Toimeained: klopidogreel, atsetüülsalitsüülhape
DuoPlavin 75 mg / 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Duoplavini pakendi infolehed on saadaval järgmistes pakendisuurustes:- DuoPlavin 75 mg / 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
- DuoPlavin 75 mg / 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Näidustused Miks Duoplavini kasutatakse? Milleks see mõeldud on?
DuoPlavin sisaldab klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhapet (ASH) ning kuulub trombotsüütidevastaste ainete rühma. Trombotsüüdid on mikroskoopilise suurusega vere elemendid, mis hüübimise ajal kokku kleepuvad. Vältides selle kokkukleepumist teatud tüüpi veresoontes (nn arterites), vähendavad trombotsüütide vastased ained verehüüvete tekkimise võimalust (nähtus, mida nimetatakse aterotromboosiks).
Täiskasvanud võtavad DuoPlavini, et vältida verehüüvete teket kõvastunud arterites, mis võivad põhjustada aterotrombootilisi sündmusi (nt insult, südameatakk või surm).
DuoPlavin on teile välja kirjutatud kahe erineva ravimi - klopidogreeli ja ASA - asemel, et vältida verehüüvete teket, kuna olete varem kannatanud tugeva valu rinnus, mida nimetatakse ebastabiilseks stenokardiaks või südameatakiks (südamelihaseinfarkt). Selle seisundi raviks võib arst teie verevoolu taastamiseks asetada stendi teie blokeeritud või ahenenud arterisse.
Vastunäidustused Duoplavini ei tohi kasutada
Ärge võtke DuoPlavini
- Kui te olete allergiline klopidogreeli, atsetüülsalitsüülhappe (ASA) või selle ravimi mis tahes koostisosa suhtes
- Kui olete allergiline teiste ravimite suhtes, mida nimetatakse mittesteroidseteks põletikuvastasteks ravimiteks, mida tavaliselt kasutatakse lihaste või liigeste valulike ja / või põletikuliste seisundite raviks.
- Kui teil on haigus, mis hõlmab astma, ninaverejooksu (nohu) ja ninapolüüpide (teatud tüüpi nina) kombinatsiooni.
- Kui teil on aktiivne verejooks, näiteks maohaavand või verejooks ajupiirkonnas.
- Kui teil on raske maksahaigus.
- Kui teil on raske neeruhaigus.
- Kui te olete raseduse viimasel trimestril
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Duoplavini võtmist
Kui tekib mõni allpool nimetatud olukordadest, rääkige sellest oma arstile enne DuoPlavin’i võtmist:
kui teil on verejooksu oht, näiteks:
- tervislik seisund, mis seab teid sisemise verejooksu ohtu (nt "maohaavand")
- verehaigus, mis muudab teid sisemiseks verejooksuks (verejooks keha mis tahes koes, elundis või liigeses)
- hiljutine raske vigastus
- hiljutine operatsioon (sh hambaravi)
- plaaniline operatsioon (sh hambaoperatsioon) järgmise 7 päeva jooksul, kui teil on viimase 7 päeva jooksul tekkinud ajuarteris (isheemiline insult)
- kui teil on neeru- või maksahaigus
- kui teil on varem olnud astma või teil on esinenud allergilisi reaktsioone, sealhulgas reaktsioone mis tahes haiguse raviks kasutatava ravimi suhtes
- kui teil on podagra,
- kui teil on seisund, mida nimetatakse glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi (G6PD) puuduseks, teatud aneemia vormi (madal punaste vereliblede arv) tõttu.
DuoPlavini võtmise ajal:
Te peate sellest oma arsti teavitama
- kui teil on vaja operatsiooni (sh hambakirurgia)
- kui teil on kõhuvalu või kõhuvalu või "mao või soolte verejooks" (punane või must väljaheide)
- Te peate oma arsti kohe teavitama, kui teil tekib trombootilise trombotsütopeenilise purpuri või PTT -ga seotud haigusseisund, mis hõlmab palavikku ja verevalumeid naha all, mis ilmuvad punaste punktidena koos seletamatu äärmise väsimuse, segasusseisundi, naha või silmade kollasusega või ilma (ikterus). ).
- Kui te end lõikate või vigastate, võib verejooksu peatumine võtta tavalisest kauem aega. See on tingitud ravimi toimimisviisist, kuna see takistab verehüüvete teket. Väiksemate sisselõigete ja vigastuste korral, näiteks ise lõikamine või raseerimine, pole see tavaliselt probleem. Siiski, kui olete mures oma verejooksu pärast, pöörduge otsekohe oma arsti poole (vt lõik "Võimalikud kõrvaltoimed").
- Arst võib määrata vereanalüüse.
Lapsed ja noorukid
DuoPlavin'i kasutamine lastel ja alla 18 -aastastel noorukitel ei ole soovitatav. Atsetüülsalitsüülhappe (ASA) ja Reye sündroomi vahel on võimalik seos, kui ASA -d sisaldavaid ravimeid võtavad lapsed või noorukid, kellel on viirusnakkus. Reye sündroom on väga haruldane haigus, mis võib lõppeda surmaga.
Koostoimed Millised ravimid või toiduained võivad muuta Duoplavini toimet
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.
Mõned ravimid võivad mõjutada DuoPlavini kasutamist või vastupidi.
Eriti peaksite oma arstile rääkima, kui te võtate:
- suukaudsed antikoagulandid, ravimid, mida kasutatakse vere hüübimise vähendamiseks
- ASA või mõni muu mittesteroidne põletikuvastane ravim, mida tavaliselt kasutatakse lihaste või liigeste valulike ja / või põletikuliste seisundite raviks
- hepariin või mõni muu süstitav ravim, mida kasutatakse vere hüübimise vähendamiseks
- omeprasool, esomeprasool või tsimetidiin, kõhuprobleemide raviks kasutatavad ravimid metotreksaat, ravim, mida kasutatakse raskete liigesehaiguste (reumatoidartriit) või nahahaiguste (psoriaas) raviks
- probenetsiid, bensbromaroon või sulfiinpürasoon, ravimid, mida kasutatakse podagra raviks
- flukonasool, vorikonasool, tsiprofloksatsiin või klooramfenikool, ravimid, mida kasutatakse bakteriaalsete ja seeninfektsioonide vastu võitlemiseks
- karbamasepiin või okskarbasepiin, ravimid teatud epilepsiavormide raviks
- tiklopidiin, teised trombotsüütide vastased ained,
- selektiivne serotoniini tagasihaarde inhibiitor (sealhulgas, kuid mitte ainult, fluoksetiin või fluvoksamiin), ravimid, mida tavaliselt kasutatakse depressiooni raviks,
- moklobemiid, ravim, mida kasutatakse depressiooni raviks.
DuoPlavin’i võtmise ajal peate lõpetama mis tahes muu ravi klopidogreeliga.
ASA juhuslik kasutamine (mitte üle 1000 mg 24 tunni jooksul) ei tohiks üldiselt probleeme tekitada, kuid ASA pikaajalist kasutamist muudel asjaoludel tuleb arutada oma arsti või apteekriga.
Hoiatused Oluline on teada, et:
Rasedus ja imetamine
Ärge kasutage seda ravimit raseduse kolmandal trimestril.
Raseduse esimesel ja teisel trimestril on parem seda ravimit mitte kasutada.
Kui olete rase või kahtlustate rasedust, rääkige sellest oma arstile või apteekrile enne DuoPlavin'i võtmist. Kui te rasestute DuoPlavin'i võtmise ajal, konsulteerige otsekohe oma arstiga, sest raseduse ajal ei soovitata DuoPlavin'i võtta.
Selle ravimi kasutamise ajal ei tohi last rinnaga toita.
Kui te toidate last rinnaga või kavatsete seda teha, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.
Enne mis tahes ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
DuoPlavin ei mõjuta tõenäoliselt autojuhtimise ega masinate käsitsemise võimet.
DuoPlavin sisaldab laktoosi
Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid (nt laktoos), pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.
DuoPlavin sisaldab hüdrogeenitud kastoorõli
See võib põhjustada kõhuvalu ja kõhulahtisust.
Annus, manustamisviis ja aeg Kuidas Duoplavini kasutada: Annustamine
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile rääkinud. Kui te pole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Soovitatav annus on üks DuoPlavin tablett päevas, suukaudselt koos klaasitäie veega söögikordade ajal või vahel.
Te peate ravimit võtma iga päev samal kellaajal.
Sõltuvalt teie seisundist määrab arst DuoPlavin -ravi kestuse. Kui teil on olnud südameatakk, tuleb seda ravimit välja kirjutada vähemalt 4 nädala jooksul. Igal juhul tuleb DuoPlavini võtta nii kaua, kui arst peab seda vajalikuks.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju Duoplavini?
