Toimeained: Parekoksiib
Dynastat 40 mg süstelahuse pulber
Näidustused Miks Dynastati kasutatakse? Milleks see mõeldud on?
Dynastat sisaldab toimeainena parekoksiibi.
Dynastati kasutatakse täiskasvanute operatsioonijärgse valu lühiajaliseks raviks.
See kuulub ravimite kategooriasse, mida nimetatakse COX-2 inhibiitoriteks (lühend tsüklooksügenaas-2 inhibiitoritest). Valu ja turse põhjustavad mõnikord teatud inimkeha toodetud ained, mida nimetatakse prostaglandiinideks. Dynastat vähendab nende prostaglandiinide taset.
Vastunäidustused Millal Dynastati ei tohi kasutada
Ärge kasutage Dynastati
- kui olete parekoksiibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline
- kui teil on kunagi olnud raske allergiline reaktsioon (eriti raske nahareaktsioon) mis tahes ravimi suhtes
- kui teil on olnud allergiline reaktsioon ravimite rühmale, mida nimetatakse sulfoonamiidideks (näiteks teatud antibiootikumid teatud infektsioonide raviks);
- kui teil on aktiivne mao- või soolehaavand või verejooks maos või sooltes
- kui teil on kunagi olnud allergiline reaktsioon atsetüülsalitsüülhappe (aspiriini) või teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (nt ibuprofeen) või COX-2 inhibiitorite suhtes. Selle ravimi võtmise järgsed reaktsioonid võivad hõlmata hingamisraskusi (bronhospasm), ninakinnisust , sügelus, lööve või näo, huulte või keele turse, muud allergilised reaktsioonid või ninapolüübid
- kui te olete raseduse viimasel trimestril
- kui te toidate last rinnaga
- kui teil on raske maksahaigus
- kui teil on põletikuline soolehaigus (haavandiline koliit või Crohni tõbi)
- kui teil on südamepuudulikkus
- kui teile tehakse südame- või arteriaalkirurgia (sh koronaararterite operatsioon)
- kui teil on avalik südamehaigus ja / või ajuveresoonkonna haigus, näiteks kui teil on olnud südameatakk, insult, kerge insult (mööduv isheemiline atakk) või südame- või ajuveresoonte ummistus või kui teil on olnud vaja sekkuda nende takistuste kõrvaldamiseks või kõrvaldamiseks
- kui teil on või on kunagi olnud vereringehäireid (perifeersete arterite haigus)
Kui leiate end nendest juhtudest, ei pea te süsti tegema. Rääkige sellest kohe oma arstile või meditsiiniõele.
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Dynastati võtmist
Ärge kasutage Dynastati, kui teil on aktiivne mao- või soolehaavand või seedetrakti verejooks
Ärge kasutage Dynastati, kui teil on raske maksahaigus
Enne Dynastati kasutamist pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega:
- Kui teil on varem olnud haavand, verejooks või seedetrakti perforatsioon
- Kui te võtate atsetüülsalitsüülhapet (aspiriini) või muid mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA-sid) (nt ibuprofeen)
- Kui suitsetate
- Kui teil on diabeet
- Kui teil on stenokardia, verehüübed, kõrge vererõhk või kõrgenenud kolesteroolitase
- Kui te võtate trombotsüütide agregatsiooni mõjutavaid ravimeid (nt atsetüülsalitsüülhape)
- Kui teil on vedelikupeetus (turse)
- Kui teil on maksa- või neeruhaigus.
- Kui teil on vedelikupuudus - see võib juhtuda kõhulahtisuse või oksendamise või vedeliku joomise korral
- Kui teil on "infektsioon, kuna see võib varjata palavikku (mis on märk infektsioonist)
- Kui te kasutate vere hüübimist vähendavaid ravimeid (nt varfariin / varfariinilaadsed antikoagulandid või uued suukaudsed antikoagulandid, nt apiksabaan)
- Kui te kasutate ravimeid, mida nimetatakse kortikosteroidideks (näiteks prednisoon)
- Kui te kasutate depressiooniravimite klassi, mida nimetatakse selektiivseteks serotoniini tagasihaarde inhibiitoriteks (nt sertraliin).
Dynastat võib põhjustada vererõhu tõusu või olemasoleva hüpertensiooni süvenemist, mis võib põhjustada südamehaigustega seotud kõrvaltoimete sagenemist. Dynastat -ravi ajal võib arst soovida kontrollida teie vererõhku.
Lapsed ja noorukid
Lapsed ja alla 18 -aastased noorukid ei tohi Dynastati võtta.
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad Dynastati toimet muuta
Rääkige oma arstile või meditsiiniõele, kui te võtate või olete võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Ravimid võivad mõnikord üksteist häirida. Arst võib vähendada Dynastati või teiste ravimite annust või soovitada teil võtta erinevaid ravimeid. rääkige oma arstile, kas te võtate:
- Atsetüülsalitsüülhape (aspiriin) või muud põletikuvastased ravimid
- Flukonasool - kasutatakse seeninfektsioonide korral
- AKE inhibiitorid, angiotensiin II inhibiitorid, beetablokaatorid ja diureetikumid - kasutatakse kõrge vererõhu ja südamehaiguste korral
- Tsüklosporiin või takroliimus - kasutatakse pärast siirdamist
- Varfariin või muud varfariinisarnased ravimid - kasutatakse verehüüvete vältimiseks, sealhulgas uuemad ravimid, nagu apiksabaan
- Liitium - kasutatakse depressiooni raviks
- Rifampitsiin - kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide korral
- Antiarütmikumid - kasutatakse ebaregulaarse südametegevuse raviks
- Fenütoiin või karbamasepiin - kasutatakse epilepsia korral
- Metotreksaat - kasutatakse reumatoidartriidi ja vähi korral
Hoiatused Oluline on teada, et:
Rasedus, imetamine ja viljakus
- Kui te olete rase või kavatsete rasestuda, rääkige sellest oma arstile. Dynastati ei soovitata kasutada raseduse esimesel kuuel kuul ja teile ei tohi Dynastat'i anda raseduse viimasel trimestril.
- Kui te toidate last rinnaga, ei tohiks te Dynastat'i võtta, kuna väike kogus Dynastati eritub piima.
- Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, sealhulgas Dynastat, võivad rasestumist raskendada. Rääkige oma arstile, kui te plaanite rasestuda või teil on raskusi rasestumisega.
Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või meditsiiniõega.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Kui teil tekib pärast süstimist pearinglus või väsimus, ärge juhtige autot ega töötage masinatega enne, kui tunnete end paremini.
Dynastat sisaldab
See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, st see on põhimõtteliselt „naatriumivaba”.
Annus, manustamisviis ja aeg Kuidas Dynastati kasutada: Annustamine
Dynastati manustab teile arst või õde. Nad lahustavad pulbri enne süsti ja süstivad lahuse veeni või lihasesse. Süsti saab teha kiiresti ja otse veeni või olemasolevasse torusse (õhukesse torusse, mis voolab veeni) või saab teha aeglaselt ja sügavale lihasesse. Dynastati võib teile anda ainult lühiajaliselt ja ainult valu leevendamiseks.
Tavaliselt soovitatav algannus on 40 mg.
Järgmise annuse 20 mg või 40 mg võib teile anda 6-12 tundi pärast esimest annust.
Teile ei tohi 24 tunni jooksul manustada rohkem kui 80 mg.
Mõned inimesed võivad vajada väiksemaid annuseid:
- Maksaprobleemidega inimesed
- Inimesed, kellel on tõsised neeruprobleemid
- Üle 65 -aastased patsiendid kehakaaluga alla 50 kg
- Inimesed, keda ravitakse flukonasooliga
Kui Dynastati kasutatakse koos tugevate valuvaigistitega (nn opioidvaluvaigistid), näiteks morfiiniga, on Dynastati annus sama, mis eespool.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju Dynastati?
Kui te võtate Dynastati rohkem kui ette nähtud, võivad teil tekkida soovitud annuste kasutamisel teatatud kõrvaltoimed.
Kui te pole selle ravimi kasutamisel kindel, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.
