Kui võtate Revatio't rohkem kui ette nähtud, võib see suurendada teie teadaolevate kõrvaltoimete riski.
Kõrvaltoimed Millised on Revatio kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka Revatio põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest, lõpetage Revatio võtmine ja võtke kohe ühendust oma arstiga:
- kui teil tekib nägemise järsk langus või kaotus (sagedus teadmata)
- kui teil tekib erektsioon, mis kestab pidevalt üle 4 tunni Sildenafiili kasutamisel on teadmata sagedusega teatatud pikaajalistest ja mõnikord valulikest erektsioonidest.
Täiskasvanud
Väga sageli teatatud kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10 -st) olid peavalu, näo õhetus, seedehäired, kõhulahtisus ja valu kätes või jalgades.
Sageli teatatud kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 -st) on järgmised: nahaalused infektsioonid, gripi sümptomid, sinusiit, punaste vereliblede arvu vähenemine (aneemia), vedelikupeetus, unehäired, ärevus, peavalu, värisemine, nõelamistunne, põletustunne aistingud, vähenenud puutetundlikkus, verejooks silma tagaosas, mõju nägemisele, hägune nägemine ja valgustundlikkus, mõju värvitajule, silmade ärritus, silmade põletik / punetus, pearinglus, bronhiit, ninaverejooks, suurenenud ninaverejooks , köha, kinnine nina, maopõletik, gastroenteriit, kõrvetised, hemorroidid, kõhupuhitus, suukuivus, juuste väljalangemine, nahapunetus, öine higistamine, lihasvalu, seljavalu ja kehatemperatuuri tõus.
Aeg -ajalt teatatud kõrvaltoimeteks (võivad esineda kuni 1 inimesel 100 -st) on: nägemisteravuse vähenemine, kahekordne nägemine, ebanormaalsed tunded silmas, peenise veritsus, veri spermas ja / või uriinis ning meessoost rindade liigne areng.
Teatatud on ka lööbest, kuulmise järsust halvenemisest või langusest ja vererõhu langusest (sagedust ei ole võimalik teada (olemasolevate andmete alusel ei saa hinnata).
Lapsed ja noorukid
Sageli on teatatud järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st): kopsupõletik, südamepuudulikkus, parema südamepuudulikkus, südamega seotud šokk, kõrge vererõhk kopsudes, valu rinnus, minestamine, hingamisteede infektsioon, bronhiit , mao- ja sooleviirusnakkus, kuseteede infektsioon ja hambakaaries.
Järgmised tõsised kõrvaltoimed loeti raviga seotud ja neid teatati aeg -ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100 -st): allergilised reaktsioonid (nagu nahalööve, näo, huulte ja keele turse, vilistav hingamine, hingamis- või neelamisraskused), krambid , ebaregulaarne südametegevus, kuulmiskahjustus, õhupuudus, seedesüsteemi põletik, hingamisprobleemidest tingitud vilistav hingamine.
Väga sageli teatatud kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10 -st) olid: peavalu, oksendamine, kurguinfektsioon, palavik, kõhulahtisus, gripp ja ninaverejooks.
Sageli teatatud kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 -st) olid: iiveldus, erektsiooni suurenemine, kopsupõletik ja nohu.
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga, sealhulgas selles infolehes loetlemata. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi kaudu. Kõrvaltoimetest teatades saate aidata saada lisateavet selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.
Hoida temperatuuril kuni 30 ° C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
Muu info
Mida Revatio sisaldab
- Toimeaine on sildenafiil. Üks tablett sisaldab 20 mg sildenafiili (tsitraadina).
- Abiained on:
Sisemine osa: mikrokristalne tselluloos, kaltsiumvesinikfosfaat (veevaba), naatriumkroskarmelloos, magneesiumstearaat. Kate: hüpromelloos, titaandioksiid (E171), laktoosmonohüdraat, glütserooltriatsetaat.
Kuidas Revatio välja näeb ja pakendi sisu
Revatio tabletid on valged, õhukese polümeerikattega ja ümmarguse kujuga. Tablettide ühel küljel on märge "PFIZER" ja teisel küljel "RVT 20". Tabletid on saadaval 90 tabletti sisaldavates blisterpakendites ja 300 tabletti sisaldavates blisterpakendites.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS
REVATIO 20 mg tabletid, mis on kaetud kilega
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg sildenafiili (tsitraadi kujul).
Teadaolevat toimet omavad abiained
Iga tablett sisaldab ka 0,7 mg laktoosi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tabletid.
Valged, ümmargused ja kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud "PFIZER" ja teisele küljele "RVT 20".
04.0 KLIINILINE TEAVE
04.1 Näidustused
Täiskasvanud
WHO II ja III funktsionaalse klassi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientide ravi koormusvõime parandamiseks.Tõhusust on näidatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja koehaigusega seotud pulmonaalse hüpertensiooni korral.
Lapsed
Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga 1 ... 17-aastaste laste ravi. Tõhusust füüsilise võimekuse või kopsu hemodünaamika parandamisel on tõestatud esmase pulmonaalse hüpertensiooni ja kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalse hüpertensiooni korral (vt lõik 5.1).
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi võib alustada ja jälgida ainult pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis kogenud arst. Kui kliiniline seisund halveneb vaatamata ravile Revatio'ga, tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi.
Annustamine
Täiskasvanud
Soovitatav annus on 20 mg kolm korda päevas (TID). Patsientidel, kes unustavad Revatio võtmise, soovitavad arstid võtta annus niipea kui võimalik ja seejärel jätkata tavalise annusega. Patsiendid ei tohi unustatud annuse korvamiseks võtta kahekordset annust.
Lapsed (1 kuni 17 aastat)
1 ... 17-aastastel lastel on soovitatav annus kehakaaluga kuni 20 kg kaaluvatele patsientidele 10 mg kolm korda päevas ja> 20 kg kaaluvatele patsientidele 20 mg kolm korda päevas. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastel (Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, Soovitatud annustest suuremaid annuseid kasutada ei tohi (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1). 20 mg tablette ei tohi kasutada juhtudel, kui noorematele patsientidele manustatakse 10 mg kolm korda päevas. Patsientidele kehakaaluga ≤ 20 kg ja teistele noorematele patsientidele, kes ei suuda tablette alla neelata, on saadaval ka teisi ravimvorme.
Patsiendid, keda ravitakse teiste ravimitega
Üldiselt tuleb annust kohandada alles pärast "kasu ja riski hoolikat hindamist. Sildenafiili manustamisel patsientidele, keda juba ravitakse ravimite inhibiitoritega, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-ni kaks korda ööpäevas. CYP3A4, nagu erütromütsiin või sakvinaviir. Soovitatav on annust vähendada 20 mg-ni üks kord ööpäevas, kui seda manustatakse koos tugevamate CYP3A4 inhibiitoritega, nagu klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon. Sildenafiili kasutamine koos mitmete inhibiitoritega, tugev CYP3A4, vt lõik 4.3. Kui sildenafiili manustatakse koos CYP3A4 indutseerijatega, võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine (vt lõik 4.5).
Spetsiaalsed populatsioonid
Eakad (≥ 65 -aastased)
Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kliiniline efektiivsus, mõõdetuna 6 minuti jooksul läbitud vahemaaga, võib eakatel patsientidel olla madalam.
Neerukahjustus
Neerufunktsiooni kahjustusega, sealhulgas raske (kreatiniini kliirens) patsientidel
Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass A ja B) ei ole algannuse kohandamine vajalik. Annuse vähendamist 20 mg-ni kaks korda päevas tuleks kaaluda ainult pärast hoolikat riski ja kasu hindamist, kui ravi ei ole hästi talutav.
Revatio on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass C) (vt lõik 4.3).
Lapsed
Revatio ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 1 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Ravi katkestamine
Piiratud andmed näitavad, et Revatio äkiline katkestamine ei ole seotud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni äkilise süvenemisega, kuid ravimi ärajätmisel tekkiva äkilise kliinilise halvenemise korral on soovitatav annust järk -järgult vähendada. Ravi katkestamise perioodil on soovitatav intensiivne jälgimine.
Manustamisviis
Revatio on praegu kasutamiseks ainult | e. Tabletid tuleb võtta täis või tühja kõhuga umbes 6–8 -tunnise vahega.
