Toimeained: ranolasiin
Ranexa 375 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid
Ranexa 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid
Ranexa 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid
Miks Ranexat kasutatakse? Milleks see mõeldud on?
Ranexa on ravim, mida kasutatakse koos teiste ravimitega stenokardia, häire, millega kaasneb valu või ebamugavustunne rinnus, paiknemiseks rindkere ülaosas kaela ja ülakõhu vahel ning mida sageli põhjustab treening. füüsiline või liigne "tegevus.
Rääkige oma arstiga, kui te ei tunne end paremini või tunnete end halvemini.
Vastunäidustused Kui Ranexat ei tohi kasutada
Ärge võtke Ranexat
- kui olete ranolasiini või selle ravimi mis tahes koostisosade suhtes allergiline
- kui teil on tõsised neeruprobleemid.
- kui teil on mõõdukad või rasked maksaprobleemid.
- kui te kasutate teatud ravimeid bakteriaalsete infektsioonide (klaritromütsiin, telitromütsiin), seeninfektsioonide (itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool), HIV -infektsiooni (proteaasi inhibiitorid), depressiooni (nefasodoon) või südame rütmihäirete (nt kinidiin, dofetiliid või sotalool) raviks; ).
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Ranexa võtmist
Enne Ranexa võtmist pidage nõu oma arstiga:
- kui teil on kerged või mõõdukad neeruprobleemid.
- kui teil on kerged maksaprobleemid.
- kui teil on kunagi olnud ebanormaalne elektrokardiogramm (EKG).
- kui te olete eakas.
- kui te kaalute vähe (60 kg või vähem).
- kui teil on südamepuudulikkus. Sellistel juhtudel võib arst otsustada anda teile väiksema annuse või võtta muid ettevaatusabinõusid.
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad muuta Ranexa toimet
Ärge kasutage Ranexa võtmisel järgmisi ravimeid:
- teatud ravimid bakteriaalsete infektsioonide raviks (klaritromütsiin, telitromütsiin), seeninfektsioonid (itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool), HIV -infektsioon (proteaasi inhibiitorid), depressioon (nefasodoon) või südame rütmihäired (nt kinidiin, dofetiliid või sotalool).
Rääkige oma arstile või apteekrile enne Ranexa võtmist, kui kasutate:
- teatud ravimid "bakteriaalse infektsiooni (erütromütsiin) või" seeninfektsiooni (flukonasool) raviks, siirdatud elundi äratõukereaktsiooni vältimiseks kasutatav ravim (tsüklosporiin) või kui te võtate südame tablette, nagu diltiaseem või verapamiil. Need ravimid võivad suurendada kõrvaltoimete arvu, nagu pearinglus, iiveldus või oksendamine, mis on Ranexa võimalikud kõrvaltoimed. Teie arst võib otsustada määrata vähendatud annuse.
- epilepsia või mõne muu neuroloogilise häire raviks kasutatavad ravimid (nt fenütoiin, karbamasepiin või fenobarbitaal); kui te võtate rifampitsiini infektsiooni (nt tuberkuloosi) raviks või taimset ravimit „naistepuna”, kuna need ravimid võivad vähendada Ranexa efektiivsust. .
- südameravimeid, mis sisaldavad digoksiini või metoprolooli, sest arst võib otsustada nende ravimite annust Ranexa võtmise ajal muuta.
- teatud allergiaravimid (nt terfenadiin, astemisool, misolastiin), südame rütmihäired (nt disopüramiid, prokaiinamiid) ja depressioon (nt "imipramiin, doksepiin või" amitriptüliin), kuna need ravimid võivad muuta EKG -d.
- teatud ravimid depressiooni (bupropioon), psühhoosi, HIV -nakkuse (efavirenz) või vähi (tsüklofosfamiid) raviks.
- teatud ravimid kõrge vere kolesteroolitaseme raviks (nt simvastatiin, lovastatiin, atorvastatiin). Need ravimid võivad põhjustada valu ja lihaste kahjustusi. Teie arst võib otsustada nende ravimite annust Ranexa võtmise ajal muuta.
- teatud ravimid, mida kasutatakse elundisiirdamise äratõukereaktsiooni vältimiseks (nt takroliimus, tsüklosporiin, siroliimus, everoliimus), kuna arst võib otsustada nende ravimite annust Ranexa võtmise ajal muuta.
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.
Ranexa koos toidu ja joogiga
Ranexat võib võtta koos toiduga või ilma. Ranexa -ravi ajal ei tohi te greibimahla juua.
Hoiatused Oluline on teada, et:
Rasedus
Ärge võtke Ranexa't, kui olete rase, välja arvatud juhul, kui arst on seda määranud.
Toitmisaeg
Ärge võtke Ranexat, kui te toidate last rinnaga. Kui te toidate last rinnaga, küsige nõu oma arstilt. Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Ranexa toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Küsige oma arstilt nõu autojuhtimise ja masinate käsitsemise kohta.
Ranexa võib põhjustada selliseid kõrvaltoimeid nagu pearinglus (sage), ähmane nägemine (aeg -ajalt), segasus (aeg -ajalt), hallutsinatsioonid (aeg -ajalt), kahekordne nägemine (aeg -ajalt), ebanormaalne koordinatsioon (harv), mis võib mõjutada teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. . Kui teil tekivad need sümptomid, ärge juhtige autot ega töötage masinatega enne, kui need on täielikult taandunud.
Ranexa 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid sisaldavad asovärvainet E102. See värvaine võib põhjustada allergilisi reaktsioone.
Ranexa 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud tüüpi suhkrut, võtke enne selle ravimi võtmist ühendust oma arstiga.
Annustamine, manustamisviis ja aeg Kuidas Ranexat kasutada: Annustamine
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kahtluse korral pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Tabletid tuleb alati tervelt alla neelata koos veega. Te ei tohi tablette purustada, imeda ega närida ega neid pooleks murda, kuna see võib mõjutada ravimi vabanemist tabletist teie kehasse.
Algannus täiskasvanutele on üks 375 mg tablett kaks korda päevas. 2-4 nädala pärast võib arst soovitud efekti saavutamiseks annust suurendada. Ranexa maksimaalne annus on 750 mg kaks korda päevas.