Kõrvaltoimed Millised on Dynastati kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Lõpetage kohe Dynastati võtmine ja võtke ühendust oma arstiga:
- kui teil tekib nahalööve või "haavandid mõnes kehaosas (näiteks nahal, suul, silmadel, huultel või keelel) või tekivad muud allergilise reaktsiooni nähud, nagu lööve, näo, huulte turse või keel, mis võib põhjustada vilistavat hingamist, hingamis- või neelamisraskust - seda esineb harva
- kui teil on villid või naha koorumine - seda juhtub harva
- Nahareaktsioonid võivad ilmneda igal ajal, kuid sagedamini esimesel ravikuul; nende nähtude esinemissagedus näib olevat suurem valdekoksiibi, parekoksiibilaadse ravimi puhul, võrreldes teiste COX-2 inhibiitoritega
- kui teil on ikterus (nahk või silmavalged on kollased)
- kui teil on mao või soolte verejooksu tunnuseid, näiteks must või verega väljaheide või vere oksendamine
Väga sage: võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10 -st
? Iiveldus (iiveldus)
Sage: võib esineda kuni 1 inimesel 10 -st
- Vererõhu muutused (tõus või langus)
- Seljavalu
- Hüppeliigeste, jalgade ja jalgade turse (vedelikupeetus)
- Tuimus - nahk võib kaotada tundlikkuse valu või puudutuse suhtes
- Oksendamine, kõhuvalu, seedehäired, kõhukinnisus, puhitus ja kõhupuhitus
- Neerufunktsiooni normaalsete väärtuste muutmine
- Ärevus või uinumisraskused
- Pearinglus
- Aneemia oht - punaste vereliblede muutused pärast operatsiooni, mis võivad põhjustada väsimust ja õhupuudust
- Kurguvalu või hingamisraskused (õhupuudus)
- Sügelev nahk
- Uriini koguse vähenemine
- Ekstraktsioonijärgne alveoliit (põletik ja valu pärast hamba väljatõmbamist)
- Suurenenud higistamine
- Madal kaaliumisisaldus vereanalüüsides
Aeg -ajalt: võib mõjutada kuni 1 inimest 100 -st
- Südameatakk
- Tserebrovaskulaarsete häirete oht, nt. insult või mööduv isheemiline atakk (ajutine verevoolu vähenemine ajus) / kerge insult või stenokardia või südame või aju veresoonte blokeerimine
- Verehüübed kopsudes
- Vererõhu edasine tõus
- Seedetrakti haavandid, krooniline maohappe refluks
- Südamelöögi aeglustumine
- Madal vererõhk seistes
- Maksafunktsiooni normaalsete väärtuste muutmine
- Tõendid verevalumite kohta trombotsüütide vähesuse tõttu
- Kirurgiliste haavade nakatumise oht, ebanormaalne eritis kirurgilistest haavadest
- Naha värvimuutus või verevalumid
- Komplikatsioonid haavade paranemisel pärast operatsiooni
- Kõrgenenud veresuhkru tase
- Süstekoha valu või süstekoha reaktsioon
- Nahalööve, sügelev nahalööve (nõgestõbi)
- Anoreksia (isutus)
- Valu liigestes
- Kõrgenenud ensüümide sisaldus veres, mis tuleneb südame-, aju- või lihaskoe vigastust või stressi viitavast testist
- Kuiv suu
- Lihaste nõrkus
- Valu kõrvades
- Ebatavalised kõhuhääled
Harv: võib esineda kuni 1 inimesel 1000 -st
- Lööve või haavandid mis tahes kehaosas (nt nahk, suu, silmad, huuled või keel) või muud allergiliste reaktsioonide tunnused, nagu lööve, näo, huulte ja keele turse, vilistav hingamine,
- hingamis- või neelamisraskus (võib lõppeda surmaga)
- Naha turse, villid või koorumine
- Äge neerupuudulikkus
- Hepatiit (maksapõletik)
- Neelupõletik (söögitoru)
- Kõhunäärmepõletik (võib põhjustada kõhuvalu)
Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel
- Kokkuvarisemine vererõhu tugeva languse tõttu
- Südamepuudulikkus
- Neerupuudulikkus
- Sageduse suurenemine või ebaregulaarne südametegevus
- Vilistav hingamine
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi kaudu, mis on loetletud lisas V. Kõrvaltoimetest teavitades saate aidata lisateavet selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaalil pärast „Kõlblik kuni“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
See ravimpreparaat ei vaja enne lahustamist eritingimusi.
Dynastat on soovitatav kasutada võimalikult kiiresti pärast lahustiga segamist, kuigi seda saab säilitada, kui järgitakse rangelt pakendi infolehe lõpus olevaid juhiseid. Süstitav lahus peab olema selge ja värvitu.
Ärge kasutage lahust, kui süstitaval lahusel on tahkeid osakesi või kui pulber või lahus on värvunud.
Tähtaeg "> Muu teave
Mida Dynastat sisaldab
- Toimeaine on parekoksiib (nagu parekoksiibnaatrium). Üks viaal sisaldab 40 mg parekoksiibi ja 42,36 mg parekoksiibnaatriumi. Pärast lahustamist 2 ml lahustiga saadakse parekoksiibi kontsentratsioon 20 mg / ml. Pärast lahustamist naatriumkloriidi 9 mg / ml (0,9%) lahuses sisaldab Dynastat viaali kohta ligikaudu 0,44 mEq naatriumi.
- Abiained on: veevaba dinaatriumfosfaat Fosforhape ja / või naatriumhüdroksiid (lahuse happesuse reguleerimiseks)
Kuidas Dynastat välja näeb ja pakendi sisu
Dynastat on saadaval valge kuni valkja pulbrina.
Pulber on läbipaistvast klaasist viaalides (5 ml), millel on kork, mis on suletud purpurse, eemaldatava korgiga, mis on asetatud alumiiniumkattele.
Tähtaeg "> Teave tervishoiutöötajatele
Järgnev teave on mõeldud ainult tervishoiutöötajatele.
Annustamine
Soovitatav annus on 40 mg, manustatuna intravenoosselt (i.v.) või intramuskulaarselt (i.m.); sellele võib järgneda vajadusel 6–12-tunniste intervallidega 20 mg või 40 mg annused, tingimusel et ööpäevast annust 80 mg ei ületata. Intravenoosse boolussüstimise võib teha kiiresti ja otse veeni või olemasolevasse voolikusse. Intramuskulaarne süst tuleb teha aeglaselt ja sügavalt lihasesse.
Kliiniline kogemus Dynastatiga üle kolme päeva on piiratud.
Kuna spetsiifiliste tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitorite kardiovaskulaarne risk võib koos annuse ja kokkupuute kestusega suureneda, peaks ravi kestus olema võimalikult lühike ja kasutama madalaimat efektiivset ööpäevast annust.
Turuletulekujärgselt on teatatud tõsisest hüpotensioonist, mis tekkis varsti pärast parekoksiibi manustamist. Mõned neist esinesid ilma muude anafülaksia tunnusteta. Arstid peavad olema valmis raske hüpotensiooni raviks.
Manustamine toimub intramuskulaarse (i.m.) või intravenoosse (i.v.) süstina.
Intramuskulaarne süst tuleb teha aeglaselt ja sügavalt lihasesse ning i.v. boolust saab manustada kiiresti ja otse veeni või olemasolevasse veeniteesse.
Manustamisviisid, välja arvatud intravenoosne või intramuskulaarne
Manustamisviise (nt intraartikulaarne, intratekaalne), välja arvatud intravenoosne või intramuskulaarne, ei ole uuritud ja neid ei tohi kasutada.
Lahustid lahustamiseks
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega. Ravimit tohib lahustada ainult ühega järgmistest lahustest:
- naatriumkloriidi 9 mg / ml (0,9%) süste- / infusioonilahus
- glükoosi infusioonilahus 50 mg / ml (5%); või
- 4,5 mg / ml (0,45%) naatriumkloriidi ja 50 mg / ml (5%) glükoosi süste- / infusioonilahust
Lahustamiseks ei saa kasutada järgmisi lahusteid:
- Ringeri laktaadi süstelahuse või 50 mg / ml (5%) glükoosi kasutamine parekoksiibi lahustamiseks mõeldud Ringeri süstelahuses ei ole soovitatav, kuna see põhjustab parekoksiibi sademe teket.
- Steriilset süstevett ei soovitata kasutada, kuna saadud lahus ei ole isotooniline.
Lahustamise kord
Lüofiliseeritud parekoksiibi (näiteks parekoksiibnaatrium) lahustamiseks tuleb kasutada aseptilist tehnikat.
40 mg viaal: eemaldage lilla eemaldatav kork, kuni 40 mg parekoksiibi viaali kummist korgi keskosa on nähtav. Tõmmake steriilse nõela ja süstla abil välja 2 ml sobivat lahustit ja torgake nõel läbi kummikorgi keskosa, et viia lahusti 40 mg parekoksiibi viaali.
Lahustage pulber kergelt keerduvate liigutustega täielikult ja kontrollige enne kasutamist lahust.
Valmislahust ei tohi kasutada, kui see on värvunud või hägune või on leitud osakesi.
Ühekordseks manustamiseks tuleb kogu viaali sisu välja tõmmata, kui on vaja alla 40 mg annust, tuleb liigne ravim ära visata.