Kui te võtate DuoPlavin'i rohkem kui ette nähtud
Verejooksu riski suurendamiseks võtke ühendust oma arsti või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga.
Kui te unustate DuoPlavin'i võtta
Kui te unustate annuse võtmata, kuid mäletate seda 12 tunni jooksul pärast tavalist aega, võtke üks tablett kohe ja võtke järgmine tablett tavalisel ajal.
Kui on möödunud rohkem kui 12 tundi, võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.
14, 28 ja 84 tabletti sisaldavate pakendite puhul saate viimase DuoPlavin tableti võtmise päeva kontrollida, vaadates blistrile trükitud kalendrit.
Kui te lõpetate DuoPlavini võtmise
Ärge lõpetage ravi, kui arst seda ei palu. Enne ravi lõpetamist või uuesti alustamist võtke ühendust oma arstiga.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Kõrvaltoimed Millised on Duoplavini kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Võtke viivitamatult ühendust oma arstiga, kui:
- palavik, infektsiooni tunnused või tugev nõrkus. Need toimed võivad olla tingitud mõnede vererakkude harvaesinevast vähenemisest
- maksaprobleemide nähud, nagu naha ja / või silmade kollasus (ikterus) koos verejooksuga või ilma, mis ilmub naha alla punaste punktidena ja / või segasus (vt lõik "Hoiatused ja ettevaatusabinõud")
- turse suus või nahahäired, nagu lööve, sügelus, villid. Need võivad olla allergilise reaktsiooni tunnused
DuoPlavini kõige sagedasem kõrvaltoime on verejooks. Verejooks võib avalduda mao või soolte verejooksuna, verevalumina, verevalumina (ebatavaline verejooks või nahaalune verevalum), ninaverejooksuna, verena uriinis. Mõnel juhul on teatatud ka silma, intrakraniaalsest verejooksust (eriti eakatel), kopsudes ja liigestes.
Kui teil tekib DuoPlavin'i võtmise ajal pikaajaline verejooks
Kui te end lõikate või vigastate, võib verejooksu peatumine võtta tavalisest kauem aega. See on tingitud ravimi toimimisviisist, kuna see takistab verehüüvete teket. Väiksemate sisselõigete ja vigastuste korral, näiteks ise lõikamine või raseerimine, pole see tavaliselt probleem. Kui aga olete mures oma verejooksu pärast, pöörduge otsekohe oma arsti poole (vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).
Muud kõrvaltoimed on järgmised:
Sagedased kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 patsiendil 10 -st):
Kõhulahtisus, kõhuvalu, seedehäired ja kõrvetised.
Aeg -ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 patsiendil 100 -st):
Peavalu, maohaavand, oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus, liigne gaas maos või sooltes, lööve, sügelus, pearinglus, kipitustunne ja tuimus.
Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 patsiendil 1000 -st):
Peapööritus
Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 patsiendil 10 000 -st):
Ikterus (naha ja / või silmade kollasus); kõrvetised ja / või söögitoru (kõri), tugev kõhuvalu koos seljavaluga või ilma; palavik, õhupuudus, millega mõnikord kaasneb köha; üldised allergilised reaktsioonid (näiteks; laialt levinud soojustunne koos äkilise üldise halb enesetundega kuni minestamiseni); suu; villid nahal; nahaallergia; suupõletus (stomatiit); vererõhu langus; segasus; hallutsinatsioonid; valu liigestes; lihasvalu; maitse muutused, väikeste arterite põletik.
Teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):
Perforeeritud haavand, helin kõrvus, kuulmislangus, äkilised eluohtlikud allergilised reaktsioonid, neeruhaigus, hüpoglükeemia, podagra (seisund, mida iseloomustab kusihappe kristallidest tingitud liigesevalu ja turse), toiduallergiate süvenemine ja teatud vormid aneemia (punaste vereliblede vähesus) (vt lõik "Hoiatused ja ettevaatusabinõud").
Samuti võib arst tuvastada muutusi teie vere- või uriinianalüüsides.
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga, sealhulgas selles infolehes loetlemata. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada otse riikliku teavitussüsteemi kaudu, mis on loetletud lisas V. Kõrvaltoimetest teatades saate aidata saada rohkem teavet selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „Kõlblik kuni“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Hoida temperatuuril kuni 25 ° C.
Ärge kasutage seda ravimit, kui märkate nähtavaid halvenemise märke.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
Mida DuoPlavin sisaldab
Toimeained on klopidogreel ja atsetüülsalitsüülhape (ASA). Üks tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (vesiniksulfaadina) ja 75 mg atsetüülsalitsüülhapet. Teised koostisosad on:
- Tableti tuum: mannitool (E421), makrogool 6000, mikrokristalne tselluloos, väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos, maisitärklis, hüdrogeenitud kastoorõli (vt lõik "DuoPlavin sisaldab hüdrogeenitud kastoorõli"), steariinhape ja kolloidne veevaba ränidioksiid
- Tableti kate: laktoosmonohüdraat (vt lõik "DuoPlavin sisaldab laktoosi"), hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), triatsetiin (E1518), kollane raudoksiid (E172)
- poleeriv aine: karnaubavaha
Kuidas DuoPlavin välja näeb ja pakendi sisu
DuoPlavin 75 mg / 75 mg tabletid on ovaalsed, kergelt kaksikkumerad, kollased, õhukese polümeerikattega, ühele küljele on pressitud "C75" ja teisele küljele "A75". DuoPlavin on saadaval karpides, mis sisaldavad:
- 14, 28, 30 ja 84 tabletti alumiinium / alumiinium blistrites
- 30x1, 50x1, 90x1 ja 100x1 tablett üheannuselistes perforeeritud alumiinium / alumiinium blistrites.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS
DUOPLAVIN 75 MG / 75 MG Kilega kaetud tabletid
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (vesiniksulfaadina) ja 75 mg atsetüülsalitsüülhapet (ASA).
Teadaolevat toimet omavad abiained:
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 7 mg laktoosi ja 3,3 mg hüdrogeenitud kastoorõli.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).
Kollane, ovaalne, kergelt kaksikkumer, mille ühele küljele on graveeritud "C75" ja teisele küljele "A75".
04.0 KLIINILINE TEAVE
04.1 Näidustused
DuoPlavin on näidustatud aterotrombootiliste sündmuste ennetamiseks täiskasvanud patsientidel, keda ravitakse juba klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappega (ASA).
DuoPlavin on ravim, mis koosneb kindla annuse kombinatsioonist, mis on näidustatud ravi jätkamiseks:
• äge koronaarsündroom ilma ST -segmendi tõusuta (ebastabiilne stenokardia või müokardiinfarkt ilma Q -laineteta), sealhulgas patsiendid, kellele tehakse stentide paigaldamine pärast perkutaanset koronaarset sekkumist
• äge koronaarsündroom koos ST segmendi tõusuga ravimteraapiaga patsientidel, kes on trombolüütilise ravi kandidaadid.
Lisateavet vt lõik 5.1.
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Täiskasvanud ja eakad
DuoPlavin'i manustatakse ühekordse ööpäevase annusena 75 mg / 75 mg.
DuoPlavin'i võetakse pärast eraldi ravi alustamist klopidogreeli ja ASA -ga.
- Ägeda koronaarsündroomiga patsientidel ilma ST segmendi tõusuta (ebastabiilne stenokardia või müokardiinfarkt ilma Q -laineteta): optimaalset ravi kestust ei ole ametlikult kindlaks tehtud. Kliiniliste uuringute andmed toetavad kasutamist kuni 12 kuuni ja maksimaalset kasu täheldati 3 kuu pärast (vt lõik 5.1).
- Ägeda müokardiinfarktiga patsientidel, kellel on ST segmendi tõus: Ravi tuleb alustada niipea kui võimalik pärast sümptomite ilmnemist ja jätkata vähemalt 4 nädalat. Selles olukorras ei ole uuritud klopidogreeli ja ASA kombineerimise kasu üle nelja nädala (vt lõik 5.1). Kui DuoPlavin -ravi katkestatakse, võivad patsiendid saada kasu ühest trombotsüütide vastase toimega ravist.
Kui te unustate annuse:
• 12 tunni jooksul pärast tavapärast ajakava: patsiendid peavad annuse kohe võtma ja järgmise annuse võtma ettenähtud ajal.
• üle 12 tunni: patsiendid peaksid võtma oma annuse tavapärasel ettenähtud ajal ja mitte võtma kahte annust korraga.
Lapsed
DuoPlavini ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18 -aastastel noorukitel ei ole veel tõestatud.DuoPlavini kasutamine selles populatsioonis ei ole soovitatav.
Neerupuudulikkus
DuoPlavini ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).
Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel on ravikogemus piiratud (vt lõik 4.4). Seetõttu on DuoPlavini kasutamisel nendel patsientidel soovitatav olla ettevaatlik.
Maksapuudulikkus
DuoPlavini ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).
Terapeutiline kogemus mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel, kellel võib olla hemorraagiline diatees, on piiratud (vt lõik 4.4). Seetõttu on DuoPlavini kasutamisel nendel patsientidel soovitatav olla ettevaatlik.
Manustamisviis
Suukaudseks kasutamiseks.
Seda võib manustada koos toiduga või ilma.
04.3 Vastunäidustused
Mõlema komponendi sisalduse tõttu ravimis on DuoPlavin vastunäidustatud järgmistel juhtudel:
• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske maksapuudulikkus.
• Käimasolev patoloogiline verejooks, nt. peptilise haavandi või verejooksu juuresolekul
intrakraniaalne.
Lisaks sellele on ASA olemasolu tõttu vastunäidustatud ka järgmistel juhtudel:
• Ülitundlikkus mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA) ja astmaatilise sündroomi, nohu ja ninapolüüpide suhtes. Patsiendid, kellel on olemasolev mastotsütoos ja kellel atsetüülsalitsüülhappe kasutamine võib esile kutsuda raskeid ülitundlikkusreaktsioone (sh vereringešokk koos õhetusega, hüpotensioon, tahhükardia ja oksendamine).
• Raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens
• Raseduse kolmas trimester (vt lõik 4.6).
04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel
Verejooks ja hematoloogilised häired
Verejooksu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete ohu tõttu tuleb ravi ajal ilmneda verejooksule viitavate kliiniliste sümptomite korral täielikku vereanalüüsi ja / või muid asjakohaseid analüüse (vt lõik 4.8). DuoPlavin kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel võib olla trauma, operatsiooni või muu patoloogilise seisundi tõttu suurenenud verejooksu oht ja patsientidel, keda ravitakse teiste MSPVA-dega, sealhulgas COX-2 inhibiitoritega. hepariin, glükoproteiin IIb / IIIa inhibiitorid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) ) või trombolüütikume. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida veritsusnähtude, sealhulgas varjatud verejooksu suhtes, eriti ravi esimestel nädalatel ja / või pärast invasiivseid südameprotseduure või operatsioone. DuoPlavini ja suukaudsete antikoagulantide samaaegset manustamist ei soovitata, kuna see võib suurendada verejooksu intensiivsust (vt lõik 4.5).
Enne mis tahes operatsiooni ja uue ravimi võtmist peavad patsiendid oma arstile ja hambaarstile teatama, et nad saavad ravi DuoPlaviniga. Kui patsiendile tehakse plaaniline operatsioon, tuleb üle vaadata vajadus ravi saamiseks kahe trombotsüütide vastase ainega ja kaaluda võimalust kasutada ainult ühte trombotsüütide vastast ainet. Kui patsiendid peavad ajutiselt trombotsüütidevastase ravi katkestama, tuleb DuoPlavin'i manustamine 7 päeva jooksul katkestada. enne operatsiooni.
DuoPlavin pikendab veritsusaega ja seda tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on verejooksule kalduvad kahjustused (eriti seedetrakti ja silmasisesed).
Samuti tuleb patsiente hoiatada, et DuoPlavin'i kasutamine võib pikendada verejooksu ja et nad peaksid ebanormaalse verejooksu korral (asukoha või kestuse järgi) oma arsti teavitama.
Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (PTT)
Trombootilisest trombotsütopeenilisest purpurist (TTP) on teatatud väga harva pärast klopidogreeli kasutamist, mõnikord pärast lühikest kokkupuudet. Seda iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia, mis on seotud neuroloogiliste probleemide, neerufunktsiooni häirete või palavikuga.
TTP on potentsiaalselt surmav seisund, mis nõuab kohest ravi, sealhulgas plasmafereesi.
Omandatud hemofiilia
Pärast klopidogreeli kasutamist on teatatud omandatud hemofiiliast. Eraldatud aktiveeritud osalise tromboplastiiniaja (aPTT) pikenemise korral koos verejooksuga või ilma, tuleb kaaluda omandatud hemofiilia. Patsiente, kellel on kinnitatud diagnoos hemofiilia diagnoosimiseks, peavad ravima ja ravima arstid. Ravi klopidogreeliga tuleb katkestada.
Hiljutine mööduv isheemiline atakk või insult
ASA kombinatsioon klopidogreeliga on näidanud suurenenud verejooksu suurenemist patsientidel, kellel on hiljuti mööduv isheemiline atakk või insult ja kellel on suur isheemiliste sündmuste kordumise oht. Seetõttu tuleb seda kombinatsiooni manustada ettevaatusega väljaspool kliinilisi olukordi, kus seos on näidanud kasu.
Tsütokroom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogeneetika: kui klopidogreeli manustatakse soovitatud annuses patsientidele, kellel on halb CYP2C19 metaboliseerija, väheneb klopidogreeli aktiivse metaboliidi moodustumine ja mõju trombotsüütide funktsioonile on väike. On olemas testid patsiendi CYP2C19 genotüübi tuvastamiseks.
Kuna klopidogreel muundatakse osaliselt aktiivseks metaboliidiks CYP2C19 kaudu, võib eeldada, et selle ensüümi aktiivsust pärssivate ravimite kasutamine vähendab klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakoloogilist taset. Selle koostoime kliiniline tähtsus on ebakindel. Ettevaatusabinõuna tuleks vältida tugevate või mõõdukate CYP2C19 inhibiitorite samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5, kus on loetletud CYP2C19 inhibiitorid; vt ka lõik 5.2).
Ristreaktsioonid tienopüridiinide vahel
Patsiente tuleb hinnata, kas neil on kliiniliselt esinenud ülitundlikkust tienopüridiinide (nt klopidogreel, tiklopidiin, prasugreel) suhtes, kuna tienopüridiinide hulgas on teatatud ristreaktiivsusest (vt lõik 4.8). Tienopüridiinid võivad põhjustada mõõdukaid kuni raskeid allergilisi reaktsioone, nagu lööve, angioödeem või hematoloogilised ristreaktsioonid, nagu trombotsütopeenia ja neutropeenia. Patsientidel, kellel on ühe tienopüridiini suhtes esinenud allergilisi ja / või hematoloogilisi reaktsioone, võib olla suurem risk sama tienipüridiini sama või "teise reaktsiooni" tekkeks. Tienopüridiinide suhtes teadaolevalt allergilistel patsientidel on soovitatav jälgida ülitundlikkuse tunnuste suhtes.
ASA esinemise tõttu on soovitatav olla ettevaatlik
• patsientidel, kellel on anamneesis astma või allergilised häired, ülitundlikkusreaktsioonide suurenenud riski tõttu
• podagraga patsientidel, kuna ASA väikesed annused suurendavad uraatide kontsentratsiooni
• alla 18 -aastastel lastel ja noortel, kuna ASA ja Reye sündroomi vahel on võimalik seos. Reye sündroom on väga haruldane haigus, mis võib lõppeda surmaga.
• Seda ravimit tuleb hemolüüsi ohu tõttu manustada glükoos -6 -fosfaatdehüdrogenaasi (G6PD) puudulikkusega patsientidele hoolika meditsiinilise järelevalve all (vt lõik 4.8).
Seedetrakti (GI) süsteem
DuoPlavini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis peptiline haavand või mao- ja kaksteistsõrmiksoole verejooks või kellel on seedetrakti ülaosa väikesed häired, kuna need võivad olla põhjustatud maohaavanditest, mis võivad põhjustada mao veritsust. On teatatud seedetrakti (GI) kõrvaltoimetest, sealhulgas kõhuvalu, põletustunne, iiveldus, oksendamine ja seedetrakti verejooks. Seedetrakti väiksemad häired, nagu düspepsia, on sagedased ja võivad ilmneda igal ajal ravi ajal. Jälgige seedetrakti haavandite tunnuseid ja verejooks, isegi eelnevate seedetrakti häirete puudumisel Patsiente tuleb teavitada seedetrakti kõrvaltoimete nähtudest ja sümptomitest ning meetmetest, mida nende esinemisel võtta (vt lõik 4.8).
Abiained
DuoPlavin sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lapp-laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit võtta. See ravim sisaldab hüdrogeenitud kastoorõli, mis võib põhjustada maoärritust ja kõhulahtisust.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Suukaudsed antikoagulandid
DuoPlavini ja suukaudsete antikoagulantide samaaegset manustamist ei soovitata, kuna see võib suurendada verejooksu intensiivsust (vt lõik 4.4). Kuigi, klopidogreeli 75 mg ööpäevas manustamine ei muutnud S-varfariini farmakokineetikat ega rahvusvahelist normaliseeritud suhet (INR) patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi varfariiniga, klopidogreeli ja varfariini samaaegne manustamine suurendab toime tõttu verejooksu riski sõltumatu hemostaasist.