04.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Samaaegne manustamine lämmastikoksiidi doonoritega (nt amüülnitraat) või nitraatidega mis tahes kujul on nitraatide hüpotensiivse toime tõttu vastunäidustatud (vt lõik 5.1).
PDE5 inhibiitorite, sealhulgas sildenafiili, samaaegne manustamine koos guanülaattsüklaasi stimulantidega, nagu riotsiguat, on vastunäidustatud, kuna see võib põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5).
Kombinatsioon tugevamate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir) (vt lõik 4.5).
Patsiendid, kes on ühe silma nägemise kaotanud mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (Mittearteriitiline eesmine isheemiline optiline neuropaatia(NAION), sõltumata sellest, kas see sündmus oli seotud PDE5 inhibiitori varasema kasutamisega (vt lõik 4.4).
Sildenafiili ohutust ei ole uuritud järgmistes patsientide alarühmades ja seetõttu on selle kasutamine vastunäidustatud:
Raske maksakahjustus,
Hiljuti esinenud insult või müokardiinfarkt,
Raske hüpotensioon (vererõhk
04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel
Revatio efektiivsus raske pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel (IV funktsionaalne klass) ei ole tõestatud. Kui kliiniline olukord halveneb, tuleb kaaluda ravi, mida soovitatakse haiguse raskes faasis (nt epoprostenool) (vt kasu WHO I funktsionaalse klassi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel ei ole sildenafiili riskitasakaalu kindlaks tehtud.
Sildenafiiliga on läbi viidud uuringuid pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni vormides (Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon(PAH), mis on seotud primaarse (idiopaatilise) haigusega ning PAH vormides, mis on seotud sidekoehaiguse või kaasasündinud südamehaigusega (vt lõik 5.1). Sildenafiili kasutamine teiste PAH -vormide korral ei ole soovitatav.
Laste pikaajalises pikendatud uuringus täheldati surmajuhtumite arvu suurenemist patsientidel, kellele manustati soovitatud annuseid. Seetõttu ei tohi PAH -iga lastel soovitatust suuremaid annuseid kasutada (vt ka lõigud 4.2 ja 5.1).
Pigmentoosne retiniit
Sildenafiili kasutamise ohutust ei ole uuritud patsientidel, kellel on teadaolevad pärilikud võrkkesta degeneratiivsed häired, näiteks pigmentoosne retiniit (vähemusel neist patsientidest on võrkkesta fosfodiesteraaside geneetilised häired) ja seetõttu ei ole selle kasutamine soovitatav.
Vasodilateeriv toime
Sildenafiili väljakirjutamisel peavad arstid hoolikalt kaaluma, kas sildenafiili kergetel kuni mõõdukatel veresooni laiendavatel mõjudel võivad olla teatud tagajärgedega patsientidel, nt hüpotensiivsed patsiendid, vedelikukaotusega patsiendid, kellel on raske voolutakistus. Vasaku vatsakese või autonoomse düsfunktsiooni korral (vt lõik). 4.4).
Kardiovaskulaarsed riskifaktorid
Sildenafiili turustamisjärgsel perioodil on erektsioonihäiretega meestel teatatud tõsistest kardiovaskulaarsetest sündmustest, sealhulgas müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, äkiline südame surm, vatsakeste rütmihäired, tserebrovaskulaarne verejooks, mööduv isheemiline atakk, hüpertensioon ja hüpotensioon ajalises seoses. "Sildenafiili kasutamine. Enamikul, kuid mitte kõigil neist patsientidest olid kardiovaskulaarsed riskifaktorid juba olemas. On teatatud, et seksuaalse aktiivsuse puudumisel on palju sündmusi toimunud vahekorra ajal või vahetult pärast seda ja mõned varsti pärast sildenafiili." Ei ole võimalik kindlaks teha, kas need sündmused on otseselt seotud nende või muude teguritega.
Priapism
Sildenafiili tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on peenise anatoomilised deformatsioonid (nt nurk, õõnesfibroos või Peyronie tõbi) või patsientidel, kellel on seisund, mis võib soodustada priapismi (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).
Sildenafiili turuletulekujärgselt on teatatud pikaajalistest erektsioonidest ja priapismist. Kui erektsioon püsib kauem kui 4 tundi, peab patsient otsekohe pöörduma arsti poole. Kui priapismi ei ravita kohe, võib tekkida peenise koe kahjustus ja püsiv kaotus. erektsioonihäired (vt lõik 4.8).
Vaso-oklusiivsed kriisid sirprakulise aneemiaga patsientidel
Sildenafiili ei tohi kasutada patsientidel, kellel on sirprakuline aneemia sekundaarne pulmonaalne hüpertensioon. Ühes kliinilises uuringus teatasid Revatio't kasutanud patsiendid sagedamini kui vastset oklusiivseid krampe, mis vajasid haiglaravi, kui platseebot saanud, mistõttu selle uuringu lõpetati enneaegselt.
Visuaalse funktsiooniga seotud sündmused
Sildenafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite kasutamisel on spontaanselt teatatud nägemishäirete juhtudest. Mitte-arteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia, harvaesineva seisundi, juhtudest on teatatud nii spontaanselt kui ka vaatlusuuringus seoses sildenafiil ja teised PDE5 inhibiitorid (vt lõik 4.8). Äkiliste nägemishäirete korral tuleb Revatio koheselt lõpetada ja kaaluda alternatiivset ravi (vt lõik 4.3).
Alfa blokaatorid
Ettevaatus on vajalik sildenafiili manustamisel patsientidele, keda ravitakse alfa-blokaatoritega, kuna samaaegne manustamine võib tundlikel inimestel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). Posturaalse hüpotensiooni tekkimise minimeerimiseks tuleb patsiente enne sildenafiilravi alustamist hemodünaamiliselt stabiliseerida alfa-blokaatorraviga. Arstid peaksid patsientidele nõu andma, mida teha, kui neil tekivad posturaalse hüpotensiooni sümptomid.
Verejooksu häired
Inimese trombotsüütide uuringud näitavad, et sildenafiil võimendab naatriumnitroprussiidi trombotsüütide vastast toimet in vitro. Sildenafiili kasutamise ohutuse kohta veritsushäiretega või aktiivse peptilise haavandiga patsientidel andmed puuduvad.
Seetõttu tohib sildenafiili manustada neile patsientidele alles pärast "hoolikat riski ja kasu hindamist".
K -vitamiini antagonistid
Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel võib sildenafiilravi alustamisel tekkida suurenenud verejooksu oht patsientidel, kes juba kasutavad K -vitamiini antagonisti, eriti patsientidel, kellel on sidekoehaiguse tagajärjel tekkinud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon.
Veno-oklusiivne haigus
Puuduvad andmed sildenafiili kasutamise kohta pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel, kellel on kopsu veno-oklusiivne haigus. Siiski on nendel patsientidel kasutatud vasodilataatorite (peamiselt prostatsükliin) kasutamisel teatatud eluohtliku kopsuturse juhtudest. Seega, kui sildenafiili manustamisel pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidele tekivad kopsuturse nähud, tuleb kaaluda sellega kaasneva veno-oklusiivse haiguse võimalust.
Galaktoosi talumatus
Tablettide kilekattes on laktoosmonohüdraat. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lappi laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit võtta.
Sildenafiili kasutamine koos bosentaaniga
Sildenafiili efektiivsust patsientidel, kes juba saavad ravi bosentaaniga, ei ole kindlalt tõestatud (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
Samaaegne kasutamine koos teiste PDE5 inhibiitoritega
Sildenafiili ohutust ja efektiivsust koos teiste PDE5 inhibiitoritega, sealhulgas Viagraga manustamisel ei ole uuritud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel.
Seetõttu ei ole selliste ravimite samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Teiste ravimite toime sildenafiilile
Haridus in vitro
Sildenafiili metaboliseerivad peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isoensüümid 3A4 (peamine tee) ja 2C9 (sekundaarne tee). Seetõttu võivad nende isoensüümide inhibiitorid vähendada sildenafiili kliirensit ja nende isoensüümide indutseerijad võivad suurendada sildenafiili kliirensit. Annustamissoovitusi vt lõikudest 4.2 ja 4.3.
Haridus in vivo
Hinnati suukaudse sildenafiili ja intravenoosse epoprostenooli samaaegset manustamist (vt lõigud 4.8 ja 5.1).