Intravenoosse lahuse ühilduvus
Dynastat lahuses koos teiste ravimitega võib põhjustada sademete teket ja seetõttu ei tohi Dynastati teiste ravimitega segada ei lahustamisetapi ega manustamise ajal. Patsientidel, kellele sama infusioonitoru kasutatakse teise ravimi manustamiseks, tuleb infusioonitoru enne ja pärast Dynastati manustamist loputada sobiva lahusega.
Pärast sobivate lahustitega lahustamist võib Dynastati süstida intravenoosselt või intramuskulaarselt või ainult intravenoossetesse liinidesse, mis manustavad:
- naatriumkloriidi 9 mg / ml (0,9%) süste- / infusioonilahus
- glükoosi infusioonilahus 50 mg / ml (5%)
- 4,5 mg / ml (0,45%) naatriumkloriidi ja 50 mg / ml (5%) glükoosi süste- / infusioonilahust; või
- Ringeri laktaat süstelahus
Dynastati manustamine samas infusioonitorus koos 50 mg / ml (5%) glükoosiga Ringeri laktaatlahuses või muudes selles jaotises loetlemata intravenoossetes vedelikes ei ole soovitatav, kuna see põhjustab parekoksiibi sademe teket.
Lahus on ainult ühekordseks kasutamiseks ja seda ei tohi hoida külmkapis või sügavkülmas.
Valmislahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust, mida ei tohi hoida külmkapis ega külmutada, on tõestatud kuni 24 tundi temperatuuril 25 ° C. Seetõttu tuleks 24 tunni möödumist lugeda valmislahuse maksimaalseks säilivusajaks. Kuna aga süstepreparaatide puhul on mikrobioloogilise infektsiooni ohu tähtsus, tuleb valmislahus koheselt ära kasutada, välja arvatud juhul, kui lahustamine toimub valideeritud ja kontrollitud aseptilistes tingimustes. Kui need nõuded ei ole täidetud, siis säilitusajad ja -tingimused enne kasutamist on kasutaja vastutusel ja ei tohiks tavaliselt ületada 12 tundi temperatuuril 25 ° C.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS -
DYNASTAT pulber ja lahusti
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS -
40 mg viaal: iga viaal sisaldab 40 mg parekoksiibi (vastab 42,36 mg parekoksiibnaatriumile) lahustamiseks. Pärast lahustamist on parekoksiibi lõppkontsentratsioon 20 mg / ml.
Pärast lahustamist naatriumkloriidi 9 mg / ml (0,9%) lahuses sisaldab Dynastat viaali kohta ligikaudu 0,22 mEq naatriumi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM -
Süstelahuse pulber ja lahusti.
Valge kuni valkjas pulber.
Lahusti: selge, värvitu lahus.
04.0 KLIINILINE TEAVE -
04.1 Näidustused -
Operatsioonijärgse valu lühiajaline ravi.
Selektiivse COX-2 inhibiitori määramise otsus peab põhinema patsiendi üldiste riskide hindamisel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Soovitatav annus on 40 mg, manustatuna intravenoosselt (i.v.) või intramuskulaarselt (i.m.); sellele võib vajadusel järgneda annus 20 mg või 40 mg 6–12-tunnise intervalliga, tingimusel et ööpäevast annust 80 mg ei ületata. Intravenoosse boolussüstimise võib teha kiiresti ja otse veeni või olemasolevasse liini. Intramuskulaarne süst tuleb teha aeglaselt ja sügavalt lihasesse (juhised lahustamiseks vt lõik 6.6).
Samaaegne kasutamine opioidanalgeetikumidega: Opioidanalgeetikume võib kasutada koos parekoksiibiga ülaltoodud lõigus kirjeldatud annuses. Kõigis kliinilistes hinnangutes manustati parekoksiibi fikseeritud annustes, opioide aga vastavalt vajadusele (PRN).
Kuna spetsiifiliste tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitorite kardiovaskulaarne risk võib annuse ja kokkupuute kestusega suureneda, peaks ravi kestus olema võimalikult lühike ja kasutama madalaimat efektiivset ööpäevast annust.
Dynastat lahuses koos teiste ravimitega võib põhjustada sademete teket ja seetõttu ei tohi Dynastat'i segada teiste ravimitega ei lahustamisetapi ega manustamise ajal. Patsientidel, kellele sama infusioonitoru tuleb kasutada teise ravimi manustamiseks, tuleb infusioonitoru enne ja pärast Dynastati manustamist piisavalt loputada sobiva lahusega.
Iv infusioonitoru ühilduvus
Pärast sobivate lahustitega lahustamist võib Dynastati süstida ainult intravenoosselt või intramuskulaarselt või intravenoossetesse kanalitesse, mis manustavad:
naatriumkloriidi lahus 9 mg / ml (0,9%)
glükoosilahus 50 g / l (5%) infusiooniks
4,5 mg / ml (0,45%) naatriumkloriidi ja 50 g / l (5%) glükoosilahust
Ringer-laktaadi süstelahus
Ei soovitata kasutada intravenoosset süstimist 50 g / l (5%) glükoosi manustamiseks Ringeri laktaatlahuses või muudes eelmises lõigus loetlemata intravenoossetes vedelikes, kuna see võib põhjustada lahuses oleva toote sadenemist.
Eakad kodanikud: Eakatel (≥ 65 -aastastel) patsientidel ei ole annuse kohandamine tavaliselt vajalik. Kuid eakatel patsientidel kehakaaluga alla 50 kg tuleb ravi alustada poole tavapärasest Dynastati annusest ja vähendada maksimaalset ööpäevast annust 40 mg -ni (vt lõik 5.2).
Muutunud maksafunktsioon: Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh skoor 5-6) patsientidel ei ole annuse kohandamine üldiselt vajalik. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid (Child-Pugh skoor 7–9) peavad ravi alustama ettevaatlikult ja poole väiksema Dynastat’i tavaliselt soovitatud annusega ning vähendama maksimaalset ööpäevast annust 40 mg-ni. Kliinilised andmed raske maksakahjustusega (Child-Pugh skoor ≥ 10) patsientide kohta puuduvad, seetõttu on Dynastati kasutamine selles patsiendikategoorias vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).
Muutunud neerufunktsioon: farmakokineetiliste tulemuste põhjal ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30 ... 80 ml / min) patsientidel annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega patsiendid (ravi kreatiniini kliirensi säilitamisega parekoksiibiga tuleb alustada väikseima soovitatud annusega ja patsiendi neerufunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Lapsed ja noorukid: lastel kasutamise kogemus puudub. Seetõttu ei ole Dynastati kasutamine nendel patsientidel soovitatav.
04.3 Vastunäidustused -
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 6.1).
Varem esinenud mis tahes tüüpi rasked allergilised reaktsioonid, eriti nahareaktsioonid, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom, epidermaalne nekrolüüs, multiformne erüteem või patsiendid, kellel on teadaolev ülitundlikkus sulfoonamiidide suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
Aktiivne peptiline haavand või seedetrakti verejooks.
Isikud, kellel on pärast atsetüülsalitsüülhappe või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA-d), sh COX-2 inhibiitorite (tsüklioksügenaas-2), võtmist tekkinud bronhospasm, äge nohu, ninapolüübid, angioneurootiline turse, urtikaaria või muud allergilised reaktsioonid .
Raseduse ja imetamise kolmas trimester (vt lõigud 4.6 ja 5.3).
Raske maksapuudulikkus (seerumi albumiin
Krooniline soolepõletik.
Südame paispuudulikkus (NYHA II-IV).
Operatsioonijärgse valu ravi pärast koronaararteri šunteerimist (vt lõigud 4.8 ja 5.1).
Väljakujunenud südame isheemiatõbi, perifeersete arterite haigus ja / või ajuveresoonkonna haigus.
04.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel -
Kliiniline kogemus Dynastatiga üle kolme päeva on piiratud.
Kuna kõrvaltoimed võivad parekoksiibi, teiste COX-2-de ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite annuste suurendamisel suureneda, tuleb parekoksiibi saavatel patsientidel pärast annuse suurendamist ja ravimi efektiivsuse suurenemise puudumisel jälgida, tuleb kaaluda muid ravivõimalusi (vt lõik 4.2). .
Pikaajalist ravi COX-2 inhibiitoritega on seostatud kardiovaskulaarsete ja trombootiliste kõrvaltoimete riskiga. Ei ole kindlaks tehtud ühekordse annusega seotud riski täpset suurust ega suurenenud riskiga seotud ravi täpset kestust.
Patsiente, kellel on olulised kardiovaskulaarsete sündmuste riskifaktorid (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, suhkurtõbi, suitsetamine), tohib parekoksiibiga ravida alles pärast hoolikat kaalumist (vt lõik 5.1).