Oluline on rääkida oma arstile, kui teil tekivad sellised kõrvaltoimed nagu pearinglus, iiveldus või oksendamine. Arst võib teie annust vähendada või kui sellest ei piisa, lõpetage Ranexa -ravi.
Kasutamine lastel ja noorukitel
Lapsed ja alla 18 -aastased noorukid ei tohi Ranexat võtta.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju Ranexat?
Kui te võtate Ranexat rohkem kui ette nähtud
Kui te võtate kogemata liiga palju Ranexa tablette või annuse, mis on suurem kui arst soovitas, on oluline, et te ütleksite neile kohe. Kui te ei saa oma arstiga ühendust võtta, minge lähimasse kiirabi. Võtke järelejäänud tabletid kaasa, kaasa arvatud pakend ja karp, et haigla personal saaks hõlpsasti aru, mida te võtate.
Kui te unustate Ranexat võtta
Kui te unustate annuse võtmata, võtke see niipea, kui see teile meenub, välja arvatud juhul, kui on peaaegu käes järgmise annuse aeg (kui on jäänud vähem kui 6 tundi). Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.
Kõrvaltoimed Millised on Ranexa kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Lõpetage Ranexa võtmine ja pöörduge kohe oma arsti poole, kui teil tekivad järgmised angioneurootilise ödeemi sümptomid, mis on haruldane, kuid mõnikord tõsine seisund:
- näo, keele või kõri turse
- neelamisraskused
- nõgestõbi või hingamisraskused.
Rääkige oma arstile, kui teil tekivad sagedased kõrvaltoimed, nagu pearinglus, iiveldus või oksendamine. Arst võib teie annust vähendada või Ranexa -ravi lõpetada.
Teiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad:
Sagedased kõrvaltoimed (esineb 1 kuni 10 kasutajal 100 -st):
kõhukinnisus
pearinglus
peavalu
iiveldus,
Ta tõmbus tagasi
nõrkuse tunne.
Aeg -ajalt esinevad kõrvaltoimed (esineb 1 kuni 10 kasutajal 1000 -st):
tundlikkuse halvenemine
ärevus, unehäired, segasus, hallutsinatsioonid
ähmane nägemine, nägemishäired, meelemuutused (puudutus- või maitsetundlikkus), värin, väsimus või loidus, tuimus või unisus, nõrkustunne, pearinglus püsti tõustes
tume uriin, veri uriinis, urineerimisraskused
dehüdratsioon
hingamisraskused, köha, ninaverejooks
topeltnägemine
liigne higistamine, sügelus
turse või täiskõhutunne
kuumahood, madal vererõhk
kreatiniini sisaldava aine sisalduse suurenemine või vere uurea sisalduse suurenemine, trombotsüütide või valgete vereliblede arvu suurenemine veres, muutused südame EKG jälgimisel
liigeste turse, jäsemete valu
isutus ja / või kehakaalu langus
lihaskrambid
helin kõrvus ja / või pearinglus
kõhuvalu või ebamugavustunne, seedehäired, suukuivus või sooleõhk.
Harva esinevad kõrvaltoimed (esineb 1 kuni 10 kasutajal 10 000 -st):
raskused normaalse urineerimisega
muutunud maksa laboratoorsed väärtused
äge neerupuudulikkus
muutunud haistmismeel, suu või huulte tuimus, kuulmiskahjustus
külm higi, lööve
probleeme koordineerimisega
vererõhu langus püsti tõusmisel, teadvuse langus või kaotus
desorientatsioon
külmatunne kätes ja jalgades, nõgestõbi, allergiline nahareaktsioon
impotentsus
tasakaalu puudumise tõttu kõndimisraskused
kõhunäärme või soolte põletik
mälukaotus
pitsitustunne kurgus.
Teatatud on ka järgmisest kõrvaltoimetest: Lihasnõrkus
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga, sealhulgas selles infolehes loetlemata. Te võite ka teatada kõrvaltoimetest otse V lisas loetletud riikliku teavitussüsteemi kaudu.
Kõrvaltoimetest teatades saate aidata saada lisateavet selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud tablettide blisterpakendil ning karbi ja pudeli välisküljel pärast „EXP“.
See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
Mida Ranexa sisaldab
Ranexa toimeaine on ranolasiin. Üks tablett sisaldab 375 mg, 500 mg või 750 mg ranolasiini.
Abiained on: hüpromelloos, magneesiumstearaat, etüülakrülaadi ja metakrüülhappe kopolümeer, mikrokristalne tselluloos, naatriumhüdroksiid, titaandioksiid ja karnaubavaha.
Sõltuvalt tableti tugevusest sisaldab kate ka:
375 mg tablett: makrogool, polüsorbaat 80, sinine nr. 2 / E132 indigokarmiinist alumiiniumjärv
500 mg tablett: makrogool, talk, osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol, kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172)
750 mg tablett: glütserooltriatsetaat, laktoosmonohüdraat, sinine nr. 1 / E133 helesinine FCF alumiiniumlakk ja kollane nr. 5 / E102 tartrasiini alumiiniumlakk
Kuidas Ranexa välja näeb ja pakendi sisu
Ranexa toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid on ovaalsed tabletid.
375 mg tabletid on helesinised, ühele küljele on graveeritud 375 tabletti.
500 mg tabletid on heleoranžid ja nende ühele küljele on pressitud 500.
750 mg tabletid on helerohelised ja ühele küljele on pressitud 750.
Ranexa on saadaval 30, 60 või 100 tabletiga karbis blistrites või 60 tabletti pudelis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS
RANEXA 375 MG PIKENDATUD TABLETID
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 375 mg ranolasiini.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM
Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett
Helesinine ovaalne tablett, mille ühele küljele on pressitud CVT375 või 375.
04.0 KLIINILINE TEAVE
04.1 Näidustused
Ranexa on näidustatud täiskasvanutel täiendava teraapiana stabiilse stenokardiaga patsientide sümptomaatiliseks raviks, kellel ei ole adekvaatset ravi esimese astme antianginaalse raviga, nagu beetablokaatorid ja / või kaltsiumikanali blokaatorid, või nad ei talu seda piisavalt.