Sildenafiili efektiivsust ja ohutust koos teiste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimitega (nt ambrisentaan, iloprost) ei ole kontrollitud kliinilistes uuringutes uuritud, seetõttu on samaaegsel manustamisel soovitatav olla ettevaatlik.
Sildenafiili ohutust ja efektiivsust koosmanustamisel teiste PDE-5 inhibiitoritega ei ole uuritud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel (vt lõik 4.4).
Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilistes uuringutes tehtud populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab sildenafiili kliirensi vähenemist ja / või suukaudse biosaadavuse suurenemist, kui seda manustatakse koos CYP3A4 substraatidega ja pärast CYP3A4 substraatide ja beetablokaatorite kombinatsiooni. Need olid ainsad tegurid, millel oli statistiliselt oluline mõju sildenafiili farmakokineetikale pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. CYP3A4 substraatide ja CYP3A4 substraatide ning beetablokaatoritega ravitud patsientidel oli sildenafiili ekspositsioon vastavalt 43% ja 66% suurem kui patsientidel, kes neid ravimiklasse ei saanud. 20 mg kolm korda ööpäevas annusega saavutatud ekspositsioon. See kontsentratsioonivahemik vastab kliinilistes uuringutes täheldatud "sildenafiili ekspositsiooni suurenemisele". koostoimed, mis viidi läbi spetsiaalselt CYP3A4 inhibiitoritega (välja arvatud kõige tugevamad CYP3A4 inhibiitorid, nt ketokonasool (itrakonasool, ritonaviir).
Tundub, et CYP3A4 indutseerijad mõjutavad oluliselt sildenafiili farmakokineetikat pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel ja seda kinnitati koostoimeuuringus in vivo läbi bosentaaniga, CYP3A4 indutseerijaga.
Bosentaan (mõõdukas CYP3A4, CYP2C9 ja võib-olla ka CYP2C19 indutseerija) 125 mg kaks korda ööpäevas ja sildenafiil 80 mg kolm korda päevas püsiseisund), mis viidi läbi tervetel vabatahtlikel 6 päeva jooksul, põhjustas sildenafiili AUC vähenemise 63%. Sildenafiili andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs täiskasvanud PAH-ga patsientidel kliinilistes uuringutes, sealhulgas 12-nädalane uuring "Suukaudse manustamise efektiivsus ja ohutus bosentaan stabiilsele annusele (62,5 mg - 125 mg kaks korda ööpäevas) lisatud sildenafiil 20 mg kolm korda ööpäevas näitas sildenafiili ekspositsiooni vähenemist samaaegsel manustamisel. bosentaan, mis on sarnane tervete vabatahtlikega
Sildenafiili efektiivsust tuleb hoolikalt jälgida patsientidel, kes kasutavad samaaegselt tugevaid CYP3A4 indutseerijaid, nagu karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, naistepuna ja rifampitsiin.
Ritonaviiri, HIV proteaasi inhibiitori ja väga spetsiifilise tsütokroom P450 inhibiitori, samaaegne manustamine tasakaalukontsentratsioonis (500 mg kaks korda päevas) ja sildenafiili (100 mg ühekordne annus) suurendas sildenafiili Cmax 300 % (4 korda) ja sildenafiili AUC suurenemine plasmas 1000% (11 korda). 24 tunni pärast oli sildenafiili plasmakontsentratsioon endiselt ligikaudu 200 ng / ml, võrreldes ligikaudu 5 ng / ml, mis tuvastati ainult sildenafiili manustamisel. See leid on kooskõlas märgatavat toimet, mida ritonaviir avaldab paljudele tsütokroom P450 substraatidele. Nende farmakokineetiliste tulemuste põhjal on sildenafiili ja ritonaviiri samaaegne manustamine pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Sakvinaviiri, HIV proteaasi inhibiitori ja CYP3A4 inhibiitori ning sildenafiili (100 mg ühekordne annus) samaaegne manustamine (1200 mg kolm korda ööpäevas) suurendas sildenafiili Cmax 140% ja sildenafiili AUC 210% Sildenafiil ei muutnud sakvinaviiri farmakokineetikat. Annustamissoovitusi vt lõik 4.2.
Kui sildenafiili ühekordne 100 mg annus manustati koos erütromütsiiniga, mõõdukas CYP3A4 inhibiitor, tasakaalukontsentratsioonis (500 mg kaks korda ööpäevas 5 päeva jooksul), suurenes sildenafiili süsteemne ekspositsioon (AUC) 182%. Annustamissoovitusi vt lõik 4.2. Tervetel vabatahtlikel meestel ei täheldatud asitromütsiini (500 mg ööpäevas 3 päeva jooksul) toimet sildenafiili või selle peamise ringleva metaboliidi AUC, Cmax, Tmax, eliminatsioonikonstandile või poolväärtusajale. Ringleva metaboliidi kohandamine ei ole vajalik Tsütokroom P450 inhibiitori ja mittespetsiifilise CYP3A4 inhibiitori tsimetidiini (800 mg) ja sildenafiili (50 mg) samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes sildenafiili plasmakontsentratsioon 56%.
Tugevamatel CYP3A4 inhibiitoritel, nagu ketokonasool ja itrakonasool, on eeldatavasti ritonaviiriga sarnane toime (vt lõik 4.3). CYP3A4 inhibiitoritel, nagu klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon, on eeldatavasti vahepealne toime ritonaviiri ja CYP3A4 vahel. inhibiitoreid nagu sakvinaviir või erütromütsiin, samas kui eeldatakse, et ravimi ekspositsioon suureneb 7 korda. Seetõttu on CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel soovitatav annuse kohandamine (vt lõik 4.2).
Populatsiooni farmakokineetiline analüüs pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel näitas, et beetablokaatorite ja CYP3A4 substraatide samaaegne manustamine võib suurendada sildenafiili ekspositsiooni veelgi võrreldes sellega, kui manustati üksinda CYP3A4 substraate.
Greibimahl on nõrk CYP3A4 inhibiitor sooleseina metabolismis ja võib seetõttu põhjustada sildenafiili plasmakontsentratsiooni mõõdukat tõusu. Annust ei ole vaja kohandada, kuid sildenafiili ja greibimahla samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.
Antatsiidi (magneesiumhüdroksiid / alumiiniumhüdroksiid) ühekordne manustamine ei muutnud sildenafiili biosaadavust.
Suukaudsete kontratseptiivide (30 mikrogrammi etinüülöstradiooli ja 150 mikrogrammi levonorgestreeli) samaaegne manustamine ei muutnud sildenafiili farmakokineetikat.
Nicorandil on hübriid, mis toimib nitraadina ja ravimina, mis aktiveerib kaaliumikanalid. Nitraadina võib see koos sildenafiiliga manustada tõsiseid koostoimeid (vt lõik 4.3).
Sildenafiili toime teistele ravimitele
Haridus in vitro
Sildenafiil on tsütokroom P450 isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor (IC50> 150 μM).
Puuduvad andmed sildenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite, nagu teofülliin või dipüridamool, koostoimete kohta.
Haridus in vivo
Sildenafiili (50 mg) manustamisel koos tolbutamiidi (250 mg) või varfariiniga (40 mg), mis mõlemad metaboliseeruvad CYP2C9 kaudu, ei täheldatud olulisi koostoimeid.
Sildenafiilil ei olnud olulist mõju atorvastatiini ekspositsioonile (AUC suurenemine 11%), mis viitab sellele, et sildenafiilil ei ole kliiniliselt olulist toimet CYP3A4 -le. Sildenafiili (100 mg üksikannus) ja atsenokumarooli vahel ei täheldatud koostoimeid.
Sildenafiil (50 mg) ei võimendanud atsetüülsalitsüülhappe (150 mg) põhjustatud veritsusaja pikenemist.
Sildenafiil (50 mg) ei võimendanud alkoholi hüpotensiivset toimet tervetel vabatahtlikel, kelle maksimaalne alkoholisisaldus veres oli keskmiselt 80 mg / dl.
Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus suurendas tasakaalukontsentratsiooni (80 mg kolm korda päevas) sildenafiil bosentaan (125 mg kaks korda ööpäevas) AUC 50%. Uuring täiskasvanud PAH -ga patsientidel, kes kasutasid taustravi bosentaaniga (62,5 mg). - 125 mg kaks korda ööpäevas) näitas bosentaani AUC suurenemist (20% (95% CI: 9,8–30,8), kui seda manustati koos sildenafiiliga tasakaalukontsentratsioonis (20 mg kolm korda päevas), mis on väiksem kui tervetel vabatahtlikele, kui neid manustatakse koos sildenafiiliga 80 mg kolm korda päevas (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Spetsiifilises koostoimeuuringus, kus hüpertensiooniga patsientidel manustati samaaegselt sildenafiili (100 mg) koos amlodipiiniga, oli süstoolse vererõhu täiendav langus lamades 8 mmHg. Vastav täiendav diastoolse vererõhu langus lamavas asendis oli 7 mmHg Need täiendavad vererõhu langused olid võrreldavad nendega, mida täheldati, kui sildenafiili manustati tervetele vabatahtlikele üksinda.
Kolmes spetsiifilises koostoimeuuringus manustati alfa-blokaatoreid doksasosiini (4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili (25 mg, 50 mg või 100 mg) samaaegselt patsientidele, kellel oli raviga stabiliseeritud eesnäärme healoomuline hüpertroofia (BPH). täheldati süstoolse ja diastoolse vererõhu keskmist täiendavat alanemist vastavalt 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg ning keskmist täiendavat vererõhu alanemist. 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5 mmHg Kui sildenafiili ja doksasosiini manustati koos doksasosiinraviga stabiliseeritud patsientidele, on harva teatatud patsientidest, kellel esines sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon.
Need juhtumid hõlmasid pearinglust ja peapööritust, kuid mitte minestamist. Sildenafiili ja alfa-blokaatorite samaaegne manustamine ravitud patsientidele võib tundlikel inimestel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.4).
Sildenafiil (100 mg ühekordne annus) ei muutnud HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri, mis on CYP3A4 substraat / inhibiitor, tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat.
Kooskõlas teadaoleva toimega lämmastikoksiidi / cGMP rajale (vt lõik 5.1) on täheldatud, et sildenafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet ja seetõttu on samaaegne manustamine lämmastikoksiidi doonorite või mis tahes vormis nitraatidega vastunäidustatud (vt lõik 4.3). .
Riosiguat: Prekliinilised uuringud on näidanud, et PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga on aditiivne süsteemne vererõhku langetav toime. Kliinilised uuringud on näidanud, et riosiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet, kuid puudusid tõendid selle kombinatsiooni soodsa kliinilise toime kohta uuritud populatsioonis. Riosiguaadi samaaegne kasutamine PDE5 inhibiitoritega, sealhulgas sildenafiiliga, on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Sildenafiil ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju suukaudsete rasestumisvastaste vahendite (etinüülöstradiool 30 mcg ja levonorgestreel 150 mcg) plasmakontsentratsioonile.
Lapsed
Koostoimeuuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
04.6 Rasedus ja imetamine
Fertiilses eas naised ja rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel
Kuna puuduvad andmed Revatio toime kohta rasedatele, ei soovitata Revatio't fertiilses eas naistele, kui nad ei kasuta ka sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.
Rasedus
Sildenafiili kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele ja embrüo / loote arengule. Loomkatsed on näidanud toksilisust sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3).
Andmete puudumise tõttu ei tohi Revatio't rasedatel kasutada, kui see ei ole hädavajalik.
Toitmisaeg
Ei ole teada, kas sildenafiil eritub rinnapiima. Revatio't ei tohi anda rinnaga toitvatele naistele.
Viljakus
Mittekliinilised andmed tavapäraste fertiilsusuuringute põhjal ei näidanud kahjulikku toimet inimesele (vt lõik 5.3).
04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
Revatio mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
Kuna sildenafiiliga läbiviidud kliinilistes uuringutes on teatatud pearinglusest ja nägemishäiretest, peavad patsiendid enne autojuhtimist või masinatega töötamist olema teadlikud Revatio reaktsioonist.
04.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Platseebokontrollitud pöördelises uuringus Revatio kohta pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga randomiseeriti kokku 207 patsienti, keda raviti Revatioga annustes 20 mg, 40 mg või 80 mg kolm korda päevas, ja 70 patsienti randomiseeriti platseeboga. oli 12 nädalat. Patsientidel, keda raviti sildenafiiliga annustes 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda päevas, oli ravi katkestamise üldine sagedus vastavalt 2,9%, 3,0% ja 8,5%, võrreldes 2,9% -ga platseebot saanud patsientidest. pöördelises uuringus osales pikaajalises pikendusuuringus 259. Annust manustati kuni 80 mg kolm korda päevas (4 korda soovitatavast 20 mg annusest). kolm korda päevas) ja 3 aasta pärast 87% 183 uuringuravi saanud patsienti võtsid Revatio 80 mg kolm korda päevas.
Platseebo-kontrollitud uuringus, kus Revatio kasutati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni intravenoosse epoprostenooli täiendava ravina, raviti Revatioga kokku 134 patsienti (eelseadistatud tiitrimine alates 20 mg-st kuni 40 mg-ni ja seejärel 80 mg-ni). kolm korda päevas, sõltuvalt taluvusest) ja epoprostenooli ning 131 patsienti raviti platseebo ja epoprostenooliga. Ravi kestus oli 16 nädalat. Üldine ravi katkestamise sagedus sildenafiili / epoprostenooliga ravitud patsientidel oli kõrvaltoimete tõttu 5,2%, platseebot / epoprostenooli saanud patsientidel 10,7%. Varem teatamata kõrvaltoimed, mida esines sagedamini sildenafiili / epoprostenooli ravirühmas, olid silma hüpereemia, nägemise hägustumine, ninakinnisus, öine higistamine, seljavalu ja suukuivus. Teadaolevaid kõrvaltoimeid, nagu peavalu, näo õhetus, jäsemete valu ja turse, täheldati sagedamini sildenafiili / epoprostenooliga ravitud patsientidel kui platseebot / epoprostenooli saanud patsientidel. Esialgse uuringu lõpetanud katsealustest 242 osales pikaajalises pikendusuuringus. Manustati kuni 80 mg kolm korda päevas ja 3 aasta pärast võttis 68% 133 uuringus osalenud patsiendist Revatio 80 mg kolm korda päevas.
Kahes platseebokontrollitud uuringus olid kõrvaltoimed üldiselt kerge kuni mõõduka raskusastmega. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed seoses Revatio kasutamisega (protsent suurem või võrdne 10%) võrreldes platseeboga olid peavalu, õhetus, düspepsia, kõhulahtisus ja valu jäsemetes.
Kõrvaltoimete tabel
Kõrvaltoimed, mis esinesid> 1% -ga Revatio-ga ravitud patsientidel ja mida esines sagedamini (erinevus> 1%) Revatio'ga keskses keskses uuringus või Revatio koondandmed, mis hõlmasid mõlemat platseeboga kontrollitud kopsuarteri hüpertensiooni uuringut, annused 20, 40 või 80 mg ööpäevas
Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.
Turustamisjärgse kogemuse aruanded on loetletud kaldkirjas.
* Neid kõrvaltoimeid / reaktsioone on kirjeldatud patsientidel, kes said sildenafiili meeste erektsioonihäirete (DEM) tõttu.
Lapsed
Platseebo-kontrollitud Revatio uuringus 1–17-aastastel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel raviti kokku 174 patsienti kolm korda päevas Revatio väikeste annustega (10 mg> 20 kg kaaluvatel patsientidel; alla 20 kg kaaluvaid patsiente) sai väikese annuse), keskmine (10 mg ≥ 8–20 kg kaaluvatel patsientidel; 20 mg ≥ 20–45 kg kaaluvatel patsientidel; 40 mg> 45 kg kaaluvatel patsientidel) või kõrge (20 mg ≥ 8–20 kg kaaluvatel patsientidel; 40 mg ≥ 20-45 kg kaaluvatel patsientidel; 80 mg> 45 kg kaaluvatel patsientidel) ja 60 patsienti raviti platseeboga.
Selles pediaatrilises uuringus täheldatud kõrvaltoimete profiil oli üldiselt kooskõlas täiskasvanute omaga (vt ülaltoodud tabelit). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedusega ≥ 1%) Revatio'ga (kombineeritud annused) ravitud patsientidel ja sagedusega> 1% platseebot saanud patsientidel olid palavik, ülemiste hingamisteede infektsioonid (igaüks 11,5%), oksendamine 10,9%), suurenenud erektsioon (sh isasloomade spontaanne erektsioon meestel) (9,0%), iiveldus, bronhiit (igaüks 4,6%), farüngiit (4,0%), rinorröa (3,4%) ja kopsupõletik, nohu (iga 2,9%).