Kui neil patsientidel täheldatakse spetsiifiliste kliiniliste sümptomite halvenemist, tuleb rakendada sobivaid meetmeid ja kaaluda parekoksiibravi katkestamist (vt lõik 5.1). Dynastati ei ole uuritud muude kardiovaskulaarsete revaskularisatsiooniprotseduuride puhul peale koronaararterite šunteerimise. Muude kirurgiliste sekkumiste kui pärgarterite šunteerimise uuringud hõlmasid ainult Ameerika Anestesioloogia Seltsi (ASA) I-III patsiente.
Selektiivsed COX-2 inhibiitorid ei asenda atsetüülsalitsüülhapet kardiovaskulaarse päritoluga trombembooliliste haiguste profülaktikas, kuna need ei mõjuta trombotsüütide funktsiooni. Seetõttu ei tohi trombotsüütidevastast ravi katkestada (vt lõik 5.1).
Parekoksiibiga ravitud patsientidel on teatatud seedetrakti ülaosa tüsistustest (perforatsioonid, haavandid või verejooksud), millest mõned on lõppenud surmaga. Ettevaatus on soovitatav patsientide ravimisel, kellel on suurenenud MSPVA -de kasutamisega seotud seedetrakti tüsistuste risk: eakad, patsiendid, kes võtavad samaaegselt mõnda muud MSPVA -d või atsetüülsalitsüülhapet, või patsiendid, kellel on anamneesis seedetrakti haigused, nt kui haavandeid ja seedetrakti verejooksu. Kui parekoksiibnaatriumi manustatakse koos atsetüülsalitsüülhappega (isegi väikestes annustes), suureneb seedetrakti kõrvaltoimete (seedetrakti haavandite või muude seedetrakti tüsistuste) risk.
Dynastat'i on uuritud hambaravi, ortopeedilises ja günekoloogilises kirurgias (peamiselt hüsterektoomia korral) ja koronaararterite šunteerimisel. Teiste kirurgiliste operatsioonide, näiteks seedetrakti või uroloogilise kirurgiaga seotud kogemused on piiratud.
Turustamisjärgsel jälgimisel parekoksiibi saanud patsientidel on teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sealhulgas multiformne erüteem, eksfoliatiivne dermatiit ja Stevensi-Johnsoni sündroom (mõnedel juhtudel surmaga lõppenud). Lisaks on valdekoksiibi (parekoksiibi aktiivne metaboliit) saavatel patsientidel teatatud surmaga lõppenud nekrootilise epidermolüüsi juhtudest ja neid ei saa parekoksiibi puhul välistada (vt lõik 4.8). Näib, et patsientidel on nende kõrvaltoimete tekkerisk suurenenud ravi varases staadiumis: enamikul juhtudel ilmnevad sümptomid esimesel ravikuul.
Arstid peavad võtma asjakohaseid meetmeid, et jälgida ravi ajal tõsiseid nahareaktsioone (nt täiendavad patsiendi külastused). Patsiente tuleb teavitada, et nad teavitaksid viivitamatult oma nahareaktsioone oma arsti.
Ravi Parekoksiibiga tuleb katkestada esimeste lööbe, limaskesta kahjustuste või muude ülitundlikkusnähtude ilmnemisel. On teada, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, sealhulgas selektiivsete COX-2 inhibiitorite ja teiste ravimite kasutamisel võivad tekkida rasked nahareaktsioonid. Siiski näib raskete nahareaktsioonide esinemissagedus valdekoksibi (parekoksiibi aktiivne metaboliit) puhul suurem kui teiste selektiivsete COX-2 inhibiitorite puhul. Patsientidel, kellel on anamneesis allergilisi reaktsioone sulfoonamiidide suhtes, võib olla suurem nahareaktsioonide risk (vt lõik 4.3). Patsientidel, kellel pole anamneesis sulfoonamiidiallergiat, võib olla ka tõsiste nahareaktsioonide oht.
Valdekoksibi ja parekoksiibi turuletulekujärgselt on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest (anafülaksia ja angioödeem) (vt lõik 4.8). Mõned neist reaktsioonidest on esinenud patsientidel, kellel on anamneesis allergilisi reaktsioone sulfoonamiidide suhtes (vt lõik 4.3). koos parekoksiibiga tuleb katkestada esimeste ülitundlikkusnähtude ilmnemisel.
Turustamisjärgsel jälgimisel on parekoksiibi saanud patsientidel teatatud ägeda neerupuudulikkuse episoodidest (vt lõik 4.8). Kuna prostaglandiinide sünteesi pärssimine võib põhjustada neerufunktsiooni halvenemist ja vedelikupeetust, tuleb olla ettevaatlik Dynastati manustamisel neerufunktsiooni kahjustusega (vt lõik 4.2) või hüpertensiooniga patsientidele või südame- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele. muud vedelikupeetust soodustavad tingimused.
Dynastat -ravi alustamisel dehüdreeritud patsientidel on soovitatav olla ettevaatlik. Sellisel juhul on soovitatav neid enne Dynastat -ravi alustamist rehüdreerida.
Veepeetus ja tursed
Nagu teistegi prostaglandiinide sünteesi inhibiitorite puhul, on mõnedel parekoksiibi saanud patsientidel täheldatud vedelikupeetust ja turset. Seetõttu tuleb parekoksiibi kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on südamefunktsiooni kahjustus, olemasolev turse või muud eelsoodumusega seisundid või mis võivad halvendada vedelikupeetust, sealhulgas diureetikume saavatel või muul viisil hüpovoleemia riskiga patsientidel.
Juhul kui on kliinilisi tõendeid nende patsientide seisundi halvenemisest, tuleb võtta asjakohaseid meetmeid, sealhulgas parekoksiibravi katkestada.
Hüpertensioon
Nagu kõigi teiste MSPVA-de puhul, võib parekoksiib põhjustada olemasoleva hüpertensiooni tekkimist või süvenemist ning mõlemad võivad kaasa aidata kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissageduse suurenemisele.
MSPVA -sid, sealhulgas parekoksiibi, tuleb hüpertensiooniga patsientidel kasutada ettevaatusega. Ravi alustamisel ja ravi ajal tuleb hoolikalt jälgida vererõhku. Kui vererõhk tõuseb märkimisväärselt, tuleb kaaluda alternatiivset ravi.
Mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh skoor 7–9) patsientidel on soovitatav Dynastati kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).
Kui ravi ajal halveneb patsiendi eespool kirjeldatud mis tahes elundisüsteemi kliiniline seisund, tuleb rakendada sobivaid meetmeid ja kaaluda parekoksiibnaatriumravi katkestamist.
Dynastat võib varjata palavikku ja muid põletiku tunnuseid (vt lõik 5.1). Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamisel ja Dynastati prekliinilistes uuringutes on üksikuid teateid pehmete kudede infektsioonide süvenemisest (vt lõik 5.3). Dynastat'iga ravitud patsientide kirurgilise sisselõike jälgimisel on soovitatav olla ettevaatlik nakkusnähtude suhtes.
Ettevaatlik tuleb olla Dynastati manustamisel koos varfariini ja teiste suukaudsete antikoagulantidega (vt lõik 4.5).
Vältida tuleks parekoksiibi samaaegset kasutamist koos teiste MSPVA -dega (välja arvatud aspiriin).
Nagu kõiki ravimeid, mis pärsivad tsüklooksügenaasi / prostaglandiinide sünteesi, ei soovitata Dynastati kasutada rasedust planeerivatel naistel (vt lõigud 4.6 ja 5.1).
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed -
Koostoimeuuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
Farmakodünaamilised koostoimed
Antikoagulantravi tuleb jälgida, eriti Dynastat -ravi esimestel päevadel patsientidel, keda ravitakse juba varfariiniga või teiste suukaudsete antikoagulantidega, kuna neil patsientidel on suurem veritsustüsistuste oht. Seetõttu tuleb suukaudseid antikoagulante kasutavaid patsiente hoolikalt jälgida protrombiini aja (INR) suhtes, eriti ravi esimestel päevadel, kui alustatakse ravi parekoksiibiga või kui parekoksiibi annust muudetakse (vt lõik 4.4).
Dynastat ei mõjutanud atsetüülsalitsüülhappe vahendatud trombotsüütide agregatsiooni pärssimist ega verejooksu aega. Kliinilised uuringud on näidanud, et Dynastati võib kasutada koos atsetüülsalitsüülhappe väikese annusega (≤ 325 mg). Kesksetes uuringutes, nagu ka teiste MSPVA-de puhul, on samaaegne kasutamine atsetüülsalitsüülhappe väikeste annuste manustamine on näidanud suurenenud riski seedetrakti haavandite või muude seedetrakti tüsistuste tekkeks, võrreldes ainult parekoksiibi kasutamisega (vt lõik 5.1).