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Patsientidele tuleb anda Ranexa pakendi infoleht ja patsiendi ohutuskaart koos hoiatusega esitada see tervishoiutöötajale koos ravimite loeteluga igal visiidil.
Annustamine
Ranexa on saadaval 375 mg, 500 mg ja 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena.
Täiskasvanud
Ranexa soovitatav algannus on 375 mg kaks korda päevas. 2-4 nädala pärast tuleb annust suurendada 500 mg-ni kaks korda ööpäevas ja vastavalt patsiendi ravivastusele suurendada seda maksimaalse soovitatava annuseni 750 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1).
Kui patsiendil tekivad raviga seotud kõrvaltoimed, nagu pearinglus, iiveldus või oksendamine, tuleb Ranexa annust vähendada 500 mg-ni või 375 mg-ni kaks korda ööpäevas. Kui sümptomid ei kao pärast annuse vähendamist, tuleb ravi katkestada.
Samaaegne ravi CYP3A4 ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega
Soovitatav on annuse hoolikas kohandamine patsientidel, kes saavad mõõdukaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt diltiaseem, flukonasool, erütromütsiin) või P-gp inhibiitoreid (nt verapamiil, tsüklosporiin) (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).
Neerupuudulikkus
Kerge või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30 ... 80 ml / min) patsientidel on soovitatav annust hoolikalt kohandada (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2). Ranexa on vastunäidustatud raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens) patsientidele
Maksapuudulikkus
Kerge maksakahjustusega patsientidel on soovitatav annust hoolikalt kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Ranexa on vastunäidustatud mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 5.2).
Eakad kodanikud
Eakatel patsientidel tuleb annuse kohandamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Eakatel patsientidel võib ranolasiini ekspositsioon suureneda vanusega seotud neerufunktsiooni languse tõttu (vt lõik 5.2). Kõrvaltoimete esinemissagedus oli eakatel suurem ( vt lõik 4.8).
Alakaalulised patsiendid
Kõrvaltoimete esinemissagedus oli suurem alakaalulistel patsientidel (≤ 60 kg). Alakaalulistel patsientidel tuleb annuse kohandamisel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).
Südame paispuudulikkus (SCC)
Mõõduka või raske SCC-ga patsientidel (NYHA klass III-IV) tuleb annuse kohandamisel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Lapsed
Ranexa ohutus ja efektiivsus alla 18 -aastastel lastel ei ole tõestatud.
Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Ranexa tabletid tuleb alla neelata tervelt, neid purustamata, purustamata või närimata. Neid võib võtta koos toiduga või ilma.
04.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens
Mõõdukas või raske maksakahjustus (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon) samaaegne manustamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5).
Ia klassi (nt kinidiin) või III klassi antiarütmikumide (nt dofetiliid, sotalool) samaaegne manustamine peale amiodarooni.
04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel
Ettevaatlik tuleb olla ranolasiini määramisel või annuse suurendamisel patsientidel, kellel "eeldatakse suuremat ekspositsiooni:"
• mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5)
• P-gp inhibiitorite samaaegne manustamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5)
• kerge maksapuudulikkus (vt lõigud 4.2 ja 5.2)
• kerge või mõõdukas neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens 30 ... 80 ml / min) (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).
• eakad patsiendid (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2)
• alakaalulised patsiendid (≤ 60 kg) (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).
• mõõduka või raske SCC-ga patsiendid (NYHA klass III-IV) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Patsientidel, kellel on rohkem kui üks ülaltoodud teguritest, on oodata kokkupuute edasist suurenemist. Tõenäoliselt tekivad annusest sõltuvad kõrvaltoimed. Kui Ranexat kasutatakse patsientidel, kellel on mitme ülalnimetatud teguri kombinatsioon, tuleb sündmusi sageli jälgida. mõju, vähendage annust ja vajadusel katkestage ravi.
Nendes erinevates alarühmades on kõrvaltoimete tekkeks suurenenud kokkupuute risk suurem CYP2D6 aktiivsusega patsientidel (halvad metaboliseerijad, ML) kui patsientidel, kellel on hea CYP2D6 metaboliseerija (ulatuslikud metaboliseerijad, MR). (Vt lõik 5.2). põhinevad riskil, mis on teatatud CYP2D6 ML patsiendile, ja on vajalikud, kui CYP2D6 staatus pole teada. CYP2D6 MR seisundiga patsientidel ei ole need ettevaatusabinõud vähem vajalikud. , Ranexat võib kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on mitme ülaltoodud riskiteguri kombinatsioon.
QT pikenemine
Patsientide ja tervete vabatahtlike koondandmete populatsioonianalüüs näitas, et plasma kontsentratsiooni ja QTc suhte kõvera hinnang oli 2,4 ms / 1000 ng / ml, mis on ligikaudu võrdne plasmakontsentratsiooni vahemiku suurenemisega 2,7 ms vastab 500-1000 mg ranolasiinile kaks korda ööpäevas. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik patsientide ravimisel, kellel on kaasasündinud pika QT sündroomiga isiklik või perekondlik anamnees, omandatud QT-intervalli pikenemine ja patsiendid, keda ravitakse ravimitega, mis mõjutavad QTc-intervalli (vt ka lõik 4.5).
Ravimite koostoimed
Koos CYP3A4 indutseerijatega manustamisel on oodata vähest efektiivsust. Ranexat ei tohi kasutada patsiendid, keda ravitakse CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, naistepuna) (vt lõik 4.5).
Neerupuudulikkus
Neerufunktsioon halveneb koos vanusega ja seetõttu on oluline ranolasiinravi ajal regulaarselt jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.8 ja 5.2).
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Teiste ravimite toime ranolasiinile
CYP3A4 või P-gp inhibiitorid
Ranolasiin on tsütokroom CYP3A4 substraat. CYP3A4 inhibiitorid suurendavad ranolasiini plasmakontsentratsiooni. Kui plasmakontsentratsioon suureneb, võib suureneda ka annusest sõltuvate kõrvaltoimete (nt iiveldus, pearinglus) risk Samaaegne ravi ketokonasooliga 200 mg kaks korda ööpäevas suurendas ranolasiini AUC-d 3,0-3,9 korda. Ranolasiini kombinatsioon tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Greibimahl on ka tugev CYP3A4 inhibiitor.