Lühiajalises platseebokontrollitud uuringus ravitud 234 pediaatrilisest isikust 220 osalesid pikaajalises pikendusuuringus. Patsiendid, kes said aktiivset sildenafiilravi, jätkasid sama raviskeemi järgimist, samas kui lühiajalise uuringu platseeborühmas osalenud randomiseeriti uuesti sildenafiilravile. Kõige tavalisemad lühi- ja pikaajaliste uuringute ajal teatatud kõrvaltoimed olid üldiselt sarnased lühiajalise uuringuga. Kõrvaltoimed, millest teatati> 10%-l 229 sildenafiiliga ravitud patsiendist (kombineeritud annuste rühm, sh 9 patsienti, kes ei jätkanud pikaajalist uuringut), olid: ülemiste hingamisteede infektsioon (31%), peavalu (26%), oksendamine 22%), bronhiit (20%), farüngiit (18%), palavik (17%), kõhulahtisus (15%), gripp ja ninaverejooks (igaüks 12%). Enamikku neist kõrvaltoimetest peeti kergeks kuni mõõdukaks.
94 (41%) sildenafiili saanud 229 patsiendist teatati tõsistest kõrvaltoimetest. 94 patsiendist, kes teatasid tõsistest kõrvaltoimetest, oli 14/55 isikut (25,5%) väikese annusega rühmas, 35/74 isikut (47,3%) keskmise annusega rühmas ja 45/100 isikut (45%) kõrge annusega annuse rühm. Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli ≥ 1% sildenafiili (kombineeritud annuseid) saavatel patsientidel, olid: kopsupõletik (7,4%), südamepuudulikkus, pulmonaalne hüpertensioon (igaüks 5,2%), ülemiste hingamisteede infektsioon (3,1%), paremal ventrikulaarne puudulikkus, gastroenteriit (igaüks 2,6%), minestus, bronhiit, bronhopneumoonia, pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (igaüks 2,2%), valu rinnus, hambakaaries (igaüks 1,7%), kardiogeenne šokk, viiruslik gastroenteriit, kuseteede infektsioon (igaüks 1,3%) .
Järgmised tõsised kõrvaltoimed loeti raviga seotud: enterokoliit, krambid, ülitundlikkus, stridor, hüpoksia, sensorineuraalne kuulmislangus ja ventrikulaarne arütmia.
Arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine
Pärast ravimi müügiloa väljastamist tekkinud arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine on oluline, kuna see võimaldab pidevalt jälgida ravimi kasu ja riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitussüsteemi kaudu.
04.9 Üleannustamine
Vabatahtlikega läbi viidud uuringutes, kus kasutati kuni 800 mg üksikannuseid, olid kõrvaltoimed sarnased väiksemate annuste korral täheldatuga, kuid esinemissagedus ja sündmuste raskus suurenesid. Ühekordsete 200 mg annuste kasutamisel suurenes kõrvaltoimete (peavalu, õhetus, pearinglus, düspepsia, ninakinnisus ja nägemishäired) esinemissagedus.
Üleannustamise korral tuleb rakendada vajalikke standardseid toetavaid meetmeid.
Hemodialüüs ei kiirenda renaalset kliirensit, kuna sildenafiil seondub tugevalt plasmavalkudega ega eritu uriiniga.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: uroloogia, erektsioonihäirete ravimid, ATC -kood: G04B E03
Toimemehhanism
Sildenafiil on tugev selektiivne cGMP-spetsiifilise tüüp 5 fosfodiesteraasi (PDE5), cGMP lagunemise eest vastutava ensüümi inhibiitor. Lisaks selle ensüümi esinemisele peenise veenkehas esineb PDE5 ka silelihastes Seetõttu suurendab sildenafiil cGMP taset kopsu veresoonte silelihasrakkudes, mille tulemuseks on lõdvestumine.Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel võib see põhjustada kopsuveresoonte vasodilatatsiooni ja vähemal määral süsteemset vereringet.
Farmakodünaamilised toimed
Uuringud in vitro näitas, et sildenafiilil on PDE5 suhtes selektiivsus. Selle toime on PDE5 puhul suurem kui teiste fosfodiesteraaside puhul. Sellel on 10 korda suurem selektiivsus kui võrkkesta fototransduktsioonis osaleva PDE6 puhul. Selle selektiivsus on 80 korda kõrgem kui PDE1 puhul ja üle 700 korra PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11. korral. Täpsemalt on sildenafiili selektiivsus PDE5 suhtes 4000 korda suurem kui PDE3 puhul. spetsiifiline cAMP fosfodiesteraasi isoensüüm, mis on seotud südame kontraktiilsuse kontrollimisega.
Sildenafiil põhjustab kerget ja mööduvat süsteemse vererõhu langust, mis enamikul juhtudel ei muutu kliiniliseks. Pärast kroonilist 80 mg manustamist kolm korda ööpäevas süsteemset hüpertensiooni põdevatel patsientidel oli süstoolse ja diastoolse rõhu keskmine muutus algväärtusest vastavalt 9,4 mmHg ja 9,1 mmHg. Pärast kroonilist 80 mg manustamist kolm korda päevas arteriaalne hüpertensioon täheldati vererõhu languse väiksemaid mõjusid (nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu langus 2 mmHg võrra). Soovitatava annuse 20 mg kolm korda päevas korral ei täheldatud süstoolse või diastoolse vererõhu langust.
Sildenafiili ühekordsete suukaudsete annuste (kuni 100 mg) manustamine tervetele vabatahtlikele ei avaldanud kliiniliselt olulist toimet EKG -le. Pärast pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientide 80 mg kolm korda ööpäevas manustamist ei teatatud EKG -le kliiniliselt olulistest toimetest.
Sildenafiili ühekordse suukaudse annuse hemodünaamilise toime uuringus 14 raske koronaararterite haigusega patsiendil (Südame-veresoonkonna haigus(CAD) (vähemalt ühe "koronaararteri stenoos> 70%), keskmine puhkeolekus süstoolne ja diastoolne vererõhk langesid algväärtusest vastavalt 7% ja 6%. Keskmine süstoolne pulmonaalne rõhk vähenes 9% Sildenafiil ei muutunud südame väljund ja ei kahjustanud vereringet stenootiliste koronaararterite kaudu.
Mõnedel isikutel tuvastati Farnsworth-Munsell 100 HUE testi abil üks tund pärast 100 mg annuse manustamist väikseid ja mööduvaid värvitaju muutusi (sinine / roheline) ilma nähtavate mõjudeta. 2 tundi pärast haldamine. Eeldatakse, et selle värvitaju muutuse aluseks olev mehhanism on seotud PDE6 pärssimisega, mis on seotud võrkkesta fototransduktsiooni kaskaadiga. Sildenafiil ei muuda nägemisteravust ega värvitunnetust. Platseebo-kontrollitud uuringus, mis hõlmas vähesel arvul (n = 9) dokumenteeritud varajase vanusega seotud kollatähni degeneratsiooni patsiente, ei näidanud sildenafiili (ühekordne 100 mg annus) kasutamine kliiniliselt olulist tehtud nägemiskatsete muutused (nägemisteravus, Amsleri võrk, värvide tajumise võimalus valgusfoori simulatsiooniga, Humphrey perimeetria ja fotostress).