Glükoproteiini IIb / IIIa inhibiitorid
DuoPlavini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes kasutavad samaaegselt glükoproteiin IIb / IIIa inhibiitoreid (vt lõik 4.4).
Hepariin
Tervetel isikutel läbi viidud kliinilises uuringus ei olnud pärast klopidogreeli manustamist vajalik hepariini annuse muutmine ega hepariini toime hüübimisele. Hepariini samaaegne manustamine ei mõjutanud klopidogreeli poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni pärssimist. DuoPlavini ja hepariini vahel on võimalik farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab verejooksu riski, mistõttu tuleb samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).
Trombolüütikumid
Klopidogreeli, fibriini või mittefibriinispetsiifiliste trombolüütiliste ravimite ja hepariinide samaaegse manustamise ohutust on uuritud ägeda müokardiinfarktiga patsientidel. Kliiniliselt oluliste verejooksude esinemissagedus oli sarnane sellega, mida täheldati trombolüütiliste ravimite ja hepariini manustamisel koos ASH -ga (vt lõik 4.8). DuoPlavini ja teiste trombolüütiliste ravimite samaaegse manustamise ohutus ei ole ametlikult tõestatud ja seda tuleb teha ettevaatlikult ( vt lõik 4.4).
MSPVA -d
Tervetes vabatahtlikes läbi viidud kliinilises uuringus põhjustas klopidogreeli ja naprokseeni samaaegne manustamine sageda verejooksu seedetraktist. Järelikult ei ole soovitatav kasutada samaaegselt MSPVA-sid, sealhulgas COX-2 inhibiitoreid (vt lõik 4.4).
Katseandmed viitavad sellele, et ibuprofeen võib samaaegsel manustamisel pärssida aspiriini väikeste annuste toimet trombotsüütide agregatsioonile. Kuid nende andmete piirangud ja andmete ekstrapoleerimisega seotud ebakindlus ex vivo kliinilisest olukorrast võib järeldada, et ibuprofeeni regulaarse kasutamise kohta ei saa teha kindlaid järeldusi ja ibuprofeeni aeg -ajalt kasutamisel ei peeta kliiniliselt olulist mõju tõenäoliseks (vt lõik 5.1).
Metamizool
Metamizool võib samaaegsel kasutamisel vähendada ASA toimet trombotsüütide agregatsioonile. Seetõttu tuleb seda kombinatsiooni kasutada ettevaatusega patsientidel, kes võtavad kardioprotektsiooniks väikeseid ASA annuseid.
Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI -d)
Kuna SSRI-d mõjutavad trombotsüütide aktivatsiooni ja suurendavad verejooksu riski, tuleb SSRI-sid koos klopidogreeliga manustada ettevaatusega.
Muu samaaegne ravi klopidogreeliga
Kuna klopidogreel muundatakse osaliselt aktiivseks metaboliidiks CYP2C19 kaudu, võib selle ensüümi aktiivsust pärssivate ravimite kasutamine eeldatavasti vähendada klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakoloogilist taset. Selle koostoime kliiniline tähtsus on pole kindel. Ettevaatusabinõuna tuleks vältida tugevate või mõõdukate CYP2C19 inhibiitorite samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
CYP2C19 inhibeerivad ravimid on omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin, fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin, karbamasepiin, okskarbasepiin ja klooramfenikool.
Prootonpumba inhibiitorid (PPI):
Omeprasooli ühekordse annusena 80 mg päevas ja klopidogreeli manustamine samaaegselt ja 12 -tunnise vahega vähendas kokkupuudet aktiivse metaboliidiga 45% (küllastusannus) ja 40% (säilitusannus). Vähenemine oli seotud vähenemisega trombotsüütide agregatsiooni pärssimine 39% (küllastusannus) ja 21% (säilitusannus). sarnane koostoime. Nii kliinilistes kui ka vaatlusuuringutes on teatatud vastuolulistest andmetest selle farmakokineetilise (PK) / farmakodünaamilise (PD) koostoime kliiniliste mõjude kohta seoses kardiovaskulaarsete sündmustega. Ettevaatusabinõuna tuleks omeprasooli või esomeprasooli samaaegset kasutamist vältida (vt lõik 4.4).
Pantoprasooli ja lansoprasooli kasutamisel täheldati metaboliitide ekspositsiooni vähenemist vähem.
Samaaegse raviga pantoprasooliga 80 mg üks kord ööpäevas vähenes aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon 20% (küllastusannus) ja 14% (säilitusannus). Seda seostati trombotsüütide agregatsiooni keskmise pärssimise vähenemisega vastavalt 15% ja 11%. Need tulemused näitavad, et klopidogreeli võib manustada koos pantoprasooliga.
Puuduvad tõendid selle kohta, et teised maohappe taset alandavad ravimid, nagu H2 blokaatorid (välja arvatud tsimetidiin, mis on CYP2C19 inhibiitor) või antatsiidid, mõjutaksid klopidogreeli trombotsüütidevastast toimet.
Muud ravimid
Võimalike farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete uurimiseks on klopidogreeli ja teiste samaaegsete ravimitega läbi viidud palju muid kliinilisi uuringuid. Klopidogreeli manustamisel koos atenolooli või nifedipiiniga eraldi või kombinatsioonis ei täheldatud olulisi farmakodünaamilisi koostoimeid. Lisaks ei mõjutanud fenobarbitaali või östrogeeni samaaegne manustamine oluliselt klopidogreeli farmakodünaamilist aktiivsust.
Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ja teofülliini farmakokineetikat. Antatsiidid ei muutnud klopidogreeli imendumist.
CAPRIE uuringu andmed näitavad, et fenütoiini ja tolbutamiidi, mida metaboliseerivad CYP2C9, saab ohutult manustada samaaegselt klopidogreeliga.
Muud samaaegsed ravimid ASA -ga
ASA -ga on teatatud koostoimetest järgmiste ravimitega:
Uricosurics (bensbromaroon, probenetsiid, sulfiinpürasoon)
Soovitatav on olla ettevaatlik, kuna ASA võib kusihappe konkurentsivõimelise eliminatsiooni teel pärssida urikosurika ravimite toimet.
Metotreksaat
ASH esinemise tõttu tuleb metotreksaati annustes üle 20 mg nädalas manustada ettevaatusega samaaegselt DuoPlaviniga, kuna viimane võib pärssida metotreksaadi eliminatsiooni neerude kaudu, mis võib põhjustada toksilisust luuüdis.
Muud koostoimed ASA -ga
Samuti on teatatud koostoimetest järgmiste ravimite ja suuremate (põletikuvastaste) ASA annuste vahel: angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, atsetasolamiid, epilepsiavastased ravimid (fenütoiin ja valproehape), beetablokaatorid, diureetikumid ja suukaudsed hüpoglükeemilised ained.
Muud koostoimed klopidogreeli ja ASH -ga
Enam kui 30 000 patsienti kaasati kliinilistesse uuringutesse klopidogreeli + ASA -ga säilitusannustes alla 325 mg ja nad said erinevaid samaaegseid ravimeid, sealhulgas diureetikume, beetablokaatoreid, AKE inhibiitoreid, kaltsiumikanali blokaatoreid, kolesterooli alandavaid aineid, koronaarseid veresooni laiendavaid aineid, diabeediravimeid (sh insuliin), epilepsiavastased ravimid ja glükoproteiin IIb / IIIa antagonistid ilma kliiniliselt oluliste negatiivsete koostoimete ilmnemiseta.
Lisaks ülalkirjeldatud teabele koostoimete kohta konkreetsete ravimitega ei ole läbi viidud koostoimeuuringuid DuoPlavin'i ja mõnede aterotrombootilise haigusega patsientidele tavaliselt manustatavate ravimitega.
04.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Puuduvad kliinilised andmed DuoPlavin'i kasutamise kohta raseduse ajal. DuoPlavin'i ei tohi raseduse esimesel kahel trimestril kasutada, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi klopidogreeli / ASH -ga.
ASA esinemise tõttu on DuoPlavin raseduse kolmandal trimestril vastunäidustatud.
Klopidogreel:
Kuna kliinilised andmed klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad, on ettevaatusabinõuna soovitatav vältida diklopidogreeli kasutamist raseduse ajal.
Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo / loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).
NAGU:
Väikesed annused (kuni 100 mg päevas):
Kliinilised uuringud näitavad, et annused kuni 100 mg päevas, mis on piiratud sünnitusabi kasutamisega ja nõuavad erialast järelevalvet, tunduvad ohutud.