Diltiaseem, keskmise tugevusega CYP3A4 inhibiitor, annustes 180 kuni 360 mg üks kord ööpäevas põhjustab annusest sõltuvat ranolasiini keskmise tasakaalukontsentratsiooni suurenemist 1,5 ... 2,4 korda. Patsientidel, keda ravitakse diltiaseemi ja teiste keskmise tugevusega CYP3A4 inhibiitoritega, nagu erütromütsiin või flukonasool, on soovitatav Ranexa annust hoolikalt kohandada. Võimalik, et Ranexa annust tuleb vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Ranolasiin on P-gp substraat. P-gp inhibiitorid nagu tsüklosporiin või verapamiil suurendavad ranolasiini taset plasmas. Verapamiil annuses 120 mg kolm korda päevas suurendab ranolasiini tasakaalukontsentratsiooni 2,2 korda. P-gp inhibiitoritega ravitavatel patsientidel on soovitatav Ranexa annust hoolikalt kohandada. Ranexa annust võib olla vaja vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
CYP3A4 indutseerijad
Rifampitsiin annuses 600 mg üks kord ööpäevas vähendab ranolasiini tasakaalukontsentratsiooni kontsentratsiooni ligikaudu 95%. Ranexa -ravi alustamist tuleb vältida CYP3A4 indutseerijate (nt.rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, naistepuna) (vt lõik 4.4).
CYP2D6 inhibiitorid
Ranolasiin metaboliseerub osaliselt CYP2D6 kaudu, mistõttu selle ensüümi inhibiitorid võivad suurendada ravimi plasmakontsentratsiooni. Paroksetiin, tugev CYP2D6 inhibiitor, annuses 20 mg üks kord ööpäevas suurendas ranolasiini tasakaalukontsentratsiooni plasmakontsentratsiooni annuses 1000 mg kaks korda ööpäevas keskmiselt 1,2 korda. Annust ei ole vaja kohandada. 500 mg kaks korda ööpäevas annuse korral võib tugeva CYP2D6 inhibiitori samaaegne manustamine suurendada ranolasiini AUC ligikaudu 62%.
Ranolasiini toime teistele ravimitele
Ranolasiin on mõõdukas / tugev P-gp inhibiitor ja kerge CYP3A4 inhibiitor ning võib suurendada P-gp või CYP3A4 substraatide plasmakontsentratsiooni. P-gp-ga kantavate ravimite jaotus kudedes võib suureneda.
Vajalikuks võib osutuda CYP3A4 suhtes tundlike substraatide (nt simvasastatiin, lovastatiin) ja kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 suhtes tundlike substraatide (nt tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus) annuse kohandamine, kuna RANEXA võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni.
Olemasolevate andmete põhjal näib ranolasiin olevat CYP2D6 kerge inhibiitor. Ranexa 750 mg kaks korda ööpäevas suurendab metoprolooli plasmakontsentratsiooni 1,8 korda. Seetõttu võib Ranexa samaaegsel manustamisel suureneda kokkupuude metoprolooli või teiste CYP2D6 substraatidega (nt propafenoon ja flekainiid või vähemal määral tritsüklilised antidepressandid ja antipsühhootikumid) ning võib osutuda vajalikuks nende ravimite väiksemad annused.
CYP2B6 inhibeerivat võimet ei ole hinnatud. Ettevaatus on soovitatav koosmanustamisel CYP2B6 substraatidega (nt bupropioon, efavirenz, tsüklofosfamiid).
Digoksiin
Pärast Ranexa ja digoksiini samaaegset manustamist on teatatud digoksiini plasmakontsentratsiooni keskmisest 1,5-kordsest suurenemisest. Seetõttu tuleb pärast Ranexa -ravi alustamist ja lõpetamist jälgida digoksiini taset.
Simvastatiin
Simvastatiini metabolism ja kliirens sõltuvad suuresti CYP3A4 -st. Ranexa 1000 mg kaks korda ööpäevas suurendas simvastatiini plasmakontsentratsiooni laktooni ja happe kujul ligikaudu 2 korda. Rabdomüolüüsi on seostatud suurte simvastatiini annustega ja turuletulekujärgselt on Ranexat ja simvastatiini saanud patsientidel täheldatud rabdomüolüüsi juhtumeid. Piirake simvastatiini annust 20 mg -ni üks kord ööpäevas patsientidel, kes võtavad Ranexat mis tahes annuses.
Atorvastatiin
Ranexa 1000 mg kaks korda ööpäevas suurendas atorvastatiini 80 mg üks kord ööpäevas Cmax ja AUC vastavalt 1,4 ja 1,3 korda ning muutis atorvastatiini metaboliitide Cmax ja AUC vähem kui 35%. Ranexa samaaegsel manustamisel on soovitatav piirata atorvastatiini annust ja teostada asjakohane kliiniline jälgimine.
Ranexa samaaegsel manustamisel on soovitatav piirata teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate statiinide (nt lovastatiin) annust.
Takroliimus, tsüklosporiin, siroliimus, everoliimus
Pärast ranolasiini manustamist on patsientidel täheldatud takroliimuse, CYP3A4 substraadi, plasmakontsentratsiooni suurenemist. Ranexa ja takroliimuse koosmanustamisel on soovitatav jälgida takroliimuse taset veres ja kohandada vastavalt takroliimuse annust. Seda soovitatakse ka teiste kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatide (nt tsüklosporiin, siroliimus, everoliimus) puhul.
Ravimid, mida transpordib OCT2 (orgaaniline katioonitransporter-2): metformiini (1000 mg kaks korda ööpäevas) plasmakontsentratsioon suurenes II tüüpi suhkurtõvega patsientidel 1,4 korda ja 1,8 korda RANEXA 500 mg ja 1000 mg samaaegsel manustamisel vastavalt kaks korda päevas. Sarnasel määral võib mõjutada teiste OCT2 substraatide - nt pindolooli ja varenikliini - kokkupuudet.