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Efektiivsus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (PAH) täiskasvanud patsientidel
Randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud uuring viidi läbi 278 patsiendil, kellel esines primaarne pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, sidekoehaigusega seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon ja pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon pärast kaasasündinud südamekahjustuste kirurgilist parandamist. Randomiseeritud ühte neljast ravigrupist platseebo, sildenafiil 20 mg, sildenafiil 40 mg või sildenafiil 80 mg kolm korda päevas. 278 randomiseeritud patsiendist said 277 vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit. Uuringupopulatsioon koosnes 68 (25%) mehest ja 209 ( 75%) naised, kelle keskmine vanus on 49 aastat (vahemik: 18–81 aastat) ja 6-minutilise vahemaa mõõtmisega algtasemel vahemikus 100–450 meetrit (kaasa arvatud) (keskmine = 344 meetrit). Primaarne pulmonaalne hüpertensioon diagnoositi 175 patsiendil (63%), pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon koos sidekoehaigusega diagnoositi 84 patsiendil (30%) ja pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon pärast operatsiooni 18 patsiendil (7%), kellel oli kaasasündinud südame väärarenguid . Enamik patsiente kuulus WHO II funktsionaalsesse klassi (107/277; 39%) või III (160/277; 58%), keskmine jalutuskäik 6 minutiga oli vastavalt 378 ja 326 meetrit; vähem patsiente oli klassi I (1/277; 0,4%) või IV (9/277; 3%). Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga patsiendid
Patsientide taustravile lisati sildenafiil (või platseebo), mis võis sisaldada antikoagulantide, digoksiini, kaltsiumikanali blokaatorite, diureetikumide või hapniku kombinatsiooni. Prostatsükliini, prostatsükliini analoogide ja endoteliini retseptori antagonistide kasutamine ei olnud lubatud täiendava ravina ning samuti ei lubatud arginiini lisamine. Patsiendid, kes ei reageerinud varasemale ravile bosentaaniga, jäeti uuringust välja.
Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli muutus algväärtusest 6-minutilise jalutuskäigu kaugusel (6MWD) 12 nädala pärast. Statistiliselt olulist 6MWD suurenemist täheldati kõigis 3. sildenafiiliga ravitud rühmas võrreldes platseeboga. Platseeboga korrigeeritud 6MWD suurenemine oli 45 meetrit (lk
WHO funktsionaalklassi järgi analüüsides täheldati 20 mg annuserühmas statistiliselt olulist 6MWD suurenemist. II ja III klassi puhul täheldati platseeboga korrigeeritud tõusu vastavalt 49 meetrit (p = 0,0007) ja 45 meetrit (p = 0,0031).
6MWD paranemine oli ilmne pärast 4 -nädalast ravi ja see toime püsis 8. ja 12. nädalal. Tulemused olid alamrühmades üldiselt järjepidevad, lähtudes etioloogiast (primaarne pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon ja seotud sidekoehaigusega), WHO funktsionaalsest klassist, soost , rass, geograafiline piirkond, keskmine pulmonaalne arteriaalne rõhk (keskmine pulmonaalne arteriaalne rõhk - mPAP) ja kopsuveresoonte resistentsuse indeks (Kopsu veresoonte resistentsuse indeks - PVRI).
Kõikide sildenafiili annustega patsiendid saavutasid platseeboga ravitud patsientidega võrreldes statistiliselt olulise keskmise pulmonaalse arteriaalse rõhu (mPAP) ja kopsuveresoonkonna resistentsuse (PVR) vähenemise. Platseeboga korrigeeritud ravi mõju mPAP -le oli - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) ja - 5,1 mmHg (p
Suurem osa patsiente, kes said iga sildenafiili annust (st 28%, 36%ja 42%patsientidest, kes said sildenafiili vastavalt annustes 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda päevas), näitasid paranemist vähemalt ühe WHO funktsionaalse klassi järgi 12. nädalal, võrreldes platseeboga (7%). Vastavad koefitsiendid olid 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) ja 5,75 (p
Pikaajalise ellujäämise andmed naiivses populatsioonis
Põhiuuringusse kaasatud patsientidel oli õigus osaleda avatud pikaajalises pikendusuuringus. 3 aasta pärast võttis 87% patsientidest annust 80 mg kolm korda päevas. Põhiuuringus raviti Revatioga kokku 207 patsienti ja hinnati nende pikaajalist elulemust vähemalt 3 aasta jooksul. -Meier ellujäämise hinnangud 1, 2 ja 3 aasta pärast olid vastavalt 96%, 91%ja 82%. WHO II funktsionaalse klassiga patsientidel oli elulemus 1, 2 ja 3 aasta pärast 99%, 91%ja 84% vastavalt WHO III funktsionaalklassiga patsientide puhul oli see vastavalt 94%, 90%ja 81%.
Efektiivsus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel (kui Revatio't kasutatakse koos epoprostenooliga)
Randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud uuring viidi läbi 267 intravenoosse epoprostenooliga stabiliseeritud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendiga. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientide hulka kuulusid primaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendid (212/267; 79%) ja seostatud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga sidekoehaigusega (55/267; 21%). Enamik patsiente kuulusid WHO II funktsionaalsesse klassi (68/267; 26%) või III (175/267; 66%); paljud patsiendid olid I funktsionaalklassi (3/ 267; 1%) või IV (16/267; 6%) algtasemel; väikese arvu patsientide (5/267; 2%) puhul ei olnud WHO funktsionaalne klass märkus.
Patsiendid randomiseeriti platseebo- või sildenafiilravile (ettemääratud tiitrimine alates 20 mg -st kuni 40 mg -ni kuni 80 mg -ni kolm korda päevas, sõltuvalt taluvusest), kui neid kasutati kombinatsioonis intravenoosse epoprostenooliga.
Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli 6-minutilise jalutuskäigu testi muutus algväärtusest 16. nädalaks. Sildenafiilil oli statistiliselt oluline kliiniline kasu 6-minutilise jalutuskäigu kaugusel platseeboga võrreldes. Platseeboga korrigeeritud keskmine tõus 26 km kaugusel meetrit täheldati sildenafiili kasuks (95% CI: 10,8, 41,2) (p = 0,0009) Patsientidel, kelle algne jalutuskäigu kaugus oli ≥ 325 meetrit, oli ravitoime sildenafiili kasuks 38,4 meetrit; patsientide puhul, kellel oli baasjoonel läbitud vahemaa
Sildenafiiliga ravitud patsientidel vähenes statistiliselt oluline keskmine pulmonaalne vererõhk (mPAP) võrreldes platseeboga ravitud patsientidega. Sildenafiili kasuks täheldati platseeboga korrigeeritud keskmist raviefekti -3,9 mmHg (95% CI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Teisene tulemusnäitaja on ajavahemik kliinilise halvenemiseni, mis on määratletud ajavahemikuna randomiseerimine esimese kliinilise halvenemise sündmuse alguseni (surm, kopsusiirdamine, bosentaanravi alustamine või kliiniline halvenemine, mis nõuab epoprostenoolravi muutmist). Ravi sildenafiiliga pikendas platseeboga võrreldes oluliselt aega pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilise süvenemiseni (p = 0,0074). Kliinilise halvenemise juhtumeid esines 23 patsiendil platseeborühmas (17,6%), võrreldes 8 patsiendiga sildenafiilravi rühmas (6,0 %).
Pikaajalise elulemuse andmed epoprostenooli taustauuringus
Patsiendid, kes osalesid epoprostenooli lisateraapia uuringus, võisid osaleda avatud pikaajalises pikendusuuringus. 3 aasta pärast võttis 68% patsientidest annust 80 mg kolm korda päevas. Kokku raviti 134 patsienti esmases uuringus Revatioga ja nende pikaajalist elulemust hinnati vähemalt 3 aastat. Selles populatsioonis olid Kaplan-Meieri 1, 2 ja 3-aastased ellujäämisprognoosid vastavalt 92%, 81% ja 74% .
Efektiivsus ja ohutus PAH -iga täiskasvanud patsientidel (kasutamine koos bosentaaniga)
Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus osales 103 kliiniliselt stabiilset isikut, kellel oli PAH (WHO II ja III funktsionaalne klass) ja kes olid saanud bosentaanravi vähemalt kolm kuud. Patsiendid randomiseeriti platseebo või sildenafiili (20 mg kolm korda ööpäevas) kombinatsioonis bosentaaniga (62,5-125 mg kaks korda ööpäevas).
Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli 6 -nädalase kehamassi muutus algväärtusest 12. nädalal. Tulemused näitavad, et sildenafiili (20 mg kolm korda päevas) ja platseebo (13,62 m % CI: -3,89 kuni 31,12) ja vastavalt 14,08 m (95% CI: -1,78 kuni 29,95)).
6MWD erinevusi täheldati esmase PAH -ga patsientide ja sidekoehaigusega seotud PAH -ga patsientide vahel. Primaarse PAH -ga isikutel (67 isikut) olid sildenafiili ja platseebo rühmas keskmised muutused algväärtusest 26,39 m (95% CI: 10,70 kuni 42,08) ja 11,84 m (95% CI: -8,83 kuni 32,52). Siiski, sidekoehaigusega seotud PAH -ga isikutel (36 isikut) olid keskmised muutused algväärtusest -18,32 m (95% CI: -65,66 kuni 29,02) ja 17,50 m (95% CI: -9,41 kuni 44,41). vastavalt sildenafiili ja platseebo rühmas.