Annused 100-500 mg päevas:
Kliiniline kogemus üle 100 mg ööpäevas ja kuni 500 mg ööpäevas annuste kasutamisel ei ole piisav.
Seetõttu kehtivad ka allpool toodud soovitused annuste 500 mg ja üle selle kohta.
Annused 500 mg ja rohkem:
Prostaglandiinide sünteesi pärssimine võib negatiivselt mõjutada rasedust ja / või embrüo / loote arengut. Epidemioloogiliste uuringute andmed näitavad, et pärast sünteesi inhibiitorite kasutamist on suurenenud raseduse katkemise, südame väärarengute ja gastroskiisi oht. Prostaglandiinid raseduse alguses. väärareng suureneb vähem kui 1% -lt ligikaudu 1,5% -ni. Arvatakse, et risk suureneb annuse ja ravi kestusega.
On näidatud, et prostaglandiinide sünteesi inhibiitorite manustamine loomadele põhjustab reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Kuni 24. amenorröa nädalani (5. raseduskuu) ei tohi atsetüülsalitsüülhapet manustada, kui see pole hädavajalik. Atsetüülsalitsüülhappe manustamise korral naisele, kes soovib rasestuda, või kuni amenorröa 24. nädalani (5. raseduskuu) ), peab annus olema võimalikult väike ja ravi kestus võimalikult lühike.
Alates kuuenda raseduskuu algusest võivad kõik prostaglandiinide sünteesi inhibiitorid mõjutada loote:
• kardiopulmonaalne toksilisus (arterijuha enneaegse sulgemise ja pulmonaalse hüpertensiooniga);
• neerufunktsiooni häire, mis võib areneda neerupuudulikkuseks koos oligohüdroamnioosiga;
ema ja vastsündinu raseduse lõpus:
• veritsusaja võimalik pikenemine, trombotsüütide vastane toime, mis võib tekkida isegi väga väikeste annuste korral;
• emaka kokkutõmmete pärssimine koos sellega kaasneva sünnituse hilinemise või pikenemisega.
Rasedus
Ei ole teada, kas klopidogreel eritub rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel eritub rinnapiima. On teada, et ASA eritub piiratud koguses rinnapiima.
Imetamine tuleb DuoPlavin -ravi ajal katkestada.
Viljakus
Puuduvad andmed DuoPlavin'i fertiilsuse kohta. Loomkatsetes ei ole klopidogreel viljakust muutnud. Ei ole teada, kas ASA annus DuoPlavin’is muudab viljakust.
04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
DuoPlavin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
04.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Klopidogreeli ohutust on hinnatud enam kui 42 000 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil, sealhulgas üle 30 000 klopidogreeli + ASH -ga ravitud patsiendi ja üle 9000 patsiendi, kes said ravi 1 aasta või kauem. Allpool käsitletakse allpool neljas põhiuuringus, CAPRIE uuringus (klopidogreeli ja ASA võrdlusuuringus) ning CURE, CLARITY ja COMMIT uuringutes (uuringud, milles võrreldi klopidogreeli kombinatsioonis ASA ja ASA üksi) täheldatud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid. CAPRIE uuringus oli klopidogreel 75 mg ööpäevas üldiselt võrreldav ASA 325 mg päevas, sõltumata patsientide vanusest, soost ja rassist. Lisaks kliiniliste uuringute kogemustele on spontaanselt teatatud ka muudest kõrvaltoimetest.
Verejooks on kõige sagedamini teatatud reaktsioon nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgsel perioodil, kus seda esines peamiselt esimese ravikuu jooksul. CAPRIE uuringus, mis hõlmas nii klopidogreeli kui ka ASA-ga ravitud patsiente, täheldati "mis tahes tüüpi verejooks oli 9,3%. Raskete juhtude esinemissagedus oli klopidogreeli ja ASA puhul sarnane.
CURE uuringus ei esinenud klopidogreeli + ASH -ga ülemäärast suurt verejooksu 7 päeva jooksul pärast pärgarteri šunteerimist patsientidel, kes lõpetasid ravi rohkem kui 5 päeva enne operatsiooni. Päevad enne möödaviigu operatsiooni oli klopidogreeli esinemissagedus 9,6% + ASA ja 6,3% ainult ASA puhul.
CLARITY uuringus täheldati klopidogreeli + ASA rühmas verejooksude üldist suurenemist võrreldes ainult ASA rühmaga. Suurte verejooksude esinemissagedus oli rühmade lõikes sarnane. See leid oli patsientide alarühmades, mis olid määratletud algtaseme tunnuste ja fibrinolüütilise või hepariinravi tüübi järgi, ühesugune. COMMITi uuringus täheldati aju mitte-aju või mitte-aju suurte verejooksude üldist määra veritsus oli mõlemas rühmas madal ja sarnane.
Kõrvaltoimete tabel
Allolevas tabelis on loetletud kliiniliselt olulised kõrvaltoimed, mida täheldati kliinilistes uuringutes või millest teatati spontaanselt ainult klopidogreeli, ASA monoteraapia või klopidogreeli kombinatsioonis ASH -ga. Nende esinemissagedus on määratletud järgmiste tavade alusel: sage (≥ 1/100,
* ASA kirjanduses esitatud teave sagedusega "teadmata".
** Klopipdogreeliga seotud teave sagedusega "teadmata".
Arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine
Oluline on teatada pärast ravimi müügiloa saamist tekkivatest arvatavatest kõrvaltoimetest. See võimaldab pidevalt jälgida ravimi kasu ja riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitussüsteemi kaudu.
04.9 Üleannustamine
Klopidogreel
Klopidogreeli üleannustamine võib põhjustada pikenenud veritsusaega ja sellest tulenevaid tüsistusi. Kui täheldatakse verejooksu, tuleb kaaluda sobivat ravi.
Klopidogreeli farmakoloogilisele toimele ei ole teada antidooti. Kui on vaja kiiresti korrigeerida pikenenud veritsusaega, võib trombotsüütide ülekandmine muuta klopidogreeli toimet.
NAGU
Mõõduka mürgistusega on seotud järgmised sümptomid: pearinglus, peavalu, tinnitus, segasus ja seedetrakti sümptomid (iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu).
Tõsise mürgistuse korral tekivad happe-aluse tasakaalu tõsised häired Esialgne hüperventilatsioon põhjustab hingamisteede alkaloosi. Seejärel tekib hingamisteede atsidoos hingamiskeskust pärssiva toime tõttu. Metaboolne atsidoos on põhjustatud ka salitsülaatide olemasolust.Kuna lapsi ja imikuid täheldatakse sageli ainult kaugelearenenud joobeseisundis, on nad tavaliselt juba atsidoosi faasi jõudnud.
Samuti võivad ilmneda järgmised sümptomid: hüpertermia ja higistamine, mis põhjustab dehüdratsiooni, rahutust, krampe, hallutsinatsioone ja hüpoglükeemiat. Närvisüsteemi depressioon võib põhjustada kooma, südame -veresoonkonna kollapsit ja hingamisseiskust. Atsetüülsalitsüülhappe surmav annus on 25-30 g. Salitsülaatide kontsentratsioon plasmas üle 300 mg / l (1,67 mmol / l) viitab joobeseisundile.
Klopidogreeli / ASH fikseeritud annuse kombinatsiooni üleannustamine võib klopidogreeli ja ASH farmakoloogilise aktiivsuse tõttu olla seotud suurenenud verejooksuga ja sellest tulenevate veritsustüsistustega.
Atsetüülsalitsüülhappe ägeda ja kroonilise üleannustamise korral võib tekkida mittekardiogeenne kopsuturse (vt lõik 4.8).
Kui mürgine annus on alla neelatud, on vajalik haiglaravi. Mõõduka mürgistuse korral võib proovida esile kutsuda oksendamist; ebaõnnestumise korral on näidustatud maoloputus. Seejärel manustatakse aktiivsütt (adsorbent) ja naatriumsulfaati (lahtistav aine). Näidatud on uriini leelistamine (250 mmol naatriumvesinikkarbonaati 3 tunni jooksul) koos uriini pH jälgimisega. Raske mürgistuse korral eelistatakse hemodialüüsi. Teisi mürgistusnähte tuleb ravida sümptomite põhjal.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, trombotsüütide vastased ained, va hepariin, ATC -kood: B01AC30.
Toimemehhanism
Klopidogreel on eelravim, üks selle metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor. Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensüümide kaudu, et saada aktiivne metaboliit, mis pärsib trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib selektiivselt adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist oma trombotsüütide P2Y12 retseptoriga ja järelikult inhibeerib GPIIb-IIIa glükoproteiinikompleksi ADP vahendatud aktivatsiooni ja seega pärsib trombotsüütide agregatsiooni. Pöördumatu seondumise tõttu mõjutavad klopidogreeliga kokku puutunud trombotsüüte elu lõpuni (ligikaudu 7-10 päeva) ja normaalne trombotsüütide funktsioon taastub, kui see sõltub trombotsüütide käigust. Muude agonistide kui ADP poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni pärsib ka trombotsüütide aktiveerimise võimendumise blokeerimine vabanenud ADP tõttu.
