Immunoteraapia: terapeutilised eesmärgid
Vaatamata uurimistööle on Alzheimeri tõve (AD) põhjustavad täpsed mehhanismid suuresti teadmata: see piirab võimalike terapeutiliste sihtmärkide tuvastamist tõhusaks immuniseerimiseks haiguse ennetamisel või muutmisel.
Haiguse progresseerumine pole hästi teada, kuid arvatakse, et see on vähemalt osaliselt ja teatud AD-vormide puhul seotud β-amüloidi ja tau valkude muutunud ainevahetusega, mis avaldub β-amüloidnaastude ja aju neurofibrillaarsed puntrad (NFT) ajus.
Viimase kümnendi jooksul on farmaatsiaettevõtted teinud palju jõupingutusi, mille eesmärk on kõrvaldada β-amüloidpeptiidi (Aβ) fragmendid Alzheimeri tõvega patsientide ajudest, manustades:
- Aβ antigeenid (aktiivne vaktsineerimine): patsiendid saavad sama antigeeni süste;
- Aβ-vastased antikehad (passiivne vaktsineerimine): monoklonaalseid antikehi (mAb) kasutatakse β-amüloidpeptiidide erinevate osade (lahustuvad, ladestunud, oligomeersed) vastu.
Ka loomamudelites on näidatud, et nii vaktsiinide manustamine kui ka passiivne immunoteraapia (termin, mida kasutatakse siis, kui spetsiifilised aktiveeritud efektor -immuunrakud on patsiendile otse infundeeritud ja neid ei indutseerita ega laiendata organismis) viisid paranemiseni kognitiivne jõudlus koos amüloidnaastude ladestumise suurenemisega.
Märge. Kliirens näitab farmakoloogias virtuaalset plasma mahtu, mis on ajaühikus teatud ainest "x" puhastatud.
Aju kujutise abil saadud uuringud (eriti positronemissioontomograafia, PET) näitasid, et A-vastaste antikehadega passiivse immunoteraapia kliinilistes uuringutes osalenute hulgas vähenes pärast 18 kuud amüloidligandite arvu vähenemine. naastudega ladestunud või lahustuva β-amüloidi kogus Alzheimeri tõvega patsientide ajus.
Praeguseks on eesmärgiks endiselt tuvastada antikehade variant, mis suudab kõrvaldada Alzheimeri tõbe iseloomustava amüloidi kogunemise, kuid millel on vähe kõrvaltoimeid.
Immunoteraapia Alzheimeri tõve korral
Terapeutilise aspekti osas eristatakse järgmist:
- Aktiivne immunoteraapia: hõlmab immuunsüsteemi stimuleerimist, et saada otsene antikehavastus Aβ valgu vastu. Teisisõnu, see on Alzheimeri tõve vaktsiin.
- Passiivne immunoteraapia: nagu eespool mainitud, seisneb see juba väljakujunenud amüloidivastaste antikehade kasutuselevõtus, mille eesmärk on ära hoida Ap-naastude teket või suurendada nende eliminatsiooni.
Nendel põhjustel kujutab Alzheimeri tõve uue vaktsiini strateegia väljatöötamine endast ulatuslikku ja pidevalt arenevat valdkonda teadusvaldkonnas. Siiski on enamikul juhtudel järgitud lähenemisviisi eesmärk endiselt "B -rakkude aktiveerimine ( aktiivse immuniseerimise kaudu) ja seejärel spetsiifiliste antikehade tootmine (kasutades passiivset immuniseerimist).
Arvestades loomkatsete positiivset vastust, on alustatud ka vaktsiinide katsetamist Alzheimeri tõvega patsientidel. Vaktsiini, tuntud kui AN1792, kasutati kerge kuni mõõduka dementsusega patsientide valimis, keda raviti ühe või mitme annusega.Esimene tähelepanek oli varieeruva antikeha vastuse leidmine, mille puhul mõnedel neist patsientidest antigeeni vastu märgatavaid tulemusi ei saavutatud. Sel põhjusel lisati kliinilise uuringu poolel ajal adjuvant QS-21, et suurendada vastust vaktsiinile. Kliinilise arengu I faasis tootis märkimisväärne osa patsientidest Aβ -vastaseid antikehi, ehkki erinevate tiitritega, ja kõrvaltoimeid ei esinenud.
Kahjuks lõpetati kliiniline uuring pärast selle uuringu edu 2001. aastal II faasis, pärast aseptilise meningoentsefalopaatia (kesknärvisüsteemi põletikuline reaktsioon vaktsiinile) tekkimist patsientide rühmas (6%).
Vaatamata entsefaliidi juhtumite uuringu varasele lõpetamisele II faasi kliinilise uuringu ajal jätkasid teadlased uuringusse kaasatud patsientide jälgimist, mõõtes nende antikehade vastust paljutõotavate tulemustega.