Parekoksiibnaatriumi ja hepariini samaaegne manustamine ei mõjutanud hepariini farmakodünaamikat (aktiveeritud osalise tromboplastiini aeg) võrreldes ainult hepariiniga.
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid võivad vähendada diureetikumide ja antihüpertensiivsete ravimite toimet. Sarnaselt MSPVA-dele võib AKE inhibiitorite või diureetikumide samaaegsel manustamisel koos parekoksiibnaatriumiga suureneda ägeda neerupuudulikkuse oht.
Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kombinatsioon tsüklosporiini või takroliimusega võib suurendada tsüklosporiini ja takroliimuse nefrotoksilist toimet. Parekoksiibnaatriumi ja nende ainete samaaegsel manustamisel tuleb jälgida neerufunktsiooni.
Dynastati võib kasutada koos opioidanalgeetikumidega. Kliinilistes uuringutes vähenes vajadusel manustatavate opioidide päevane vajadus märkimisväärselt, kui neid ravimeid manustati koos parekoksiibiga.
Teiste ravimite mõju parekoksiibi (või selle aktiivse osa valdekoksiibi) farmakokineetikale
Parekoksiib hüdrolüüsitakse kiiresti toimeaineks valdekoksiibiks. Inimestega läbi viidud uuringud on näidanud, et valdekoksiibi metabolismi vahendavad peamiselt tsütokroomsed isoensüümid 3A4 ja 2C9.
Valdekoksibi plasmakontsentratsioon (AUC ja Cmax) suurenes (vastavalt 62% ja 19%), kui viimast manustati koos flukonasooliga (peamiselt CYP2C9 inhibiitor), mis näitab, et flukonasoolravi saavatel patsientidel tuleb parekoksiibnaatriumi annust vähendada .
Valdekoksibi plasmakontsentratsioon (AUC ja Cmax) suurenes (vastavalt 38% ja 24%), kui seda manustati koos ketokonasooliga (CYP3A4 inhibiitor), kuid ketokonasooliga ravitud patsientide puhul ei peeta annuse kohandamist üldiselt vajalikuks.
Ensüümide induktsiooni mõju ei ole uuritud Valdekoksibi metabolismi võib suurendada, kui seda manustatakse koos ensüüme indutseerivate ravimitega nagu rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin või deksametasoon.
Parekoksiibi (või selle aktiivse metaboliidi valdekoksiibi) mõju teiste ravimite farmakokineetikale
Ravi valdekoksiibiga (40 mg kaks korda päevas 7 päeva jooksul) suurendas dekstrometorfaani (tsütokroom CYP2D6 substraat) plasmakontsentratsiooni 3 korda. Seetõttu tuleb Dynastati manustamisel koos teiste, peamiselt tsütokroom CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimitega, millel on kitsas terapeutiline piir, olla ettevaatlik (nt flekainiid, propafenoon ja metoprolool).
40 mg üks kord ööpäevas manustatud omeprasooli (tsütokroom CYP2C19 substraat) plasmakontsentratsioon suurenes pärast valdekoksibi 40 mg kaks korda ööpäevas manustamist 7 päeva jooksul 46%, samas kui plasmakontsentratsioon valdekoksibiga ei muutunud. Need tulemused näitavad, et kuigi valdekoksiibi ei metaboliseeri tsütokroom CYP2C19, võib valdekoksiib olla selle isoensüümi inhibiitor. Seetõttu on soovitatav olla ettevaatlik Dynastati manustamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt on tsütokroom CYP2C19 substraadid (nt fenütoiin, diasepaam või imipramiin).
Reumatoidartriidiga patsientide koostoimeuuringutes, mida raviti iganädalaselt intramuskulaarse metotreksaadiga, ei põhjustanud suukaudne valdekoksib (40 mg kaks korda ööpäevas) kliiniliselt olulist toimet metotreksaadi plasmakontsentratsioonile. Siiski tuleb kaaluda metotreksaadi toksilisuse piisavat jälgimist, kui neid kahte ravimit manustatakse koos.
Valdekoksiibi ja liitiumi samaaegsel manustamisel vähenes liitiumi kliirens (25%) ja neerukliirens (30%) oluliselt, seerumi ekspositsioon oli 34%kõrgem kui ainult liitiumil. Parekoksiibnaatriumravi korral tuleb hoolikalt kaaluda liitiumisisaldust seerumis. alustatakse või jälgitakse liitiumi saavatel patsientidel.
Valdekoksiibi ja glibenklamiidi (CYP3A4 substraat) samaaegne manustamine ei mõjutanud glibenklamiidi farmakokineetikat (ekspositsiooni) ega farmakodünaamikat (vere glükoosisisaldus ja insuliini tase).
Süstitavad anesteetikumid: 40 mg intravenoosse parekoksiibnaatriumi ja propofooli (CYP2C9 substraat) või midasolaami (CYP3A4 substraat) samaaegne manustamine ei muutnud intravenoosselt manustatud propofooli või midasolaami farmakokineetikat (ainevahetus ja ekspositsioon) ega farmakodünaamikat (mõju elektrokardiogrammile, psühhomotoorsetele testidele ja taastumisaja sedatsioonile). Lisaks ei mõjutanud valdekoksiibi samaaegne manustamine suukaudselt manustatud midasolaami maksa ega soolestiku CYP3A4-vahendatud metabolismi märkimisväärselt. Parekoksiibnaatrium 40 mg intravenoosselt ei muutnud fentanüüli või alfentanüüli (CYP3A4 substraadid) farmakokineetikat intravenoosselt.
Inhaleeritavad anesteetikumid: Spetsiifilisi koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud. Kirurgilistes uuringutes, kus parekoksiibnaatriumi manustati enne operatsiooni, ei täheldatud farmakodünaamilist koostoimet patsientidel, keda raviti parekoksiibnaatriumiga ja inhaleeritavate anesteetikumidega nagu dilämmastikoksiid ja isofluraan (vt lõik 5.1).
04.6 Rasedus ja imetamine -
Rasedus:
Arvatakse, et parekoksiibnaatrium võib raseduse viimasel trimestril manustamisel põhjustada tõsiseid sünnidefekte, sest
nagu teisedki ravimid, mis pärsivad prostaglandiinide sünteesi, võib see põhjustada arterijuha enneaegset sulgumist või emaka inertsust (vt lõigud 4.3, 5.1 ja 5.3).
Dynastat on raseduse viimasel trimestril vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Nagu ka teisi COX-2 inhibiitoreid, ei soovitata Dynastati kasutada rasedust planeerivatel naistel (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.3).
Nagu ka teisi COX-2 inhibiitoreid, ei soovitata Dynastati kasutada rasedust planeerivatel naistel (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.3).
Puuduvad piisavad kliinilised andmed parekoksiibnaatriumi kasutamise kohta raseduse ja sünnituse ajal. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõigud 5.1 ja 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Dynastati ei tohi kasutada raseduse esimesel kahel trimestril ega sünnituse ajal, kui see pole absoluutselt vajalik (st potentsiaalne kasu patsiendile kaalub üles võimaliku ohu lootele).
Toitmisaeg:
Parekoksiib, valdekoksiib (selle aktiivne metaboliit) ja valdekoksiibi aktiivne metaboliit erituvad rottide piima. Ei ole teada, kas valdekoksiib eritub rinnapiima. Dynastati ei tohi imetamise ajal manustada (vt lõigud 4.3 ja 5.3).
04.7 Toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele -
Uuringuid Dynastati toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Patsiendid, kellel tekib Dynastati manustamise järgselt pearinglus, peapööritus või unisus, peaksid siiski hoiduma autojuhtimisest või masinate käsitsemisest.
04.8 Kõrvaltoimed -
Igas esinemissageduses on kõrvaltoimed teatatud raskusastme kahanevas järjekorras.
28 platseebokontrolliga kliinilises uuringus täheldati parekoksiibi saanud patsientidel (N = 5 402) järgmisi kõrvaltoimeid.
[Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100,
Infektsioonid ja infestatsioonid
Sage: farüngiit, alveolaarne osteiit (ekstraheerimisjärgne alveoliit)
Aeg -ajalt: seerumi ebanormaalne äravool rinnaku haavast, haavainfektsioon
Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage: operatsioonijärgne aneemia
Aeg -ajalt: trombotsütopeenia
Immuunsüsteemi häired
Harv: anafülaktoidsed reaktsioonid
Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage: hüpokaleemia
Aeg -ajalt: anoreksia, hüperglükeemia
Psühhiaatrilised häired
Sage: erutus, unetus
Närvisüsteemi häired
Sage: hüpesteesia, pearinglus
Aeg -ajalt: tserebrovaskulaarsed häired
Kõrva ja labürindi häired
Aeg -ajalt: kõrvavalu
Südame patoloogiad
Aeg -ajalt: müokardiinfarkt, bradükardia
Vaskulaarsed patoloogiad
Sage: hüpertensioon (raskendatud), ortostaatiline hüpotensioon
Aeg -ajalt: hüpertensiooni süvenemine
Hingamisteede, rindkere ja mediastiinumi häired
Sage: hingamispuudulikkus
Aeg -ajalt: kopsuemboolia
Seedetrakti häired
Väga sage: iiveldus
Sage: kõhuvalu, oksendamine, kõhukinnisus, düspepsia, kõhupuhitus
Aeg -ajalt: mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavand, gastroösofageaalne refluks, suukuivus, ebanormaalne seedetrakti heli.
Harv: pankreatiit, ösofagiit, suu turse (perioraalne turse)
Naha ja nahakoe kahjustused
Sage: sügelus, hüperhidroos
Aeg -ajalt: ekhümoos, lööve, urtikaaria
Lihas -skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage: seljavalu
Aeg -ajalt: artralgia
Neerude ja kuseteede häired
Vald: oliguuria
Harv: äge neerupuudulikkus
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage: perifeerne turse
Aeg -ajalt: asteenia, valu süstekohas, süstekoha reaktsioon
Diagnostilised testid
Sage: vere kreatiniinisisalduse tõus
Aeg -ajalt: suurenenud kreatiinfosfokinaas, suurenenud laktaatdehüdrogenaas, suurenenud SGOT, suurenenud SGPT, suurenenud vere uurea
Vigastus, mürgistus ja protseduurilised komplikatsioonid
Aeg-ajalt: ravijärgsed tüsistused (nahk)
Seoses MSPVA -dega on harva teatatud järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest ja neid ei saa Dynastati puhul välistada: bronhospasm ja hepatiit.
Patsientidel, keda raviti Dynastatiga ja kellele tehti koronaararteri šunteerimisoperatsioon, on suurem risk kõrvaltoimete tekkeks, nagu kardiovaskulaarsed / trombemboolilised sündmused, sügavad kirurgilised infektsioonid ja rinnaku haavade parandamise protsesside komplikatsioonid. Trombemboolia / kardiovaskulaarsete sündmuste hulka kuuluvad müokardiinfarkt, insult / TIA, kopsuemboolia ja süvaveenide tromboos (vt lõigud 4.3 ja 5.1).
Turustamisjärgsel perioodil on seoses parekoksiibi kasutamisega teatatud järgmistest reaktsioonidest:
Harv: neerupuudulikkus, südame paispuudulikkus, düspnoe, tahhükardia ja Stevensi-Johnsoni sündroom.
Väga harv: multiformne erüteem, eksfoliatiivne dermatiit ja ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas anafülaksia ja angioödeem (vt lõik 4.4).
Turuletulekujärgsel perioodil on seoses valdekoksiibi kasutamisega teatatud järgmisest reaktsioonist ja seda ei saa parekoksiibi puhul välistada: nekrootiline epidermolüüs (vt lõik 4.4).
04.9 Üleannustamine -
Parekoksiibi üleannustamise juhtumeid on seostatud kõrvaltoimetega, mida on kirjeldatud ka parekoksiibi soovitatud annuste kasutamisel.
Üleannustamise korral tuleb patsiente ravida sümptomaatilise ja toetava raviga. Valdekoksibi ei elimineerita hemodialüüsi teel. Valdekoksiibi suure seondumise tõttu plasmavalkudega ei pruugi diurees või uriini leelistamine olla tõhus meetod.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 "Farmakodünaamilised omadused -
Farmakoterapeutiline rühm: koksiib, ATC -kood: M01AH04
Parekoksiib on valdekoksiibi eelravim. Valdekoksiib on tsüklooksügenaas-2 (COX-2) selektiivne inhibiitor, mis on efektiivne suukaudsel manustamisel kliinilise efektiivsuse vahemikus. Tsüklooksügenaas vastutab prostaglandiinide moodustumise eest. On tuvastatud kaks tsüklooksügenaasi isovormi. Oksügenaas, COX-1 ja COX-2. On tõestatud, et COX-2 on ensüümi isovorm, mis on indutseeritud vastusena põletikku soodustavatele stiimulitele ja arvatakse, et see vastutab peamiselt valu põhjustavate prostanoidide sünteesi eest. põletik ja palavik . COX-2 osaleb ka ovulatsiooni, munarakkude siirdamise ja arteriaalkanali sulgemise protsessides, neerufunktsiooni reguleerimises ja kesknärvisüsteemi aktiivsuses (palaviku esilekutsumine, valu tajumine ja kognitiivne funktsioon). võib mängida rolli ka haavandite paranemisel: see on tegelikult isoleeritud inimeste maohaavandeid ümbritsevates kudedes, kuid selle tähtsus haavandite paranemisprotsessis haavandeid ei ole kindlaks tehtud.
Trombotsüütidevastase aktiivsuse erinevus mõnede COX-1 inhibeerivate mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja selektiivsete COX-2 inhibiitorite vahel võib olla kliiniliselt oluline trombembooliliste reaktsioonide riskiga patsientidel. Selektiivsed COX-2 inhibiitorid vähendavad süsteemse prostatsükliini (ja seega võib-olla ka endoteeli) teket ), mõjutamata trombotsüütide tromboksaani. Nende tähelepanekute kliinilist tähtsust ei ole kindlaks tehtud.
Dynastati efektiivsus määrati kindlaks kliinilistes uuringutes, kus valulik komponent esines hambaravi, günekoloogias (hüsterektoomia), ortopeedias (põlve- ja puusaliigese proteeside paigaldamine) ja möödaviiguoperatsioonis. Esimese tajutava valuvaigistava toime algus tekkis 7-13 minuti jooksul, kliiniliselt oluline valuvaigistav toime 23-39 minuti pärast ja maksimaalne toime 2 tunni jooksul pärast Dynastat 40 mg ühekordse annuse manustamist manustamistee kohta. intravenoosselt või intramuskulaarselt. 40 mg annuse analgeetilise toime ulatus oli võrreldav intramuskulaarselt manustatava 60 mg ketorolaki või intravenoosselt manustatava 30 mg ketorolaki omaga. Pärast ühekordset manustamist oli analgeetilise toime kestus sõltuv annusest ja valu kliinilisest mustrist ning ulatus 6 tunnist kuni rohkem kui 12 tunnini.
Salvestavad efektid opioididele : Ortopeedia ja üldkirurgia platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus said patsiendid (n = 1050) parenteraalset Dynastati algannusega 40 mg IV, millele järgnes 20 mg kaks korda ööpäevas vähemalt 72 tunni jooksul. ravi, mis hõlmas patsiendi kontrollitud täiendavat opioidide manustamist. Opioidide kasutamise vähenemine Dynastat-ravi ajal 2. ja 3. päeval oli 7,2 mg ja 2,8 mg (vastavalt 37% ja 28%). See opioiditarbimise vähenemine oli seotud opioidide kasutamise vähenemisega. patsiente. Täiendavat valu leevendamist täheldati ainult opioidide kasutamisega võrreldes. Teistes kirurgilistes tingimustes läbi viidud täiendavad uuringud on andnud sarnaseid tähelepanekuid. Puuduvad andmed, mis näitaksid paremat kõrvaltoimete üldist profiili parekoksiibi kasutamisel kui platseebo kasutamisel koos opioidid.
Seedetrakti uuringud: lühiajalistes uuringutes (7 päeva) täheldati pärast Dynastati manustamist tervetel noortel või eakatel (vanus ≥ 65 aastat) endoskoopiliselt täheldatud mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandite või erosioonide esinemissagedust (5 ... 21%), kuigi see oli suurem kui platseebo (5-12%), on statistiliselt oluliselt madalam kui MSPVA-de puhul täheldatud esinemissagedus (66-90%).
Operatsioonijärgsed ohutusuuringud pärast koronaararterite šunteerimist: Osana kahest platseebokontrollitud ohutusuuringust, mille käigus patsiendid said parekoksiibnaatriumi vähemalt 3 päeva, seejärel lülitati nad suukaudsele valdekoksiibile kokku 10–14 päevaks, lisaks eelnevalt kirjeldatud kõrvaltoimete teatamisele rutiinselt sõltumatu ekspertkomitee läbi vaadanud ja tuvastanud. Ravi ajal said kõik patsiendid standardset valu leevendust.