On teoreetiline oht, et samaaegne ravi ranolasiiniga ja teiste QTc -intervalli pikendavate ravimitega kutsub esile farmakodünaamilise koostoime, suurendades võimalike ventrikulaarsete arütmiate riski. Nende ravimite hulka kuuluvad mõned antihistamiinikumid, nagu terfenadiin, astemisool või misolastiin, mõned antiarütmikumid, nagu kinidiin, disopüramiid või prokaiinamiid, erütromütsiin ja tritsüklilised antidepressandid, nagu imipramiin, doksepiin või amitriptüliin.
04.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Puuduvad piisavad andmed ranolasiini kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed ei ole piisavad, et näidata mõju rasedusele ja embrüo / loote arengule (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Ranexat ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui selgelt vajalik.
Toitmisaeg
Ei ole teada, kas ranolasiin eritub rinnapiima. Ranolasiini eritumist piima ei ole loomadel uuritud.Ranexat ei tohi imetamise ajal kasutada.
Viljakus
Reproduktsiooniuuringud loomadel ei näidanud kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3). Ranolasiini toime inimese fertiilsusele ei ole teada.
04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
Ranexa toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ranexa võib põhjustada pearinglust, nägemise hägustumist, diploopiat, segasusseisundit, ebanormaalset koordinatsiooni ja hallutsinatsioone (vt lõik 4.8), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate abil.
04.8 Kõrvaltoimed
Ranexat võtvatel patsientidel on kõrvaltoimed tavaliselt kerged või mõõdukad ja tekivad sageli esimese kahe ravinädala jooksul. Neid teatati III faasi kliinilise arengu programmis, milles osales kokku 1030 Ranexaga ravitud kroonilise stenokardiaga patsienti.
Allpool on loetelu kõrvaltoimetest, mida peetakse vähemalt võimalikuks raviga seotud, liigitatud süsteemi, elundi ja absoluutse esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100,
Ainevahetus- ja toitumishäired
Aeg -ajalt: isutus, isutus, dehüdratsioon.
Psühhiaatrilised häired
Aeg -ajalt: ärevus, unetus, segasus, hallutsinatsioonid.
Haruldane: desorientatsioon.
Närvisüsteemi häired
Sage: pearinglus, peavalu.
Aeg -ajalt: letargia, minestus, hüpesteesia, unisus, värisemine, posturaalne pearinglus, paresteesia.
Haruldane: amneesia, teadvuse vähenemine, teadvusekaotus, ebanormaalne koordinatsioon, ebanormaalne kõnnak, parosmia.
Silma häired
Aeg -ajalt: ähmane nägemine, nägemishäired, diploopia.
Kõrva ja labürindi häired
Aeg -ajalt: peapööritus, tinnitus.
Haruldane: kuulmispuue.
Vaskulaarsed patoloogiad
Aeg -ajalt: kuumahood, hüpotensioon.
Haruldane: külm jäsemetes, ortostaatiline hüpotensioon.
Hingamisteede, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg -ajalt: düspnoe, köha, ninaverejooks.
Haruldane: pitsitustunne kurgus.
Seedetrakti häired
Sage: kõhukinnisus, oksendamine, iiveldus.
Aeg -ajalt: kõhuvalu, suukuivus, düspepsia, kõhupuhitus, ebamugavustunne kõhus.
Haruldane: pankreatiit, erosioonne duodeniit, suu hüpoesteesia.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg -ajalt: sügelus, hüperhidroos.
Haruldane: angioödeem, allergiline dermatiit, urtikaaria, külm higi, lööve.
Lihas -skeleti ja sidekoe kahjustused
Aeg -ajalt: valu jäsemetes, lihaskrambid, liigeste turse.
Neerude ja kuseteede häired
Aeg -ajalt: düsuuria, hematuuria, kromatuuria.
Haruldane: äge neerupuudulikkus, uriinipeetus.
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme haigused
Haruldane: erektsioonihäired.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage: asteenia.
Aeg -ajalt: väsimus, perifeerne turse.
Diagnostilised testid
Aeg -ajalt: vere kreatiniinisisalduse suurenemine, vere uurea lämmastiku suurenemine, pikenenud korrigeeritud QT -intervall, trombotsüütide või valgete vereliblede arvu suurenemine, kehakaalu langus.
Haruldane: maksaensüümide aktiivsuse tõus.
Kõrvaltoimete profiil oli üldiselt sarnane uuringus MERLIN-TIMI 36. Selles pikaajalises uuringus teatati ka ägedast neerupuudulikkusest, mille esinemissagedus oli alla 1% nii ranolasiinil kui ka platseebot saanud patsientidel.Hinnangud patsientidele, keda teiste antianginaalsete ravimitega ravi ajal võib pidada kõige suuremaks kõrvaltoimete riskiks, nagu diabeetikud, I ja II klassi südamepuudulikkusega või obstruktiivse hingamisteede haigusega patsiendid, kinnitasid, et need seisundid ei ole seotud nendega kliiniliselt oluliselt suurenenud kõrvaltoimete esinemissagedus.
Eakad patsiendid, neerupuudulikkusega või alakaalulised
Üldiselt esines kõrvaltoimeid sagedamini eakatel patsientidel ja neerupuudulikkusega patsientidel; sündmuste tüüp nendes alarühmades oli aga sarnane üldpopulatsioonis täheldatuga. Kõige sagedamini teatatud sündmuste hulgas esines Ranexa kasutamisel (korrigeeritud esinemissagedus võrreldes platseeboga) eakatel (≥ 75 -aastased) patsientidel sagedamini kui noorematel patsientidel (
Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥ 30-80 ml / min) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (kreatiniini kliirens> 80 ml / min) on kõige sagedamini teatatud sündmused, mille esinemissagedus on korrigeeritud võrreldes platseeboga: kõhukinnisus (8% vs 4%), pearinglus (7% vs 5%) ja iiveldus (4% vs 2%).
Üldiselt olid madala kehakaaluga (≤ 60 kg) patsientide teatatud kõrvaltoimete liigid ja sagedused sarnased suurema kehakaaluga (> 60 kg) patsientidega; siiski olid järgmiste sagedaste kõrvaltoimete platseeboga korrigeeritud esinemissagedused madala kehakaaluga patsientidel suuremad kui raskema kehakaaluga patsientidel: iiveldus (14% vs 2%), oksendamine (6% vs 1%) ja hüpotensioon (4% vs 2%).
