Seenevastased - või seentevastased - ravimid, mida kasutatakse seente, sealhulgas pärmseente ja hallitusseente põhjustatud infektsioonide raviks. Neid nakkusi nimetatakse mükoosideks.
Sissejuhatus
Esialgu ei olnud nõudlus mükoosi raviks uute ravimite väljatöötamise järele kuigi suur. Tegelikult on tervetel inimestel - täiuslikult toimiva immuunsüsteemiga - eluohtlikke seeninfektsioone väga vähe.
See ei kehti aga immuunpuudulikkusega inimeste puhul. Tegelikult on AIDSi levik ja tugevate immunosupressiivsete ravimite kasutamine äratõukereaktsiooni ennetamisel siirdamisel ja vähivastases keemiaravis suurendanud eluohtlike seeninfektsioonide esinemissagedust. Seetõttu on tekkinud vajadus töötada välja üha tõhusamad seenevastased ravimid ja .
Seenevastaste ravimite väljatöötamise raskus seisneb nende suures selektiivsuses. Tegelikult on erinevused seenrakkude ja imetajarakkude vahel väga väikesed, kuna mõlemad on eukarüootsed rakud.
Kuid isegi kui see on minimaalne, on nende kahe tüüpi rakkude vahel mõned erinevused:
- Rakuseina olemasolu seenrakkudes, kuid mitte imetajarakkudes;
- Rakumembraanide koostis. Eelkõige erinevad seente rakumembraanid imetajate membraanidest nende sees olevate steroolide tõttu. Steroolid on rakumembraani asendamatud komponendid; ergosterooli leidub seenrakkudes, kolesterooli aga imetajarakkudes.
Seetõttu on selge, miks rakusein ja ergosterool on seenevastase ravi kaks peamist sihtmärki.
Seenevastaste ravimite klassid
Kokkuvõtteks võib öelda, et ainult seenerakkude suhtes selektiivse seenevastase ravi eesmärgid on sisuliselt kaks: seente rakusein ja rakumembraanis sisalduv ergosterool.
Seetõttu toimib enamik seenevastaseid ravimeid, hävitades nende seenerakkude jaoks oluliste komponentide sünteesi või häirides nende sünteesi.
Allpool on lühidalt toodud praegu turul olevate seenevastaste ravimite klassid.
Seenevastased ained, mis muudavad rakumembraani
Keemilisest seisukohast on need seenevastased ravimid polüeenid, see tähendab alifaatsed süsivesinikud, mis sisaldavad oma keemilises struktuuris arvukalt süsinik-süsinik kaksiksidemeid.
Nendel polüeenidel on kõrge afiinsus sterooli sisaldavate rakumembraanide suhtes. Täpsemalt öeldes on polüeenidel suur afiinsus ergosterooli sisaldavate membraanide (näiteks seente) suhtes.
Need ravimid on võimelised sisestama end rakumembraani sisse ja suurendama selle läbilaskvust.See suurenemine põhjustab rakkude oluliste koostisosade (nagu ioonid ja väikesed orgaanilised molekulid) kadumist ja sellest tulenevalt surma.
Nad kuuluvad sellesse narkootikumide klassi nüstatiin, L "amfoteritsiin B ja natamütsiin.
Ergosterooli biosünteesi inhibiitorid
Need ravimid toimivad, inhibeerides ühte ergosterooli sünteesi võtmeensüüme 14α-demetülaasi.
Selle ensüümi inhibeerimisega koguneb ergosterooli prekursorid; see kogunemine põhjustab muutusi rakumembraani läbilaskvuses ja põhjustab muutusi membraanvalkude töös, mõistes seeneraku kindla surma.
Sellesse klassi kuuluvad ravimid on arvukad; nende hulgas mäletame ketokonasool, L "itrakonasool, terkonasool, flukonasool, vorikonasool ja posakonasool.
Skvaleen -epoksidaasi inhibiitorid
Skvaleen -epoksidaas on ensüüm, mis osaleb ergosterooli sünteesi protsessis.
Eelkõige muudab see ensüüm skvaleeni (ergosterooli eelkäija) skvaleen -epoksiidiks (teine ergosterooli eelkäija), mis pärast muid ensümaatilisi reaktsioone muundatakse ergosterooliks.
Skvaleen -epoksidaasi pärssimine põhjustab:
- Ergosterooli üldsisalduse vähenemine seene rakumembraanis põhjustab muutusi membraani enda läbilaskvuses ja toitainete transpordis ning rakkude pH reguleerimises osalevate membraanivalkude talitlushäireid;
- Skvaleeni kogunemine seenrakusse, mis - kui see jõuab liiga suurtesse kogustesse - muutub raku enda jaoks mürgiseks.
Kõik see viib seenraku surma.
Nad kuuluvad sellesse seenevastaste ainete klassi naftifina, terbinafiin, tolnaftaat ja "amorolfiin.
Seene rakuseina biosünteesi inhibiitorid
Need seenevastased ained pärsivad ühte ensüümi, mis osaleb seente rakuseina sünteesis, β-1,3-glükaani süntetaasi. See ensüüm vastutab β-glükaani sünteesi eest, mis on rakuseina põhielement. Β-glükaani koguse vähenemine seinas põhjustab selle nõrgenemist ja põhjustab seenraku lüüsi.
Nad kuuluvad sellesse narkootikumide klassi kaspofungiin, L "anidulafungiin ja mikafungiin.
Seenevastased ravimid, mis toimivad teiste mehhanismide abil
On ka seenevastaseid ravimeid, mis ei häiri rakuseina või membraanist steroolide sünteesi, kuid toimivad erinevate mehhanismidega.
Nende ravimite hulgast leiame:
- Flutsütosiin: see on võimas seenevastane aine, millel aga iseenesest ei ole tsütotoksilist (rakkudele toksilist) toimet. Tegelikult on flutsütosiin eelravim, mis siseneb seenrakkudesse ja metaboliseerub siin 5 -fluorouratsiiliks (tsütotoksiline aine), mis pärast edasist ainevahetust muundatakse 5 -fluorodeoksüuridiiniks - metaboliidiks, mis on võimeline häirima valgu sünteesi. 5-fluorouratsiili kasutatakse sellisena ka vähivastases kemoteraapias.
- Griseofulvin: See ravim on seenevastane antibiootikum, mis on saadud selle perekonna teatud tüvest Penicillium. Griseofulviini kasutatakse enamasti pindmiste mükooside raviks. Pärast suukaudset manustamist suudab griseofulviin end keratiini sisse lülitada ja seente kasvu takistada. Lisaks tundub, et see ravim võib häirida mükootilise DNA sünteesi.
- Ciclopirox: seda ravimit kasutatakse peamiselt "pindmiste seeninfektsioonide" raviks. Cyclopiroxil on väga spetsiifiline toimemehhanism, see tähendab, et see on võimeline kelaatima (st siduma teatud tüüpi võlakirjade kaudu, mis on määratletud "koordineerimine" või "koordineerimine") polüvalentsed katioonid - näiteks Fe3 + - põhjustades seenerakkudes leiduvate metallist sõltuvate ensüümide pärssimist.
- Undetsüleenhape: Seda seenevastast ravimit kasutatakse peamiselt dermatofüütide (naha, küünte ja juuste nakkuste eest vastutavate seente) põhjustatud infektsioonide korral. Undetsüleenhape ei ole aga võimeline seenerakku tapma, kuid omab fungistaatilist toimet (st pärsib seente vohamist) ja avaldab oma toimet, suheldes mittespetsiifiliselt rakumembraani komponentidega.