Kognitiivse funktsiooni hindamise testidega immuniseeritud patsientide järelkontroll näitas, et järgmisel aastal pärast vaktsiinile antikehade vastuse väljatöötamist esines patsientidel kognitiivne langus vähem kui patsientidel, kellel ei olnud tuvastatavat kogust antikehi. pärast esialgset ravi, mis seejärel peatati, näitas järgnevatel aastatel teatavat stabiilsust, mis näitab, et immunoterapeutiline lähenemine võib osutuda kasulikuks, hoolimata esile toodud võimalikest kõrvaltoimetest. Lõpuks, surmajärgsete biopsiate tulemused näitasid, et mõnedel patsientidel on märke Aβ sadestumise vähenemisest ja naastude sadestumise olulisest vähenemisest mitmetes kortikaalsetes piirkondades. Ülejäänud naastud näitasid erilist välimust, mis viitab mikrogliia fagotsütoosile.
aktiivne vaktsineerimine (vastutab vaktsiini kahjulike mõjude eest), säilitades samal ajal olulised bioloogilised tegevused, mis on seotud efektiivsusega amüloidi ladestumisel.
Mitmetes kliinilistes uuringutes täheldatud madala vaktsiinivastuse ja erinevate T-rakkudest sõltuvate kõrvaltoimete ilmnemise tõttu on paljud teadlased hakanud hindama passiivset immunoteraapiat amüloidivastaste monoklonaalsete antikehadega.
Alzheimeri tõve loommudelitega läbi viidud esimesed uuringud näitasid, et pärast amüloidivastaste antikehade intrakraniaalset manustamist võis täheldada muutusi amüloidide kogunemises ja mikrogliia (rakud, mis koos neuronitega moodustavad närvisüsteemi) aktiveerumist. täheldati näiteks, et nädalaga, mil antikehi manustati, olid ajupiirkonnad, mis "puhastati" amüloidi ja vabade antikehade kogunemisest.
Seejärel kontrolliti passiivse immunoteraapia efektiivsust amüloidi ladestustega loomadel, kellele viidi läbi antikehade süsteemne manustamine. Nendele loomadele manustati süsteemset manustamist "vanuses 18-22 kuud, mis vastab inimestele vanuses 65-75 aastat. Täheldati kompaktsete naastude vähenemist 90% võrreldes kontrollloomadega. Kellele anti kontroll-antikehi selle asemel.
Selle eksperimendi esimene aruanne näitas aga, et passiivne immunoteraapia võib põhjustada mikroverejooksu loomadel, kellel on vanemas eas amüloidi ladestus. Kuid isegi loomad, kes seda negatiivset mõju hiljem kogesid, näitasid mälu taastamisel siiski mõningaid eeliseid.
Mikroverejooksude kahjuliku mõju vältimiseks modifitseeriti antikehi sobivate ensümaatiliste deglükosüülimismeetoditega.
Ilmselt on aktiivse immuniseerimisega seotud probleemid ajendanud mitut ravimiettevõtet suunama oma kliinilised uuringud, kasutades β-amüloidvalgu vastaseid monoklonaalseid antikehi. Nende antikehade hulka kuulub bapineutsimab (AAB-001), mida on testitud kahes olulises kliinilises uuringus kerge kuni mõõdukas Alzheimeri tõbi.
Bapineutsimab on Aβ N-otsa (AAB-001) vastu suunatud rekombinantne Aβ monoklonaalne antikeha, mida manustatakse intravenoosselt. AAB-001 antikeha on humaniseeritud versioon hiire m3D6 monoklonaalsest antikehast, mis on suunatud esimese 8 aminohappe vastu Aβ N-otsas, mis on näidanud, et see vähendab amüloidnaastusid AD hiiremudelites.
Praegu on teise põlvkonna aktiivsed vaktsiinid näidanud head ohutusprofiili ja viiteid Aβ peptiidide võimalikule kliirensile AD patsientide ajus, kuid neid tulemusi tuleb uurida. Aktiivsed Aβ immunoteraapiad on kliinilistes uuringutes. CAD106, ACC- 001 ja Affitope AD02) ning passiivsed Aβ-vastased immunoteraapiad (gantenerumab ja krenezumab).
Kasutatud allikad
- Taustpaber Alzheimeri tõbi ja muud dementsused, B. Duthey, Ph.D; S. Tanna (20. veebruar 2013, ajakohastatud 2004 BP 6.11 6.11, Priority Medicines for Europe and the World "A Public Health Approach to Innovation"
Muud artiklid teemal "Alzheimeri tõve vaktsiinid ja immunoteraapia"
- Alzheimeri tõbi - määratlus, sümptomid, põhjused
- Alzheimeri tõbi - diagnoos
- Alzheimeri tõbi - morfoloogia, patogenees ja neurokeemilised aspektid
- Alzheimeri tõbi - ravi ja ravi
- Alzheimeri tõbi - käitumishäirete ravi ja alternatiivsed ravimeetodid
- Uued Alzheimeri tõve ravimid ja uurimisstrateegiad