Üldiselt olid kõrvalnähud kahe ravirühma vahel (sildenafiil pluss bosentaan vs. ainult bosentaan) üldiselt sarnased ja olid kooskõlas sildenafiili monoteraapia teadaoleva ohutusprofiiliga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Lapsed
Kokku raviti randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises, platseebokontrolliga paralleelrühma muutuva annusega uuringus kokku 234 isikut vanuses 1 kuni 17 aastat. Katsealustel (38% meestel ja 62% naistel) oli kehakaal ≥ 8 kg ja neil esines primaarne pulmonaalne hüpertensioon (PPH) [33%] või pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (PAH), mis oli tingitud kaasasündinud südamehaigustest [süsteemne kopsušunt 37% , kirurgiline remont 30%]. Selles uuringus olid 63 patsienti 234 -st (27%) vanuses ja 171 234 -st patsiendist (73%) olid 7 -aastased või vanemad (väikese annusega sildenafiil = 40; keskmine annus = 38; ja suur annus = 49; platseebo = 44) . Enamik katsealuseid kuulus algul WHO funktsionaalklassi I (75/234; 32%) või II klassi (120/234; 51%); vähem patsiente kuulus III klassi (35/234; 15%) või IV klassi (1/ 234; 0,4%); mõnedel patsientidel (3/234; 1,3%) ei olnud WHO funktsionaalne klass teada.
Patsiendid ei olnud kunagi saanud PAH -le spetsiifilist ravi ning uuringus ei olnud lubatud kasutada prostatsükliini, prostatsükliini analooge ja endoteliini retseptorite antagoniste ning arginiini, nitraatide, alfa -blokaatorite ja tugevate CYP450 3A4 inhibiitorite lisamist. Uuringu eesmärk oli hinnata 16 -nädalase kroonilise suukaudse sildenafiilravi efektiivsust lastel, et vastavalt testile parandada treenimisvõimet.
Kardiopulmonaalne harjutus (Kardiopulmonaalse koormuse test(CPET) patsientidel, kes on piisavalt arenenud testimiseks (n = 115). Teised tulemusnäitajad hõlmasid hemodünaamilist jälgimist, sümptomite hindamist, WHO funktsionaalset klassi, taustravi muutusi ja elukvaliteedi mõõtmisi.
Katsealused jaotati ühte kolmest sildenafiili ravigrupist: neile manustati Revatio kolm korda ööpäevas väikestes (10 mg), keskmistes (10–40 mg) või suurtes (20–80 mg) annustes või platseebot. Ühes rühmas manustatud tegelikud annused sõltusid kehakaalust (vt lõik 4.8). Patsientide protsent, keda raviti algul toetavate ravimitega (antikoagulandid, digoksiin, kaltsiumikanali blokaatorid, diureetikumid ja / või hapnik), oli sarnane sildenafiili kombineeritud ravirühmas (47,7%) ja platseeborühmas (41,7%).
Esmane tulemusnäitaja oli platseeboga korrigeeritud protsentuaalne muutus VO2 tipus algväärtusest 16. nädalani, lähtudes CPET-st kombineeritud annuserühmades (tabel 2). Kokku 106 patsienti 234-st (45 %), sealhulgas lapsed vanuses 7 aastat vanuses, kes on piisavalt arenenud, et testida. Hapnikuga tarbitud lapsed (VO2) olid võrreldavad kõikides sildenafiilravi rühmades (17,37–18,03 ml / kg / min) ja veidi suuremad platseeborühmas (20,02 ml / kg / min). Põhianalüüsi tulemused (kombineeritud annuserühmad versus platseebo) ei olnud statistiliselt olulised (p = 0,056) (vt tabel 2). Hinnanguline erinevus sildenafiili ja platseebo keskmise annuse vahel oli 11,33 % (95 % CI: 1,72 ... 20,94) ) (vt tabel 2).
Tabel 2: platseeboga korrigeeritud protsentuaalne muutus VO2 tipus võrreldes algväärtusega aktiivsete ravirühmade lõikes
n = 29 platseeborühma puhul
Hinnangud põhinevad ANCOVA -l koos kohandustega VO2 ühismuutujate, algtaseme, etioloogia ja kehakaalu rühmade jaoks
Kopsuveresoonte resistentsuse indeksi korral täheldati annusega seotud paranemist (Kopsu veresoonte resistentsuse indeks(PVRI) ja keskmine pulmonaalne arteriaalne rõhk (keskmine pulmonaalne arteriaalne rõhk, mPAP). Mõlemad sildenafiili keskmise ja suure annuse rühmad näitasid PVRI vähenemist platseeboga võrreldes vastavalt 18% (95% CI: 2% kuni 32%) ja 27% (95% CI: 14% kuni 39%); samas kui väikeste annuste rühmas ei olnud platseeboga võrreldes olulist erinevust (erinevus 2%). Keskmise ja suure annusega sildenafiili rühmad näitasid mPAP muutusi võrreldes algtasemega võrreldes platseeboga vastavalt -3,5 mmHg (95% CI: -8,9, 1,9) ja -7,3 mmHg (95% IC: -12,4; -2,1); samas kui väikeste annuste rühmas oli platseeboga võrreldes väike erinevus (erinevus 1,6 mmHg). Südameindeksi puhul täheldati paranemist kõigis kolmes sildenafiili rühmas võrreldes platseeboga, vastavalt 10%, 4% ja 15% madala, keskmise ja suure annusega rühmades.
Funktsionaalses klassis täheldati olulist paranemist ainult platseeboga võrreldes ainult sildenafiili suurte annustega patsientidel. Madala, keskmise ja suure annusega sildenafiili rühmade tõenäosussuhted võrreldes platseeboga olid 0,6 (95% CI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75, 6)., 69) ja 4,52 (95% CI: 1.56; 13.10).
Pikaajalise pikendamise uuringu andmed
Lühiajalises platseebokontrollitud uuringus ravitud 234 pediaatrilisest isikust 220 osalesid pikaajalises pikendusuuringus. Isikud, kes määrati lühiajalises uuringus platseeborühma, randomiseeriti uuesti sildenafiilravile; subjektid kehakaaluga ≤ 20 kg sisenesid keskmise või suure annusega rühmadesse (1: 1), üle 20 kg kaaluvad isikud aga väikese, keskmise või suure annusega rühmadesse (1: 1: 1). 229 katsealusest, kes said sildenafiili, olid 55, 74 ja 100 isikut vastavalt väikese, keskmise ja suure annusega rühmades. Lühiajaliste ja pikaajaliste uuringute ajal oli ravi üldine kestus topeltpimedast alustamisest alates igale üksikisikule 3 kuni 3129 päeva. Sildenafiilravi rühmades oli keskmine sildenafiilravi kestus 1696 päeva (v.a. 5 isikut, kes said topeltpimedat platseebot ja keda ei ravitud pikaajalises pikendusuuringus).
Kaplan-Meieri 3-aastase elulemuse hinnangud> 20 kg kaaluvatel patsientidel olid algtasemel vastavalt 94%, 93%ja 85%madala, keskmise ja suure annusega rühmades; patsientide puhul, kelle kehakaal oli algul kaaluga <20 kg, olid elulemuse hinnangud keskmise ja suure annusega rühmades vastavalt 94% ja 93% (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
Uuringu käigus teatati kokku 42 surmajuhtumist nii ravi ajal kui ka ellujäämise jälgimise ajal. 37 surmajuhtumit juhtus enne andmete seirekomitee otsust skaleerida patsientide annust väiksemaks annuseks, mis põhineb sildenafiili annuste suurendamisel leitud suremuse andmete tasakaalustamatusel. Nende 37 surmajuhtumi hulgas oli surmajuhtude arv (%) 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) ja 22/100 (22%) vastavalt madala, keskmise ja suure annusega rühmades.5 surmajuhtumit Surma põhjused olid seotud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga. Soovitatust suuremat annust ei tohi kasutada pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Maksimaalset VO2 määrati 1 aasta pärast platseebo-kontrollitud uuringu algust. Sildenafiiliga ravitud katsealuste puhul, kes arenesid välja CPET-i, ei täheldatud 59/114 isikul (52%) VO2 tipphetke halvenemist pärast ravi alustamist sildenafiiliga. Sarnaselt oli 191 patsienti 229-st (83%), kes said sildenafiili, üheaastase hindamise käigus WHO funktsionaalse klassi kas säilitanud või parandanud.