Laboratoorsed tulemused
Tervetel isikutel ja Ranexa -ga ravitud patsientidel on täheldatud väikest pöörduvat seerumi kreatiniinitaseme tõusu, millel puudub kliiniline tähtsus, ilma neerutoksilisuseta. Tervete vabatahtlike neerufunktsiooni uuring näitas kreatiniini kliirensi vähenemist, muutmata glomerulaarfiltratsiooni kiirust, mis on kooskõlas kreatiniini sekretsiooni pärssimisega neerutuubulites.
04.9 Üleannustamine
Suurtes annustes suukaudse taluvuse uuringus stenokardiaga patsientidel suurenes pearingluse, iivelduse ja oksendamise esinemissagedus annusest sõltuvalt. Lisaks nendele kõrvalnähtudele, uuringus intravenoosse üleannustamise kohta tervetel vabatahtlikel. Diploopia, letargia ja minestus üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning anda sümptomaatilist ja toetavat ravi.
Ligikaudu 62% ranolasiinist seondub plasmavalkudega ja seetõttu on täielik kliirens hemodialüüsi teel ebatõenäoline.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: muud südamepreparaadid, ATC -kood: C01EB18
Toimemehhanism
Ranolasiini toimemehhanism on suures osas teadmata. Mõned ranolasiini antianginaalsed toimed võivad tuleneda hilise naatriumivoolu pärssimisest südamerakkudes, mis vähendaks rakusisest naatriumi kogunemist ja järelikult ka kaltsiumi rakusisest ülekoormust, vähendades hilise naatriumivoolu, ranolasiini Arvatakse, et see vähendab rakusisest ioonide tasakaaluhäireid isheemia ajal. Eeldatakse, et see rakusisese kaltsiumi ülekoormuse vähenemine parandab müokardi lõdvestumist ja viib seetõttu vasaku vatsakese väiksema jäikuseni diastolis. Kliinilised tõendid ranolasiini hilinenud naatriumivoolu pärssimise kohta on esitatud avatud uuringus, milles osales 5 pikka QT sündroomiga patsienti (LQT3 koos SCN5A δKPQ geenimutatsiooniga), mis näitas QTc intervalli olulist lühenemist ja diastoolse lõdvestumise paranemist.
Need toimed ei ole seotud südame löögisageduse või vererõhu muutustega ega veresoonte laienemisega.
Farmakodünaamilised toimed
Hemodünaamilised efektid
Keskmise südame löögisageduse (lööki minutis) ja keskmise süstoolse vererõhu minimaalne langus
Elektrokardiograafilised efektid
Ranexaga ravitud patsientidel on täheldatud annusest ja plasmakontsentratsioonist tingitud QTc -intervalli pikenemist (ligikaudu 6 ms kuni 1000 mg kaks korda ööpäevas), T -laine amplituudi vähenemist ja mõnel juhul T -lainelisi laineid. Usub, et need ranolasiini toimed pinna elektrokardiogrammis on tingitud kaaliumi kiire rektifitseerimisvoolu pärssimisest, mis pikendab vatsakeste aktsioonipotentsiaali, ja hilise naatriumivoolu pärssimisest, mis lühendab aktsioonipotentsiaali. "1308 patsiendi ja tervete vabatahtlike koondandmete populatsioonianalüüs näitas, et ranolasiini plasmakontsentratsiooni 1000 ng / ml korral oli QTc keskmine tõus 2,4 ms, võrreldes algväärtusega. See väärtus on kooskõlas kliiniliste uuringute kesksete andmetega, kus keskmised muutused algväärtusest QTcF (Fridericia korrektsioon) pärast annuseid vahemikus 500 kuni 750 mg kaks korda ööpäevas oli vastavalt 1,9 ja 4,9 ms. Gradient on kliiniliselt olulise maksapuudulikkusega patsientidel kõrgem.
Ulatuslikus uuringus (MERLIN-TIMI 36), milles osales 6560 ACS UA / NSTEMI-ga patsienti, ei olnud Ranexa ja platseebo vahel erinevust kõigi põhjuste suremuse (suhteline risk ranolasiin: platseebo 0,99), äkilise südame surma (suhteline risk risk ranolasiin: platseebo 0,87) või dokumenteeritud sümptomaatiliste arütmiate esinemissagedus (3,0% vs 3,1%).
MERLIN-TIMI 36 uuringus ei täheldatud 762-päevase Holteri seire põhjal 3162 Ranexa-ga ravitud patsiendil proarütmilist toimet. Rütmihäirete esinemissagedus oli Ranexaga ravitud patsientidel (80%) oluliselt väiksem kui platseebot saanud patsientidel (87%), sealhulgas ventrikulaarne tahhükardia ≥ 8 lööki (5%vs 8%).
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Kliinilised uuringud on näidanud Ranexa efektiivsust ja ohutust kroonilise stenokardiaga patsientide ravis kas üksi või siis, kui teiste anginavastaste ravimitega saadav kasu ei olnud optimaalne.
Keskses CARISA uuringus lisati Ranexa ravile atenolooliga 50 mg ööpäevas, amlodipiiniga 5 mg ööpäevas või diltiaseemiga 180 mg ööpäevas. Kaheksasada kakskümmend kolm patsienti (23% naisi) randomiseeriti 12 nädala jooksul kas 750 mg kaks korda ööpäevas või 1000 mg kaks korda ööpäevas või platseebot. Mõlema annuse korral pikendas Ranexa, mida kasutati täiendava ravina, efektiivsemalt kui platseebo, et pikendada treeningu kestust minimaalses punktis 12 nädalani, kuid treeningu kestus kahe annuse vahel ei erinenud. (24 sekundit vs platseebo ; p ≤ 0,03).
Ranexa vähendas võrreldes platseeboga oluliselt stenokardiahoogude arvu nädalas ja kiiretoimelise nitroglütseriini tarbimist. Ravi ajal ei tekkinud tolerantsust ranolasiini suhtes ja stenokardiahoogude tagasilööke ei täheldatud pärast järsku katkestamist. Annuse 1000 mg kaks korda päevas korral oli treeningu kestuse paranemine naistel ligikaudu 33% meeste paranemisest. Siiski vähenesid meestel ja naistel stenokardiahoogude ja nitroglütseriini tarbimise sagedus sarnaselt. Võttes arvesse annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid ja sama efektiivsust 750 ja 1000 mg kaks korda ööpäevas, on soovitatav maksimaalne annus 750 mg kaks korda ööpäevas.