Patsiente raviti atsetüülsalitsüülhappega väikeses annuses enne randomiseerimist ja kahes koronaararteri šunteerimiskatses.
Esimeses koronaararterite šunteerimise uuringus, topeltpimedas, platseebokontrollitud 14-päevases uuringus, hinnati patsiente, keda raviti intravenoosse parekoksiibnaatriumiga 40 mg kaks korda ööpäevas vähemalt 3 päeva. Järgnes ravi valdekoksiibiga 40 mg kaks korda ööpäevas ( parekoksiibnaatrium / valdekoksiib) (n = 311) või platseebo / platseebo (n = 151). Hinnati 9 eelnevalt määratletud sündmuste kategooriat (kardiovaskulaarne trombemboolia, perikardiit, südamepuudulikkuse uus algus või ägenemine, neerupuudulikkus / -puudulikkus, seedetrakti ülaosa tüsistused, suur verejooks seedetrakti mõjutamata, infektsioonid, sõltumatu päritoluga kopsutüsistused) nakkusohtlik ja surm). Märkimisväärselt kõrgemat esinemissagedust (p isheemia, ajuveresoonkonna õnnetused, süvaveenitromboos ja kopsuemboolia) täheldati intravenoosse manustamise perioodil parekoksiibi / valdekoksibi ravigrupis võrreldes platseebo / platseeboga ravigrupiga (vastavalt 2,2% ja 0)., 0 %) ja kogu uuringu kestel (vastavalt 4,8%ja 1,3%). Parekoksiibi / valdekoksiibi ravigrupis täheldati sagedamini kirurgiliste haavade tüsistusi (enamasti haaratud rinnaku haavaga).
Teises koronaararterite šunteerimise uuringus hinnati nelja eelnevalt täpsustatud sündmuste kategooriat (kardiovaskulaarne / trombemboolia; neerufunktsiooni häire / neerupuudulikkus; seedetrakti ülaosa haavandid / verejooks; rinnaku haava tüsistused). Patsiendid randomiseeriti 24 tunni jooksul pärast koronaararterite šunteerimist järgmiselt: 40 mg parekoksiibi algannus intravenoosselt, seejärel 20 mg intravenoosselt iga 12 tunni järel vähemalt 3 päeva, millele järgnes 20 mg valdekoksiibi manustamine iga 12 tunni järel (n = 544) kokku 10 ravipäeva jooksul; intravenoosne platseebo, millele järgnes suukaudne valdekoksiib (n = 544); või intravenoosne platseebo, millele järgnes suukaudne platseebo (n = 548) Südame -veresoonkonna / trombemboolia kategoorias esines oluliselt sagedamini (p = 0,033) parekoksiibi / valdekoksiibi ravirühmas (2,0%) võrreldes platseebo / platseeborühmaga (0,5%). Ravi platseebo / valdekoksibiga seostati ka kardiovaskulaarsete trombembooliliste sündmuste suurema esinemissagedusega kui platseebo puhul, kuid see erinevus ei saavutanud statistilist olulisust. Platseebo / valdekoksiibi ravigrupis kuuest kardiovaskulaarsest trombembooliast kuus juhtumit esines platseeboravi perioodil; need patsiendid ei saanud valdekoksiibi. Varem täpsustatud sündmused, mis esinesid kõige sagedamini kõigis kolmes ravigrupis, olid kirurgilise haava tüsistuste kategoorias, sealhulgas sügavad kirurgilised infektsioonid ja rinnaku haavade parandamise protsessid.
Aktiivse ravi ja platseebo vahel ei täheldatud olulisi erinevusi ühegi teise eelnevalt määratletud juhtumikategooria puhul (neerufunktsiooni häire / puudulikkus, seedetrakti ülaosa tüsistused või rinnaku haava tüsistused).
Ohutuse uuringud üldkirurgias: Suures (n = 1050) suures ortopeedilises / üldkirurgia uuringus raviti patsiente intravenoosse 40 mg parekoksiibi algannusega, millele järgnes 20 mg intravenoosselt iga 12 tunni järel vähemalt 3 päeva, millele järgnes suukaudne valdekoksiib (20 mg) iga 12 tunni järel) (n = 525) kokku 10 ravipäeva jooksul või intravenoosse platseeboga, millele järgneb suukaudne platseebo (n = 525). Nendel operatsioonil olevatel patsientidel ei esinenud parekoksiibnaatriumi / valdekoksiibi üldises ohutusprofiilis platseeboga võrreldes olulisi erinevusi, sealhulgas neli möödunud juhtumite kategooriat, mida oli eelnevalt kirjeldatud ja kirjeldatud teise möödaviigu uuringu jaoks.
Trombotsüütide uuringud: Väikeste, mitme annusega kliiniliste uuringute seerias, mis viidi läbi tervetel noortel ja eakatel isikutel, ei näidanud Dynastati 20 mg või 40 mg kaks korda ööpäevas manustamine trombotsüütide agregatsiooni ega verejooksu mõju, võrreldes Dynastati 40 mg kaks korda ööpäevas manustamisega. ei avaldanud kliiniliselt olulist toimet atsetüülsalitsüülhappe vahendatud trombotsüütide funktsiooni pärssimisele (vt lõik 4.5).
05.2 "Farmakokineetilised omadused -
Pärast intravenoosset või intramuskulaarset manustamist muundub parekoksiib maksas ensümaatilise hüdrolüüsi teel kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks osaks valdekoksiibiks.
Imendumine
Valdekoksibi ekspositsioon pärast Dynastati ühekordse annuse manustamist, mis määratakse kindlaks nii plasmakontsentratsiooni ja aja vahel (AUC) kui ka maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax) kõvera pindala järgi, on kliinilises annusevahemikus ligikaudu lineaarne. pärast kaks korda ööpäevas manustamist olid lineaarsed kuni 50 mg intravenoosselt ja 20 mg intramuskulaarselt. püsiseisund saavutati 4 päeva jooksul kahekordsel ööpäevas.
Valdekoksibi maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati ligikaudu 30 minuti ja ligikaudu 1 tunni jooksul pärast 20 mg parekoksiibnaatriumi ühekordse intravenoosse ja intramuskulaarse annuse manustamist. Valdekoksibi ekspositsioon pärast intravenoosset ja intramuskulaarset manustamist oli AUC ja Cmax osas sarnane, Parekoksiibi ekspositsioon oli AUC poolest sarnane nii intravenoosse kui ka intramuskulaarse manustamise korral.
Parekoksiibi keskmine Cmax pärast intramuskulaarset manustamist oli madalam kui intravenoosne boolus, mis on tingitud intramuskulaarse manustamise järgsest aeglustunud ekstravaskulaarsest imendumisest. Neid vähenemisi ei peeta kliiniliselt olulisteks, kuna pärast intramuskulaarset ja intravenoosset manustamist on valdekoksiibi Cmax väärtus võrreldav.
Levitamine
Valdekoksibi jaotusruumala pärast intravenoosset manustamist on ligikaudu 55 liitrit. Seondumine plasmavalkudega on ligikaudu 98% kontsentratsioonivahemikus, mis saavutatakse kõrgeimate soovitatud annustega, st 80 mg / päevas Valdekoksib, kuid mitte parekoksiib, on laialt levinud erütrotsüütides.
Ainevahetus
In vivo parekoksiib muundub kiiresti peaaegu täielikult valdekoksiibiks ja propioonhappeks, plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 22 minutit. Valdekoksiibi eliminatsioon on tingitud intensiivsest metabolismist maksas, mis hõlmab mitmeid metaboolseid teid, sealhulgas tsütokroom P 450 (CYP) fraktsioonide 3A4 ja 2C9 metabolismi ja sulfoonamiidi osa glükuroniseerimine (umbes 20%). Inimese plasmas (tsütokroomse raja kaudu) on tuvastatud valdekoksiibi hüdroksüülitud metaboliit, mis toimib COX-2 inhibiitorina. See metaboliit moodustab ligikaudu 10% valdekoksiibi kontsentratsioonist; selle metaboliidi madala kontsentratsiooni tõttu ei ole sellel pärast parekoksiibnaatriumi terapeutiliste annuste manustamist eeldatavasti kliiniliselt olulist toimet.
Elimineerimine
Valdekoksiib elimineeritakse maksa metabolismi teel ja vähem kui 5% valdekoksiibist eritub muutumatul kujul uriiniga. Uriinis ei leitud muutumatul kujul parekoksiibi jälgi, väljaheites vaid jälgi. Ligikaudu 70% annusest eritub uriiniga inaktiivsete metaboliitide kujul. Valdekoksiibi plasmakliirens (CLp) on ligikaudu 6 liitrit tunnis. Valdekoksiibi eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½) pärast parekoksiibnaatriumi intravenoosset või intramuskulaarset manustamist on ligikaudu 8 tundi.
