Toimeained: tsüklofosfamiid
Endoxan Baxter 50 mg kaetud tabletid
Endoxan Baxter 200 mg süstelahuse pulber
Endoxan Baxter 500 mg süstelahuse pulber
Endoxan Baxter 1 g süstelahuse pulber
Miks kasutatakse Endoxan Baxterit? Milleks see mõeldud on?
FARMAKOTERAPEUTILINE KATEGOORIA
Antineoplastiline, lämmastikusinepi analoogid
RAVI NÄIDUSTUSED
Tsütostaatiline ravi
Vastunäidustused Kui Endoxan Baxterit ei tohi kasutada
Endoxan Baxterit ei tohi anda patsientidele, kellel on:
- ülitundlikkus toimeaine, selle metaboliitide või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes
- tugevalt kahjustatud luuüdi funktsioon (eriti patsientidel, kes on eelnevalt saanud tsütotoksilisi aineid ja / või kiiritusravi),
- põiepõletik (tsüstiit),
- kuseteede voolu takistus,
- käimasolevad infektsioonid,
- raseduse ja imetamise ajal.
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Endoxan Baxteri võtmist
Selles ja teistes lõikudes kirjeldatud tsüklofosfamiidi toksilisuse riskitegurid ja nende tagajärjed võivad olla vastunäidustused, kui ravimit ei kasutata eluohtlike seisundite raviks. Sellistes olukordades on eeldatava kasu / riski suhte individuaalne hindamine vajalik.
HOIATUSED
Neerude ja kuseteede toksilisus
- Tsüklofosfamiidravi ajal on teatatud hemorraagilisest põiepõletikust, püeliidist, uretriidist ja hematuuriast. Samuti võivad tekkida põie haavandid / nekroos, fibroos / kontraktuur ja sekundaarsed kasvajad.
- Urotoksilisus võib nõuda ravi katkestamist.
- Fibroosi, verejooksu või sekundaarsete kasvajate korral võib osutuda vajalikuks tsüstektoomia.
- On teatatud surmaga lõppenud urotoksilisuse juhtudest.
- Urotoksilisus võib ilmneda nii lühiajalise kui ka pikaajalise tsüklofosfamiidravi korral. Pärast tsüklofosfamiidi ühekordset annust on teatatud hemorraagilisest tsüstiidist.
- Hilisem või samaaegne kiiritusravi või busulfaanravi võib suurendada tsüklofosfamiidist põhjustatud hemorraagilise tsüstiidi riski.
- Üldiselt on tsüstiit esialgu steriilne, kuid võib tekkida sekundaarne mikroobide koloniseerimine.
- Enne ravi alustamist tuleb kõrvaldada või korrigeerida kuseteede ummistused, põiepõletik ja infektsioonid.
- Piisav ravi Uromitexaniga (INN: mesna) või tugev hüdratsioon võib oluliselt vähendada põie toksilisuse sagedust ja raskust.
- Kui Endoxan Baxter -ravi ajal tekib mikro- või makrohematuuriaga seotud tsüstiit, katkestage ravi Endoxan Baxteriga kuni normaliseerumiseni. Tavaliselt juhtub see mõni päev pärast ravimi kasutamise lõpetamist, kuid tsüstiit võib ka püsida.
- Raske hemorraagilise põiepõletiku korral tuleb ravi Endoxan Baxteriga üldiselt katkestada.
- Tsüklofosfamiidi on seostatud ka nefrotoksilisusega, sealhulgas tubulaarse nekroosiga.
- Tsüklofosfamiidi manustamisega seoses on teatatud hüponatreemiast, mis on seotud keha üldvee suurenemise, ägeda veemürgistuse ja SIADH-sarnase sündroomiga (antidiureetilise hormooni ebapiisava sekretsiooni sündroom). Samuti on teatatud surmaga lõppenud tulemustest.
- Neerufunktsiooni kahjustusega patsiente tuleb ravi ajal Endoxan Baxter'iga hoolikalt jälgida erütrotsüütide esinemise ja muude uro- / nefrotoksilisuse tunnuste suhtes (vt ka jaotist "Annustamine, meetod ja meetod" manustamise aeg ").
Müelosupressioon, immunosupressioon, infektsioonid
Üldiselt tuleb Endoxan Baxterit, nagu kõiki teisi tsütostaatikume, kasutada väga ettevaatlikult nõrkade või eakate isikute ning eelnevalt kiiritusravi saanud isikute puhul.
Samuti tuleb hoolikalt jälgida nõrgestatud immuunsüsteemiga inimesi, näiteks diabeedi, kroonilise maksa- või neeruhaigusega patsiente.
- Ravi tsüklofosfamiidiga võib põhjustada müelosupressiooni ja immuunvastuse olulist pärssimist.
- Oodata on tõsist müelosupressiooni, eriti patsientidel, kes on varem läbinud keemia- ja / või kiiritusravi või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.