Teises uuringus, mida nimetati ERICA, lisati Ranexa ravile 10 mg amlodipiiniga päevas (maksimaalne näidustatud annus). Viissada kuuskümmend viis patsienti randomiseeriti esialgsele ravile Ranexaga annuses 500 mg kaks korda ööpäevas või platseeboga 1 nädala jooksul, millele järgnes 6-nädalane ravi Ranexaga annuses 1000 mg kaks korda ööpäevas või platseeboga. lisaks samaaegsele ravile amlodipiiniga 10 mg ööpäevas. Lisaks võttis 45% uuringupopulatsioonist ka pikatoimelisi nitraate. Ranexa vähendas võrreldes platseeboga oluliselt stenokardiahoogude arvu nädalas (p = 0,028) ja kiiretoimelise nitroglütseriini tarbimist (p = 0,014). Stenokardiahoogude ja nitroglütseriini tablettide keskmine arv langes umbes üheni nädalas.
Põhiannuse leidmise uuringus MARISA kasutati ranolasiini üksi. Sada üheksakümmend üks patsienti randomiseeriti ravile Ranexaga annuses 500 mg kaks korda ööpäevas, 1000 mg kaks korda päevas, 1500 mg kaks korda ööpäevas ja vastava platseeboga, igaüks ühe nädala jooksul.Ranexa oli kõigi uuritud annuste korral treeningu kestuse, stenokardia ja 1 mm ST segmendi depressiooni pikendamisel oluliselt parem kui platseebo; täheldati korrelatsiooni annuse ja ravivastuse vahel. Treeningu kestuse paranemine oli kõigi kolme ranolasiini annuse korral statistiliselt oluline platseeboga võrreldes - 24 sekundilt 500 mg kaks korda päevas kuni 46 sekundit 1500 mg kaks korda ööpäevas, mis näitab annusega seotud vastust. Selles uuringus oli maksimaalne treeningu kestus saavutati 1500 mg rühmas; see tõi aga kaasa kõrvaltoimete ülemäärase suurenemise, mistõttu 1500 mg annust edasi ei uuritud.
Ulatuslikus uuringus (MERLIN-TIMI 36) 6560 ACS UA / NSTEMI-ga patsiendil ei olnud erinevusi kõigi põhjuste suremuse (suhteline risk ranolasiin: platseebo 0,99), äkksurma (riski suhteline ranolasiin: platseebo) riskis 0,87) või dokumenteeritud sümptomaatiliste arütmiate esinemissageduses (3,0% vs 3,1%) Ranexa ja platseebo vahel, kui need lisatakse standardsele meditsiinilisele ravile (beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid, nitraadid, trombotsüütidevastased ained, lipiidide taset alandavad ained ja AKE inhibiitorid) . MERLIN-TIMI 36 uuringus oli ligikaudu pooltel patsientidel anamneesis anamnees. Tulemused näitasid, et ranolasiini kasutavatel patsientidel oli treeningu kestus 31 sekundit pikem kui platseebot saanud patsientidel (p = 0,002). Seattle'i stenokardia küsimustik näitas märkimisväärset mõju mitmele aspektile, sealhulgas stenokardia esinemissagedusele (lk
Kontrollitud kliinilistes uuringutes olid mittekaukaaslased esindatud piiratud koguses, seega ei saa teha järeldusi efektiivsuse ja ohutuse kohta selles patsientide kategoorias.
05.2 Farmakokineetilised omadused
Pärast suukaudset manustamist täheldatakse Ranexa maksimaalset kontsentratsiooni (Cmax) tavaliselt 2–6-tunnise vahega. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse tavaliselt 3 päeva jooksul, kui seda manustatakse kaks korda päevas.
Imendumine
Pärast koheselt vabastavate ranolasiini tablettide suukaudset manustamist oli keskmine absoluutne biosaadavus vahemikus 35 kuni 50%, kusjuures "individuaalne varieeruvus". Ranexa ekspositsioon suureneb rohkem kui annusega proportsionaalne. Suurendades annust 500 mg-lt 1000 mg-le kaks korda ööpäevas, suurenes tasakaalukontsentratsiooni AUC 2,5-3 korda. Farmakokineetilises uuringus tervete vabatahtlikega oli pärast 500 mg kaks korda ööpäevas manustamist püsiseisundi Cmax keskmiselt 1770 (SD 1040) ng / ml ja püsiseisundi AUC0-12 oli keskmiselt 13 700 (SD 8290) ng xh / ml. Toit ei mõjuta ranolasiini imendumise kiirust ja ulatust.
Levitamine
Ligikaudu 62% ranolasiinist seondub plasmavalkudega, valdavalt alfa-1 happelise glükoproteiiniga ja nõrgalt albumiiniga. Keskmine jaotusruumala püsiseisundis (Vss) on ligikaudu 180 liitrit.
Elimineerimine
Ranolasiin elimineeritakse peamiselt metabolismi teel. Vähem kui 5% annusest eritub muutumatul kujul uriini ja väljaheitega. Pärast 500 mg [14C] -ranolasiini ühekordse annuse suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele leiti 73% radioaktiivsusest uriinist ja 25% väljaheitega.
Ranolasiini kliirens sõltub annusest ja väheneb "suurenedes". Eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast intravenoosset manustamist on ligikaudu 2-3 tundi. Lõplik poolväärtusaeg tasakaalukontsentratsioonis pärast ranolasiini suukaudset manustamist on ligikaudu 7 tundi, kuna eliminatsiooni piirab imendumise kiirus.