Kuna aktiivset metaboliiti toodab CYP450 ensüümide aktiivsus, millest mõned on polümorfsed või teiste ravimite poolt pärsitud, ei ole kõigil patsientidel trombotsüütide pärssimine piisav.
Farmakodünaamilised omadused
Korduvad 75 mg klopidogreeli annused päevas pärssisid ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni märkimisväärset pärssimist; pärssimine suurenes järk-järgult, et stabiliseeruda kolmanda ja seitsmenda päeva vahel. Selles stabiilses olekus oli keskmine pärssimistase, mida täheldati annusega 75 mg päevas, vahemikus 40 kuni 60%. Trombotsüütide agregatsioon ja veritsusaeg taastusid järk -järgult algtasemele, tavaliselt 5 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist.
Atsetüülsalitsüülhape pärsib trombotsüütide agregatsiooni prostaglandiintsüklooksügenaasi pöördumatu blokeerimisega ja pärsib seega tromboksaan A2 sünteesi, mis on trombotsüütide agregatsiooni ja vasokonstriktsiooni indutseerija. See toime kestab kogu trombotsüütide elutsükli.
Katseandmed viitavad sellele, et ibuprofeen võib samaaegsel manustamisel pärssida aspiriini väikeste annuste toimet trombotsüütide agregatsioonile. Uuringus leiti, et kui ühekordne 400 mg ibuprofeeniannus võeti 8 tunni jooksul enne või 30 minuti jooksul pärast viivitamatult vabastavat aspiriini (81 mg), vähenes ASH toime tromboksaani moodustumisele või trombotsüütide agregatsioonile. nende andmete piirangud ja ebakindlus seoses andmete ekstrapoleerimisega ex vivo kliiniline olukord tähendab, et ibuprofeeni regulaarse kasutamise kohta ei saa teha kindlaid järeldusi ja et ibuprofeeni aeg -ajalt kasutamisel ei peeta kliinilise tähtsusega mõju tõenäoliseks.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Klopidogreeli + ASA ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes topeltpimedas uuringus, milles osales rohkem kui 61 900 patsienti: uuring CURE, CLARITY ja COMMIT, milles võrreldi klopidogreeli + ASA ja ainult ASA kombinatsiooni koos teiste standardravimitega. uuring viidi läbi 12 562 patsiendil, kellel oli äge koronaarsündroom ilma ST segmendi tõusuta (ebastabiilne stenokardia või mitte-Q-laine müokardiinfarkt), kellel oli viimase 24 tunni jooksul esinenud oma viimast valu rinnus või isheemiaga seotud sümptomeid. Patsientidelt nõuti kas EKG muutusi, mis olid kooskõlas uue isheemiaga, või südameensüümide või troponiini I või T taseme tõusu vähemalt 2 korda üle normi ülemise piiri. Patsiendid randomiseeriti klopidogreeli (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg päevas, N = 6 259) + ASA (75 ... 325 mg üks kord ööpäevas) või ainult ASA (N = 6303) (75 ... 325 mg üks kord ööpäevas) jm. standardravi. Patsiente raviti kuni ühe aasta jooksul. CURE uuringus said 823 patsienti (6,6%) samaaegselt ravi GPIIb / IIIa retseptori antagonistidega. Hepariini manustati enam kui 90% patsientidest ning samaaegne ravi hepariiniga ei mõjutanud oluliselt klopidogreeli + ASA ja ainult ASA suhtelist verejooksu kiirust.
Esmase tulemusnäitaja [kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt (MI) või insult) patsientide arv oli 582 (9,3%) klopidogreeli + ASA rühmas ja 719 (11,4%) rühmas, keda raviti ainult ASA -ga, 20 suhtelise riski vähenemine% (RRR) (95% CI 10% kuni 28%; p = 0,00009) klopidogreeli + ASA rühmas (riski vähenemine 17%, kui patsiente raviti konservatiivselt, 29%, kui neile tehti perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika (PTCA) stendiga või ilma ja 10% koronaararterite šunteerimisel (CABG).Uusi kardiovaskulaarseid sündmusi (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära, vähendades suhtelist riski 22% (CI: 8,6 kuni 33,4), 32% (CI: 12,8 ... 46,4), 4% (CI: -26,9 kuni 26,7), 6% (CI : -33,5 kuni 34,3) ja 14% (CI: -31,6 kuni 44,2), vastavalt 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 ja 9-12 kuud. Seetõttu ei suurenenud pärast 3 -kuulist ravi täheldatud kasu klopidogreel + ASA rühmas veelgi, samas kui verejooksu oht püsis (vt lõik 4.4).
Klopidogreeli kasutamist CURE -s seostati trombolüütilise ravi (RRR = 43,3%; CI: 24,3%kuni 57,5%) ja GPIIb / IIIa inhibiitorite (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3) vajaduse vähenemisega. %).
Patsientide arv, kellel esines kaasprimaarne tulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt, insult või tulekindel isheemia), oli 1035 (16,5%) klopidogreel + ASA rühmas ja 1187 (18,8%)) ainult ASH-ga ravitud rühmas. suhteline risk vähenes 14% (95% CI 6% kuni 21%, p = 0,0005) klopidogreeli + ASH -ga ravitud rühmas. See kasu määrati peamiselt müokardiinfarkti esinemissageduse statistiliselt olulise vähenemisega [287 (4,6 klopidogreel + ASA-ga ravitud rühmas ja ainult ASA-ga ravitud rühmas 363 (5,8%)]. Ebastabiilse stenokardia korral uuesti hospitaliseerimise määra ei täheldatud.
Leiti, et erinevate omadustega populatsioonides (nt ebastabiilne stenokardia või müokardiinfarkt ilma Q -laineteta, madal või kõrge riskitase, diabeet, vajadus revaskularisatsiooni järele, vanus, sugu jne) saadud populatsioonides on tulemused kooskõlas. Eelkõige näitasid post-hoc analüüsis 2172 patsienti (17 % CURE uuringu kogu populatsioonist), kes olid läbinud stendi paigaldamise (Stent-CURE), andmed, mis näitasid olulist 26,2 % RRR-i klopidogreeli kasuks. kaas-esmase tulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt, insult) ja märkimisväärse RRR 23,9% teise kaas-esmase tulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt, insult või tulekindel isheemia) korral. Lisaks on klopidogreeli ohutusprofiil see patsientide alarühm ei näidanud mingeid erilisi probleeme ja seetõttu on selle alarühma tulemused vastavad uuringu üldtulemustele.
Ägeda ST-segmendi tõusuga MI-ga patsientidel hinnati klopidogreeli ohutust ja efektiivsust kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus, CLARITY ja COMMIT.
CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kes esinesid 12 tunni jooksul pärast ST-segmendi tõusu ja olid trombolüütilise ravi kandidaadid. Patsiendid said klopidogreeli (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg päevas)., N = 1752) + ASA või ainult ASA (n = 1739) (150 ... 325 mg küllastusannus, millele järgneb 75 ... 162 mg päevas), fibrinolüütiline ravim ja vajadusel hepariin. Täheldati 30 päeva. Esmane tulemusnäitaja oli ühe järgmistest sündmustest: infarktiga seotud arterite oklusioon, mis leiti väljalaskmiseelsel angiograafial või surm, või MI kordumine enne koronaarangiograafiat. patsientidel, kellel ei tehtud koronaarangiograafiat, oli esmane tulemusnäitaja surm või MI kordumine 8. päevaks Patsientide populatsioon hõlmas 19,7% naisi ja 29,2% ≥ 65 -aastastest patsientidest . Üldiselt said 99,7% patsientidest fibrinolüütikume (spetsiifiline fibriin: 68,7%, mittespetsiifiline fibriin: 31,1%), 89,5% hepariini, 78,7% beetablokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja 63% statiine. Esmase tulemusnäitaja esinemissagedus oli 15,0% klopidogreeli + ASA rühma patsientidel ja 21,7% ainult ASA rühma patsientidel, kusjuures klopidogreeli kasuks vähenes absoluutne vähenemine 6,7% ja risk vähenes 36% (95% CI: 24, 47%; südameatakkidega seotud parterid). kasu oli kõigis eelnevalt määratletud alarühmades, sealhulgas vanusega seotud alarühmades, ja sugu, südameataki asukoht ning kasutatud fibrinolüütilise või hepariini tüüp ühtlane.