Euroopa Ravimiamet on edasi lükanud kohustuse esitada Revatio uuringute tulemused vastsündinutel, kellel on pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (PAH) (teavet pediaatrilise kasutamise kohta vt lõik 4.2).
05.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Sildenafiil imendub kiiresti. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 30 ... 120 minuti jooksul (keskmiselt 60 minutit) pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga. Keskmine absoluutne biosaadavus pärast suukaudset manustamist on 41% (vahemik 25 ... 63%). Pärast suukaudset manustamist kolm korda päevas suurenevad AUC ja C proportsionaalselt annusevahemikus 20-40 mg. Pärast 80 mg suukaudset manustamist kolm korda päevas täheldati sildenafiili plasmakontsentratsiooni suurenemist rohkem kui annusega proportsionaalne tõus. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel oli sildenafiili suukaudne biosaadavus pärast 80 mg kolm korda ööpäevas manustamist keskmiselt 43% (90% CI: 27–60%) suurem kui väiksemate annuste korral.
Kui sildenafiili võetakse koos toiduga, väheneb imendumise kiirus, mille keskmine T viivitus on 60 minutit ja keskmine C vähenemine 29%. Imendumise ulatust see siiski oluliselt ei mõjutanud (AUC vähenes 11%).
Levitamine
Sildenafiili (Vss) keskmine jaotusruumala stabiilses olekus, st jaotus kudedes, on 105 l. Pärast 20 mg suukaudsete annuste kasutamist kolm korda ööpäevas on sildenafiili keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon püsikontsentratsiooni faasis ligikaudu 113 ng / ml.
Sildenafiil ja selle peamine tsirkuleeriv metaboliit N-desmetüül seonduvad plasmavalkudega 96%, seondumine valkudega ei sõltu ravimi üldkontsentratsioonist.
Biotransformatsioon
Sildenafiil metaboliseerub peamiselt maksa mikrosomaalsete isoensüümide CYP3A4 (peamine tee) ja CYP2C9 (sekundaarne) kaudu. Peamine metaboliit pärineb sildenafiili N-demetüleerimisest. Sellel metaboliidil on fosfodiesteraasi selektiivsusprofiil sarnane sildenafiiliga ja tugevus in vitro PDE5 puhul ligikaudu 50% muutmata ravimi omast.
N-desmetüülmetaboliit metaboliseerub edasi, lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 4 tundi.
Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on N-desmetüülmetaboliidi plasmakontsentratsioon pärast sildenafiili 20 mg kolm korda ööpäevas manustamist ligikaudu 72% sildenafiili kontsentratsioonist (seega 36% -line panus sildenafiili farmakoloogilisse toimesse). Sellest tulenev mõju efektiivsusele ei ole teada.
Elimineerimine
Sildenafiili kogukliirens organismist on 41 l / h ja lõplik poolväärtusaeg on 3-5 tundi. Pärast suukaudset või intravenoosset manustamist eritub sildenafiil metaboliitidena, peamiselt väljaheitega (ligikaudu 80% suukaudselt manustatud annusest). vähemal määral uriinis (ligikaudu 13% suukaudselt manustatud annusest).
Farmakokineetika teatud patsientide rühmades
Eakad kodanikud
Eakatel tervetel vabatahtlikel (≥ 65 aastat) täheldati sildenafiili kliirensi vähenemist, kusjuures sildenafiili ja aktiivse metaboliidi N-desmetüül kontsentratsioon plasmas oli ligikaudu 90% kõrgem kui noorematel tervetel vabatahtlikel (18-45 aastat). Vanusega seotud erinevuste tõttu plasmavalkudega seondumisel oli vaba sildenafiili plasmakontsentratsiooni vastav tõus ligikaudu 40%.
Neerukahjustus
Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens = 30 ... 80 ml / min) vabatahtlikel ei täheldatud pärast ühekordse 50 mg suukaudse annuse manustamist muutusi sildenafiili farmakokineetikas. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens) vabatahtlikel
Lisaks suurenesid raske neerukahjustusega patsientidel N-desmetüülmetaboliidi AUC ja Cmax oluliselt, vastavalt 200% ja 79%, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega.
Maksakahjustus
Kerge kuni mõõduka maksatsirroosiga (Child-Pugh A ja B) vabatahtlikel täheldati sildenafiili kliirensi vähenemist, mille tulemusel suurenesid AUC (85%) ja Cmax (47%) võrreldes eakate vabatahtlikega. teil ei ole maksakahjustust. Lisaks suurenesid N-desmetüülmetaboliidi AUC ja Cmax tsirroosiga patsientidel oluliselt, vastavalt 154% ja 87% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Sildenafiili farmakokineetikat raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud.
Populatsiooni farmakokineetika
Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel oli keskmine tasakaalukontsentratsioon 20-50% kõrgem uuritud annustevahemikus 20 ... 80 mg kolm korda ööpäevas võrreldes tervete vabatahtlikega, kahekordne Cmin võrreldes tervete vabatahtlikega. Mõlemad andmed näitavad pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel sildenafiili madalamat kliirensit ja / või suuremat suukaudset biosaadavust võrreldes tervete vabatahtlikega.
Lapsed
Pediaatrilistes kliinilistes uuringutes osalenud patsientide sildenafiili farmakokineetilise profiili analüüsi põhjal on näidatud, et kehakaal ennustab hästi laste ekspositsiooni. Sildenafiili poolväärtusaja väärtused plasmas olid vahemikus 4,2–4,4 tundi kehakaalu vahemikus 10–70 kg ja need ei näidanud mingeid erinevusi, mis võivad tunduda kliiniliselt olulised. Cmax pärast sildenafiili ühekordset 20 mg suukaudset annust oli vastavalt 70, 20 ja 10 kg kaaluvatel patsientidel vastavalt 49, 104 ja 165 ng / ml. Pärast sildenafiili ühekordset 10 mg suukaudset annust oli C, 70, 20 ja 10 kg kaaluvatel patsientidel vastavalt 24, 53 ja 85 ng / ml. T arvutati umbes 1 tunni pärast ja see ei sõltunud peaaegu kehakaalust.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse, reproduktiiv- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Hiirte poegadel, keda enne ja pärast sündi raviti 60 mg / kg sildenafiiliga, vähenes poegade suurus, poegade kaal vähenes 1. päeval ja elulemus vähenes 4. päeval, kui ravimi ekspositsioon oli ligikaudu 50 korda suurem kui eeldatav inimene mittekliinilistes uuringutes täheldati toimet, kui ekspositsioon oli piisavalt kõrgem kui inimese maksimaalne ekspositsioon ja see viitab kliinilisele kasutamisele vähese tähtsusega.
Kliiniliselt olulistel kokkupuutetasemetel ei esinenud loomadel kõrvaltoimeid, mis võivad olla kliiniliseks kasutamiseks olulised, mida ei täheldatud ka kliinilistes uuringutes.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE
06.1 Abiained
Tuum:
Mikrokristalne tselluloos
Kaltsiumvesinikfosfaat (veevaba)
Kroskarmelloosnaatrium
Magneesiumstearaat
Kattekile:
Hüpromelloos
Titaandioksiid (E171)
Laktoosmonohüdraat
Glütserooltriatsetaat
06.2 Sobimatus
Ei ole asjakohane.
06.3 Kehtivusaeg
5 aastat.
06.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 ° C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
06.5 Vahetu pakendi olemus ja pakendi sisu
PVC / alumiinium blistrid pakendis 90 tabletti
Pakendis 90 tabletti pappkarbis
PVC / alumiinium blistrid pakendis 300 tabletti
Pakendis 300 tabletti pappkarbis
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised
Hävitamiseks ei ole erijuhiseid.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Ühendkuningriik.
08.0 MÜÜGILOA NUMBER
EL/1/05/318/001
EL/1/05/318/004
036982041
036982015
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. oktoober 2005
Viimane uuendamiskuupäev: 23. september 2010
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
D.CCE juuli 2016