Biotransformatsioon
Ranolasiin metaboliseerub kiiresti ja ulatuslikult. Tervetel noortel täiskasvanutel moodustab ranolasiin ligikaudu 13% plasma radioaktiivsusest pärast 500 mg [14C] -ranolasiini ühekordset suukaudset manustamist. Inimestel on plasmas, uriinis (üle 100) ja väljaheites tuvastatud mitmeid metaboliite. On tuvastatud 14 peamist rada, millest kõige olulisemad on O-demetüleerimine ja N-dealküülimine. In vitro Uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et ranolasiin metaboliseerub peamiselt CYP3A4, kuid ka CYP2D6 kaudu. Annuses 500 mg kaks korda ööpäevas teatasid nõrga CYP2D6 aktiivsusega isikud (halvad metaboliseerijad, ML) 62% kõrgemast AUC -st kui head CYP2D6 metaboliseerijad (ulatuslikud metaboliseerijad, MR). Vastav erinevus 1000 mg kaks korda ööpäevas annuse kasutamisel oli 25 %.
Konkreetsed patsientide populatsioonid
Mitmete tegurite mõju ranolasiini farmakokineetikale uuriti populatsiooni farmakokineetika hindamisel 928 stenokardiaga patsiendil ja tervetel isikutel.
Tüüp: sugu ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju farmakokineetilistele parameetritele.
Eakad patsiendid: Vanus iseenesest ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju farmakokineetilistele parameetritele, kuid ranolasiini ekspositsioon võib eakatel suureneda vanusega seotud neerufunktsiooni languse tõttu.
Kehakaal: Võrreldes katsealustega, kelle kehakaal oli 70 kg, oli kokkupuude hinnanguliselt ligikaudu 1,4 korda suurem 40 kg kehakaaluga isikutel.
SCC: NYHA III ja IV klassi SCC puhul oli plasmakontsentratsioon hinnanguliselt ligikaudu 1,3 korda suurem.
Neerupuudulikkus: Uuringus, milles hinnati neerufunktsiooni mõju ranolasiini farmakokineetikale, oli ranolasiini AUC kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega isikutel keskmiselt 1,7–2 korda suurem kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel. Neerupuudulikkusega isikutel täheldati AUC "suurt individuaalset varieeruvust". Neerufunktsiooni langusega suurenes metaboliitide AUC, raske neerukahjustusega patsientidel suurenes ranolasiini farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi AUC 5 korda.
Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis hinnati ranolasiini ekspositsiooni 1,2-kordset suurenemist mõõduka kahjustusega isikutel (kreatiniini kliirens 40 ml / min). Raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens 10 ... 30 ml / min) isikutel on ranolasiini ekspositsiooni suurenemist hinnatud 1,3 kuni 1,8 korda.
Dialüüsi mõju ranolasiini farmakokineetikale ei ole hinnatud.
Maksapuudulikkus: Ranolasiini farmakokineetikat hinnati kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei muutunud ranolasiini AUC muutumatuna, kuid mõõduka kahjustusega patsientidel suurenes see 1,8 korda.
LapsedRanolasiini farmakokineetilisi parameetreid ei ole lastel uuritud (
05.3 Prekliinilised ohutusandmed
Kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud, kuid loomadel täheldati kliinilise ekspositsiooni tasemega sarnast taset, on järgmised: rottidel ja koertel seostati ranolasiini krampide ja suurenenud suremusega ligikaudu 3-kordse plasmakontsentratsiooni korral. annus.
Kroonilise toksilisuse uuringud rottidel näitasid, et ravi on seotud neerupealiste muutustega, kusjuures ekspositsioon on veidi suurem kui patsientidel. See toime on seotud kolesterooli plasmakontsentratsiooni suurenemisega. Inimestel ei ole sarnaseid muutusi või mõju neerupealise teljele tuvastatud.
Pikaajalistes kantserogeensusuuringutes ranolasiini annustega kuni 50 mg / kg / päevas (150 mg / m2 / päevas) hiirtel ja kuni 150 mg / kg / päevas (900 mg / m2 / päevas) rottidel ei täheldatud olulist suurenemist mis tahes tüüpi vähkkasvajate esinemissageduses. mg / m2 puhul on need annused vastavalt 0,1 ja 0,8 korda suuremad kui inimestele soovitatud maksimaalne 2 grammi annus ja esindavad inimestel maksimaalseid talutavaid annuseid.
Ranolasiini annuste kuni 400 mg / kg / päevas (2400 mg / m2 / ööpäevas) korral rottidel ja kuni 150 mg / kg / päevas (1800 mg / päevas) täheldati embrüonaalse ja emastoksilisuse märke, kuid mitte teratogeensust. . m2 / päev) küülikul. Need annused vastavad vastavalt 2,7 ja 2 -kordsele maksimaalsele inimesele soovitatud annusele.
Loomkatsed ei näita ranolasiini otsest ega kaudset kahjulikku mõju meeste või naiste viljakusele.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE
06.1 Abiained
Kõigi toimeainet prolongeeritult vabastavate ranolasiini tablettide abiained:
karnaubavaha
hüpromelloos
magneesiumstearaat
etüülakrülaadi ja metakrüülhappe kopolümeer (1: 1)
mikrokristalne tselluloos
naatriumhüdroksiid
titaan dioksiid
Täiendavad abiained 375 mg tableti jaoks:
makrogool
polüsorbaat 80
sinine n. 2 / E132 indigokarmiinist alumiiniumjärv
06.2 Sobimatus
Ei ole asjakohane.
06.3 Kehtivusaeg
Blisterpakend: 5 aastat.
Pudel: 4 aastat.
06.4 Säilitamise eritingimused
See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.
06.5 Vahetu pakendi iseloomustus ja pakendi sisu
PVC / PVDC / alumiinium blister, milles on 10 tabletti blisterpakendis. Igas karbis on 3, 6 või 10 blistrit (30, 60 või 100 tabletti) või HDPE -pudel, milles on 60 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised
Ei mingeid erijuhiseid
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luksemburg
Luksemburg
08.0 MÜÜGILOA NUMBER
EU/1/08/462/001 60 tabletti blisterpakendis - AIC: 038917011
EU/1/08/462/002 60 tabletti pudelis - AIC: 038917023
EU/1/08/462/007 30 tabletti blisterpakendis - AIC: 038917074
EU/1/08/462/008 100 tabletti blisterpakendis - AIC: 038917086
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 9. juuli 2008
Viimase uuendamise kuupäev: 6. märts 2013
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Aprill 2013