COMMIT -uuringus, milles osales 2x2 faktori ülesehitust, osales 45 852 patsienti, kes esinesid 24 tunni jooksul pärast kahtlustatavate MI sümptomite ilmnemist, toetades EKG kõrvalekaldeid (nt ST -segmendi tõus, ST -segmendi alandamine või ummistus). Patsiendid said klopidogreeli (75 mg päevas, n = 22 961) kombinatsioonis ASH-ga (162 mg päevas) või ainult ASA-ga (162 mg päevas) (n = 22 891) 28 päeva jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. esmased tulemusnäitajad olid surm mis tahes põhjusel ja esmane taasfarkt, insult või surm. Elanikkonna hulgas oli 27,8% naisi, 58,4% ≥ 60 -aastaseid patsiente (26% ≥ 70 -aastaseid) ja 54,5% patsientidest said fibrinolüütikume.
Klopidogreel + ASA vähendasid märkimisväärselt suhtelist surmaohtu mis tahes põhjusel 7% (p = 0,029) ja taasfarkti, insuldi või surma kombinatsiooni suhtelist riski 9% (p = 0,002), absoluutne vähenemine 0,5% vastavalt 0,9%. See kasu oli kooskõlas vanuse, soo ja fibrinolüütikumide kasutamisega või muul viisil ning seda täheldati juba esimese 24 tunni jooksul.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada DuoPlaviniga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alamrühmade kohta koronaararterite ateroskleroosi ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).
05.2 Farmakokineetilised omadused
Klopidogreel:
Imendumine
Pärast ühekordset ja korduvat suukaudset annust 75 mg päevas imendub klopidogreel kiiresti. Muutumatu klopidogreeli keskmine plasmakontsentratsioon (ligikaudu 2,2–2,5 ng / ml pärast ühekordset 75 mg suukaudset annust) saabub ligikaudu 45 minutit pärast manustamist. Imendumine põhineb vähemalt 50% klopidogreeli metaboliitide eritumisel uriiniga.
Levitamine:
Vitrvõi klopidogreel ja selle peamine (mitteaktiivne) metaboliit seonduvad pöörduvalt inimese plasmavalkudega (vastavalt 98% ja 94%). Võlakiri ei ole küllastatav in vitro laias kontsentratsioonide vahemikus.
Biotransformatsioon
Klopidogreel metaboliseerub peamiselt maksas. In vitro Ja in vivoklopidogreel metaboliseerub kahel peamisel metaboolsel teel: üks esteraas vahendab hüdrolüüsi selle inaktiivseks karboksüülhappe derivaadiks (85% ringlevatest metaboliitidest) ja teine vahendab mitut P450 tsütokroomit. Klopidogreel metaboliseerub esmalt vahemetaboliidiks 2-okso -klopidogreel 2-okso-klopidogreeli vahemetaboliidi järgnev transformatsioon põhjustab aktiivse metaboliidi, klopidogreeli tiooli derivaadi, moodustumist. In vitro seda metaboolset rada vahendavad CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Eraldatud aktiivne tiooli metaboliit vitrvõi seondub see kiiresti ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega, mis pärsib trombotsüütide agregatsiooni.
Pärast 300 mg klopidogreeli ühekordse küllastusannuse manustamist oli aktiivse metaboliidi Cmax kaks korda kõrgem kui pärast 75 mg säilitusannuse manustamist 4 päeva jooksul. Cmax täheldatakse ligikaudu 30 kuni 60 minutit pärast manustamist.
Elimineerimine
Inimestel eritub pärast suukaudset 14C-märgistatud klopidogreeli annust ligikaudu 50% uriiniga ja ligikaudu 46% väljaheitega 120 tunni jooksul pärast manustamist. Pärast ühekordset 75 mg annust on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 Peamise tsirkuleeriva (mitteaktiivse) metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg on 8 tundi pärast ühekordset ja korduvat annust.
Farmakogeneetika
CYP2C19 osaleb nii aktiivse metaboliidi kui ka 2-oksoklopidogreeli vahemetaboliidi moodustamises. Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika ja trombotsüütide vastane toime, mõõdetuna trombotsüütide agregatsiooni meetoditega ex vivo, varieeruvad sõltuvalt CYP2C19 genotüübist.
Alleel CYP2C19 * 1 vastutab täielikult funktsionaalse metabolismi eest, samas kui CYP2C19 * 2 ja CYP2C19 * 3 alleelid vastavad mittefunktsionaalsele ainevahetusele. CYP2C19 * 2 ja CYP2C19 * 3 alleelid moodustavad enamiku metaboliseerijate halvenenud alleelidest (85%) ja aasialased (99%). Teisi alleeli, mis on seotud ainevahetuse puudumise või vähenemisega, esineb harvem ja nende hulka kuuluvad CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 ja * 8. Halval metaboliseerijal on kaks mittetoimivat alleeli, nagu eespool märgitud. CYP2C19 genotüüpide puhul, mis kuuluvad halbadele metaboliseerijatele, on kaukaaslastel ligikaudu 2%, mustanahalistel 4% ja hiinlastel 14%. Saadaval on testid patsiendi CYP2C19 genotüübi tuvastamiseks.
Ristuv uuring, milles osales 40 tervet isikut, 10 isikut iga 4 CYP2C19 metaboliseeriva rühma kohta (ülikiire, ulatuslik, keskmine ja aeglane), hinnati farmakokineetilist ja trombotsüütide vastast toimet, kasutades 300 mg klopidogreeli, millele järgnes 75 mg päevas ja 600 mg, millele järgneb 150 mg päevas 5 päeva jooksul (püsiseisund) iga rühma jaoks. Aktiivsete metaboliitide ekspositsioonis ja trombotsüütide agregatsiooni (PAH) keskmises inhibeerimises ei olnud olulisi erinevusi ülikiirete, ulatuslike ja vahepealsete metaboliseerijate vahel. Halbade metaboliseerijate korral vähenes kokkupuude aktiivse metaboliidiga 63%. 71% võrreldes ekstensiivsete metaboliseerijatega. Trombotsüütide vastus pärast 300 mg / 75 mg klopidogreeli annustamisskeemi vähenes halva metabolismiga patsientidel, kelle keskmine PAH (5 mcM ADP) oli 24% (24 tundi) ja 37% (5. päev), võrreldes "PAH -ga, mis leiti ulatuslikel metaboliseerijatel 39% (24 tundi) ja 58% (5. päev) ning vahemetaboliseerijatel 37% (24 tundi) ja 60% (5. päev) täheldatud annus 600 mg / 150 mg, kokkupuude aktiivse metaboliidiga oli suurem kui klopidogreeli 300 mg / 75 mg rühmas. Lisaks oli PAH 32% (24 tundi) ja 61% (5. päev), mis on kõrgem kui 300 mg / 75 mg annustamisskeemi saanud kehvade metaboliseerijate rühmas ja oli sarnane teiste CYP2C19 metaboliseerijate omaga, keda raviti 300 mg / 75 mg annustamisskeemiga. Kliiniliste uuringute tulemused ei andnud sellele patsiendipopulatsioonile sobivat annust.
Kooskõlas ülaltoodud tulemustega näitas metaanalüüs, mis hõlmas kuut uuringut, milles osales kokku 335 katsealust, kes said stabiilses seisundis klopidogreeli, ja näitas, et aktiivsete metaboliitidega kokkupuude vähenes 28% vahepealsete metaboliseerijate ja 72% vahepealsete metaboliseerijate puhul. samal ajal vähenes trombotsüütide agregatsiooni pärssimine (5 μM ADP), PAH -i erinevused olid vastavalt 5,9% ja 21,4% võrreldes ekstensiivsete metaboliseerijatega.
CYP2C19 genotüübi mõju klopidogreeliga ravitud patsientide kliinilistele tulemustele ei ole hinnatud prospektiivsetes, randomiseeritud, kontrollitud kliinilistes uuringutes. Siiski on olemas mitmeid retrospektiivseid analüüse, et hinnata seda toimet klopidogreeliga ravitud patsientidel, kelle genotüübi tulemused on olemas. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) ja ACTIVE-A (n = 601) ning mitmed avaldatud kohordid õpinguid.
TRITON-TIMI 38 uuringus ja kolmes kohordiuuringus (Collet, Sibbing, Giusti) teatasid nii keskmise kui ka aeglase metabolismiga patsientide kombineeritud rühmad kardiovaskulaarsete sündmuste (surm, müokardiinfarkt ja insult) või stentitromboosi esinemissagedusest. ulatuslikele metaboliseerijatele.
CHARISMA uuringus ja kohordiuuringus (Simon) täheldati sündmuste esinemissageduse suurenemist ainult halbade metaboliseerijate puhul, võrreldes kiirete metaboliseerijatega.