Eakad kodanikud: Dynastati on farmakokineetilistes ja kliinilistes uuringutes manustatud 335 eakale (vanuses 65 kuni 96 aastat). Tervetel eakatel inimestel vähenes suukaudse valdekoksiibi kliirens, näidates ligikaudu 40% suuremat valdekoksibi plasmakontsentratsiooni kui tervetel noortel.
Valdekoksibi allo plasmakontsentratsioon püsiseisund kehakaaluga kohandatuna oli see eakatel naistel ligikaudu 16% kõrgem kui eakatel meestel (vt lõik 4.2).
Muutunud neerufunktsioonErineva raskusastmega neerupuudulikkusega patsientidel, kes said Dynastat 20 mg intravenoosselt, puhastati parekoksiib kiiresti plasmast. Kuna valdekoksiibi eliminatsioon ei toimu peamiselt neerude kaudu, ei ole täheldatud muutusi valdekoksiibi kliirensis isegi raske neerukahjustusega patsientidel ega dialüüsi saavatel patsientidel (vt lõik 4.2).
Muutunud maksafunktsioon: Mõõdukas maksafunktsiooni kahjustus ei põhjustanud parekoksiibi valdekoksiibiks muundamise mehhanismide kiirust ega efektiivsust. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid (Child-Pugh skoor 7–9) peaksid alustama ravi poole tavapärasest Dynastat’i soovitatud annusest ja maksimaalset ööpäevast annust vähendama 40 mg-ni, kuna selles patsientide kategoorias on valdekoksibi kontsentratsioon enam kui kahekordistunud. (130%). Raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud ja seetõttu ei ole Dynastati kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 4.3).
05.3 Prekliinilised ohutusandmed -
Mittekliinilised andmed, mis põhinevad tavapärastel uuringutel, ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele ohutuse farmakoloogia või korduvannuse toksilisus, kui kaks korda ületada inimeste maksimaalset ekspositsiooni parekoksiibile. Korduvate annuste toksilisuse uuringutes koertel ja rottidel oli aga süsteemne ekspositsioon valdekoksiibile (parekoksiibi aktiivne metaboliit) ligikaudu 0, 8 korda suurem kui süsteemne ekspositsioon eakatel maksimaalse soovitatava terapeutilise annuse 80 mg ööpäevas korral. Suuremaid annuseid on seostatud nahainfektsioonide süvenemise ja aeglasema paranemisega, mis on tõenäoliselt seotud COX-2 inhibeerimisega.
Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes esines implanteerimisjärgse toote eostumise, resorptsiooni ja loote kasvu aeglustumise sagedus annustes, mis ei põhjustanud küülikuga tehtud uuringutes emasloomale toksilisust. Parekoksiib ei mõjutanud isaste ega emaste rottide viljakust.
Parekoksiibnaatriumi toimet ei ole hinnatud raseduse hilises staadiumis ega sünnieelse ja postnataalse perioodi jooksul. Pärast parekoksiibnaatriumi ühekordsete annuste manustamist imetavatele rottidele intravenoosselt leiti piimast parekoksiibi, valdekoksiibi ja piima kontsentratsioone. Valdekoksiibi aktiivne metaboliit neile, kes on ema plasmas.
Parekoksiibnaatriumi kartsinogeenset potentsiaali ei ole hinnatud.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE -
06.1 Abiained -
Tolm
Veevaba dinaatriumfosfaat.
Fosforhape ja / või naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks).
Lahusti
Naatriumkloriid
Vesinikkloriidhape või naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)
Süstevesi.
06.2 Sobimatus "-
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
Dynastati ja opioide ei tohi manustada koos samas süstlas.
Kasutamine Ringeri laktaadi süstelahuse või 50 g / l (5%) glükoosi lahustamiseks Ringeri süstelahuses põhjustab parekoksiibi sadestumist lahusest ja seetõttu ei ole see soovitatav.
Steriilset süstevett ei soovitata kasutada, kuna saadud lahus ei ole isotooniline.
Dynastati ei tohi manustada sama infusioonitoru kaudu, mida kasutati teiste ravimite manustamiseks. Infusioonitoru tuleb enne ja pärast Dynastati manustamist loputada sobiva lahusega (vt lõik 6.6).
Ei soovitata kasutada intravenoosset süstimist 50 g / l (5%) glükoosi manustamiseks Ringeri laktaatlahuses või muudes intravenoossetes vedelikes, mida pole loetletud lõigus 6.6, kuna see võib põhjustada lahuse sadestumist.
06.3 Kehtivusaeg "-
3 aastat.
Valmislahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 ° C. Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb aseptilistes tingimustes valmistatud toode kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab kasutusaegse säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja, kes tavaliselt ei ületa 12 tundi temperatuuril 25 ° C, välja arvatud juhul, kui lahustamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptika tingimustes.
06.4 Säilitamise eritingimused -
See ravimpreparaat ei vaja enne lahustamist eritingimusi.
Valmislahuseid ei tohi hoida külmkapis ega sügavkülmas.
Lahustatud ravimi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.
06.5 Vahetu pakendi iseloom ja pakendi sisu -
Parekoksiibnaatriumi viaalid
40 mg viaalid: I tüüpi läbipaistvad värvitu klaasist viaalid (5 ml) lamineeritud korgiga, mis on suletud purpurse, eemaldatava korgiga, mis on kinnitatud alumiiniumkorgile.
Lahusti viaalid
2 ml viaal: värvitu neutraalne klaas, tüüp I
Dynastat on saadaval steriilse ühekordselt kasutatava viaalina, mis on pakitud 2 ml viaali, mis on täidetud 2 ml 9 mg / ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega (vt allpool erinevaid pakendi suurusi ja konfiguratsioone).
Pakid
Pakend 1 + 1: sisaldab 1 viaali 40 mg parekoksiibiga ja 1 ampulli 2 ml 9 mg / ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega.
Pakend 3 + 3: sisaldab 3 viaali 40 mg parekoksiibiga ja 3 ampulli 2 ml 9 mg / ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega.
Pakendis 5 + 5: sisaldab 5 viaali 40 mg parekoksiibiga ja 5 ampulli 2 ml 9 mg / ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised -
Dynastat tuleb enne kasutamist lahustada. Dynastat ei sisalda säilitusaineid. Toote valmistamisel tuleb kasutada aseptilisi võtteid.
Lahustid lahustamiseks
Lahustage Dynastat 40 mg 2 ml 9 mg / ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega.
Ainsad muud lahustamiseks sobivad lahustid on:
glükoosilahus 50 g / l (5%) infusiooniks
4,5 mg / ml (0,45%) naatriumkloriidi ja 50 g / l (5%) glükoosilahust
Lahustamise kord
Lüofiliseeritud parekoksiibi (näiteks parekoksiibnaatrium) lahustamiseks kasutage aseptilist tehnikat. Eemaldage lilla äravõetav kork, kuni 40 mg parekoksiibi viaali kummist korgi keskosa on nähtav. Tõmmake steriilse nõela ja süstla abil välja 2 ml sobivat lahustit ja torgake nõel läbi viaali kummist korgi keskosa, et viia lahusti 40 mg viaali. Lahustage pulber kergelt keerduvate liigutustega täielikult ja kontrollige enne kasutamist lahust. Kogu viaali sisu tuleb ühekordselt manustada.
Pärast manustamiskõlblikuks muutmist tuleb Dynastatit enne manustamist visuaalselt kontrollida, kas selles pole tahkeid osakesi ja värvimuutust. Lahust ei tohi kasutada, kui see on värvunud või hägune või leitakse tahkete osakeste jääke. Dynastat tuleb manustada 24 tunni jooksul pärast lahustamist (vt lõik 6.3) või muidu tuleb see ära visata.
Valmis toode on isotooniline.
Intravenoosse lahuse ühilduvus
Pärast sobivate lahustitega lahustamist võib Dynastati süstida ainult intravenoosselt või intramuskulaarselt või intravenoossetesse kanalitesse, mis manustavad:
naatriumkloriidi lahus 9 mg / ml (0,9%)
glükoosilahus 50 g / l (5%) infusiooniks
4,5 mg / ml (0,45%) naatriumkloriidi ja 50 g / l (5%) glükoosilahust
Ringer-laktaadi süstelahus
Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravim ja sellest tekkinud jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA -
Pfizer Limited
Võileib
Kent CT13 9NJ
Ühendkuningriik
08.0 MÜÜGILOA NUMBER -
EL / 1/02/209 / 006-008
035631062
035631074
035631086
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV -
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. märts 2002
Loa pikendamine: 22. märts 2007
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV -
21. veebruar 2011