Uuringutes CURE, CLARITY, ACTIVE-A ja ühes kohordiuuringus (Trenk) ei täheldatud sündmuste esinemissageduse suurenemist metaboliseerija seisundi alusel.
Ükski neist analüüsidest ei olnud piisava suurusega, et avastada erinevusi halbade metaboliseerijate tulemustes.
Spetsiaalsed populatsioonid
Nendes eripopulatsioonides ei ole klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika teada.
Neerupuudulikkus
Pärast korduvaid klopidogreeli ööpäevaseid annuseid 75 mg päevas raske neerupuudulikkusega isikutel (kreatiniini kliirens 5 ... 15 ml / min) oli ADP poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine madalam (25%) kui tervetel isikutel. veritsusaja pikenemine oli sarnane tervete isikutega, kes said 75 mg klopidogreeli ööpäevas. Lisaks oli kliiniline taluvus kõigil patsientidel hea.
Maksapuudulikkus
Pärast korduvaid klopidogreeli annuseid 75 mg / päevas 10 päeva jooksul raske maksakahjustusega patsientidel oli ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine sarnane tervete isikutega.
Ka veritsusaja keskmine pikenemine oli kahe rühma vahel sarnane.
Rass
CYP2C19 alleelide levimus, mis viib CYP2C19 metaboolse aktiivsuse vähenemiseni ja vahepealseni, varieerub sõltuvalt rassist / rahvusest (vt Farmakogeneetika). Kirjandusest on Aasia populatsioonides vähe andmeid, et hinnata selle CYP genotüpiseerimise kliinilist mõju kliinilistele sündmustele.
Atsetüülsalitsüülhape (ASA):
Imendumine
Pärast imendumist hüdrolüüsitakse DuoPlavin'is sisalduv ASA salitsüülhappeks, saavutades salitsüülhappe maksimaalse kontsentratsiooni plasmas, mis tekib 1 tunni jooksul pärast manustamist; need ASA tasemed plasmas ei ole enam tuvastatavad 1,5-3 tundi pärast manustamist.
Levitamine:
ASA seondumine plasmavalkudega on madal ja selle jaotusruumala on madal (10 l). Selle metaboliit salitsüülhape seondub tugevalt plasmavalkudega, kuid seondumine on kontsentratsioonist sõltuv (mittelineaarne). Madalatel kontsentratsioonidel (albumiin. Salitsüülhape on laialt levinud kõigis keha kudedes ja vedelikes. kesknärvisüsteemi, rinnapiima ja loote kudesid.
Biotransformatsioon ja elimineerimine
DuoPlavin'is sisalduv ASA hüdrolüüsub kiiresti plasmas salitsüülhappeks, poolväärtusaeg on 0,3-0,4 tundi, kui ASA annused on vahemikus 75 kuni 100 mg. Salitsüülhape konjugeeritakse peamiselt maksas, moodustades salitsüüluriinhappe, fenoolglükuroniidi, atsüülglükuroniidi ja teisi väiksemaid metaboliite. DuoPlavinis sisalduva salitsüülhappe poolväärtusaeg on ligikaudu 2 tundi. Salitsülaatide metabolism on küllastunud ja täielik keha kliirens väheneb kõrgemate seerumikontsentratsioonide tõttu maksa piiratud võime tõttu moodustada nii salitsüüluriinhapet kui ka fenoolglükuroniidi. Pärast toksilisi annuseid (10-20 g) võib plasma poolväärtusaeg pikeneda üle 20 tunni. ASA suurte annuste korral järgib salitsüülhappe eliminatsioon nulljärgulist kineetikat (st eliminatsiooni kiirus on plasmakontsentratsiooni suhtes konstantne) , mille poolväärtusaeg on 6 tundi või rohkem. Muutumatu toimeaine eritumine neerude kaudu sõltub uriini pH -st. Kui uriini pH tõuseb üle 6,5, suureneb vaba salitsülaadi renaalne kliirens 80%. Pärast terapeutiliste annuste manustamist eritub ligikaudu 10% uriiniga salitsüülhappe kujul hape, 75% salitsüüluriinhappena, 10% fenoolglükuroniidina ja 5% salitsüülhappe atsüülglükuroniidina. Mõlema ühendi farmakokineetiliste ja metaboolsete omaduste põhjal ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid tõenäoline.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed
Klopidogreel
Mittekliinilistes uuringutes rottide ja paavianidega oli kõige sagedamini täheldatud maksanäitajate muutmine. See ilmnes annuste puhul, mis olid vähemalt 25 korda suuremad kui vastav kliiniline annus 75 mg ööpäevas. Manustati inimestele ja tulenes toimele maksa metaboolsed ensüümid. Terapeutiliste annuste kasutamisel ei täheldatud inimestel klopidogreeli toimet maksa metaboolsetele ensüümidele.
Väga suurte annuste kasutamisel on rottidel ja paavianidel teatatud halvast mao talutavusest (gastriit, mao erosioon ja / või oksendamine).
Pärast klopidogreeli manustamist hiirtele 78 nädala jooksul ja rottidel 104 nädala jooksul kuni annuseni 77 mg / kg ööpäevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui kliinilise annuse 75 mg ööpäevas manustamisel) ei täheldatud kantserogeenset toimet. inimestel). Klopidogreeli testiti genotoksilisuse uuringute seerias aastal in vitro ja sisse vivvõi ei näidanud see genotoksilist toimet.
Klopidogreel ei näidanud isaste ja emaste rottide fertiilsusele mingit toimet ega teratogeenset toimet rottidel ega küülikutel. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglaste arengu kerge viivituse. Märgistatud klopidogreeliga läbi viidud spetsiifilised farmakokineetilised uuringud on näidanud, et peamine ühend ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Järelikult ei saa välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (halva maitsega) toimet.
Atsetüülsalitsüülhape
Ühekordse annuse uuringud on näidanud, et ASA suukaudne toksilisus on madal. Korduvate annuste toksilisuse uuringud on näidanud, et annused kuni 200 mg / kg / päevas on rottidel hästi talutavad; koer tundub tundlikum olevat, ilmselt tänu koerte suurele tundlikkusele mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite haavandtõve suhtes. ASA genotoksilisuse või klastogeensuse osas ei tõstetud esile olulisi probleeme. Kuigi ametlikke kantserogeensusuuringuid ASA -ga ei ole läbi viidud, ei ole näidatud, et see oleks vähktõve edendaja.
Reproduktiivtoksilisuse andmed näitasid, et ASA on teratogeenne mitmetel laboriloomadel.
On näidatud, et prostaglandiinide sünteesi inhibiitorite manustamine loomadel suurendab implanteerimiseelset ja -järgset kadu ning embrüo-loote surma. Lisaks leiti erinevate väärarengute, sealhulgas kardiovaskulaarsete väärarengute esinemissageduse suurenemist ka loomadel, kellele organogeneetilise perioodi jooksul manustati prostaglandiinide sünteesi inhibiitorit.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE
06.1 Abiained
Tuum
Mannitool (E421)
Makrogool 6000
Mikrokristalne tselluloos
Madala asendusega hüdroksüpropüültselluloos
Maisitärklis
Hüdrogeenitud kastoorõli
Steariinhape
Veevaba kolloidne ränidioksiid
Katmine
Laktoosmonohüdraat
Hüpromelloos (E464)
Titaandioksiid (E171)
Triatsetiin (E1518)
Kollane raudoksiid (E172)
Poleerimisvahend
Carnauba vaha
06.2 Sobimatus
Ei ole asjakohane.
06.3 Kehtivusaeg
2 aastat
06.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25 ° C.
06.5 Vahetu pakendi iseloomustus ja pakendi sisu
Alumiiniumblistrid pappkarbis, mis sisaldavad 14, 28, 30 ja 84 õhukese polümeerikattega tabletti.
Perforeeritud alumiiniumist üheannuselised blistrid pappkarbis, mis sisaldavad 30x1, 50x1, 90x1 ja 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised
Kasutamata ravim ja sellest ravimist tekkinud jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Pariis
Prantsusmaa
08.0 MÜÜGILOA NUMBER
EU/1/10/619/001 - karbis 14 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumblistrites
EU/1/10/619/002 - karbis 28 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumblistrites
EU/1/10/619/003 - karbis 30x1 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumblistrites
EU/1/10/619/004 - 50 x 1 õhukese polümeerikattega tableti karp alumiiniumblistrites
EU/1/10/619/005 - Karp 84 õhukese polümeerikattega tabletiga alumiiniumblistrites
EU/1/10/619/006 - karbis 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumblistrites
EU/1/10/619/007 - karbis 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumblistrites
EU/1/10/619/015 - karbis 30 õhukese polümeerikattega tabletti alumiiniumblistrites
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. märts 2010
Viimase uuendamise kuupäev:
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
D.CCE november 2014