- Tsüklofosfamiidi poolt põhjustatud müelosupressioon võib põhjustada leukopeeniat, neutropeeniat, trombotsütopeeniat (seotud suurema verejooksuohuga) ja aneemiat.
- Raske immunosupressioon on põhjustanud tõsiseid, mõnikord surmaga lõppevaid infektsioone. Samuti on teatatud sepsisest ja septilisest šokist. Tsüklofosfamiidiga teatatud nakkuste hulka kuuluvad nii kopsupõletik kui ka muud bakteriaalsete, seen-, viirus-, algloomade ja parasiitide põhjustatud infektsioonid.
- Varjatud infektsioone saab uuesti aktiveerida. On teatatud taasaktiveerumisest erinevate bakteriaalsete, seen-, viirus-, algloomade ja parasiitide põhjustatud infektsioonide korral.
- Infektsioone tuleb korralikult ravida.
- Raviarsti äranägemisel võib mõnel neutropeenia korral olla näidustatud antimikroobne profülaktika.
- Neutropeenilise palaviku ja / või leukopeenia korral tuleb profülaktikaks manustada antibiootikume ja / või seenevastaseid aineid.
- Vajadusel tuleb tsüklofosfamiidi kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on raske luuüdi funktsioon ja raske immuunsupressioon.
- Ravi tsüklofosfamiidiga ei pruugi olla näidustatud või see tuleb katkestada või annust vähendada patsientidel, kellel on raske infektsioon.
- Teoreetiliselt on perifeersete vereliblede ja trombotsüütide arvu vähenemine ning taastumiseks kuluv aeg seda suurem, mida suurem on annus.
- Madalaim leukotsüütide ja trombotsüütide arv ilmneb tavaliselt üks kuni kaks nädalat pärast ravi algust Luuüdi taastub suhteliselt kiiresti ja vere väärtused normaliseeruvad tavaliselt umbes 20 päeva pärast.
- Seetõttu on soovitav, et kõik patsiendid ravi ajal teeksid hoolika hematoloogilise kontrolli ja regulaarselt vereanalüüse. o Enne iga manustamist ja sobivate ajavahemike järel, vajadusel iga päev, tuleb kontrollida valgete vereliblede ja trombotsüütide arvu ning hemoglobiini väärtusi. o Leukotsüüte tuleb kontrollida regulaarselt ravi ajal, 5-7-päevase intervalliga ravi alguses ja iga 2 päeva järel, kui arv langeb alla 3000 / mm3 (vt ka lõiku "Annus, manustamisviis ja aeg") ).
- Kui see ei ole hädavajalik, ei tohi Endoxan Baxter'i manustada patsientidele, kelle valgete vereliblede arv on alla 2500 / µl ja / või trombotsüütide arv alla 50 000 / µl.
- Erütrotsüütide esinemise korral soovitatakse regulaarselt jälgida ka uriinisette.
Kardiotoksilisus, kasutamine südamehaigustega patsientidel
- Ravi ajal tsüklofosfamiidiga on teatatud müokardiidist ja müopikardiidist, millega võib kaasneda märkimisväärne perikardi efusioon ja südame tamponaad ning mis on põhjustanud raske, mõnikord surmaga lõppeva kongestiivse südamepuudulikkuse.
- Histopatoloogiline uuring näitas peamiselt hemorraagilist müokardiiti.Hemoperikard tekkis hemorraagilise müokardiidi ja müokardi nekroosi kõrvalmõjuna.
- Tsüklofosfamiidi ühekordse annusega alla 20 mg / kg täheldati ägedat südame toksilisust.
- Pärast kokkupuudet raviskeemidega, sealhulgas tsüklofosfamiidiga, on teiste kardiotoksilisuse sümptomitega või ilma nendeta patsientidel teatatud supraventrikulaarsetest arütmiatest (sh kodade virvendus ja laperdus) ning vatsakeste rütmihäiretest (sh ventrikulaarse tahhüarütmiaga seotud tõsised QT -pikenemised).
- On tõestatud, et tsüklofosfamiidi suurte annuste kasutamine vanemas eas patsientidel ja patsientidel, kes on varem saanud südamepiirkonna kiiritusravi ja / või samaaegselt ravi antratsükliinide ja pentostatiini või teiste kardiotoksiliste ainetega (vt lõik 4.5). võib tugevdada Endoxan Baxteri kardiotoksilist toimet. Sellega seoses tuleb regulaarselt kontrollida elektrolüütide taset ja pöörata erilist tähelepanu patsientidele, kellel on "südamehaigus".
Kopsutoksilisus
- Samaaegselt raviga tsüklofosfamiidiga või pärast seda on teatatud kopsupõletikust ja kopsufibroosist. Samuti on teatatud kopsu veno-oklusiivsetest haigustest ja muudest kopsutoksilisuse vormidest. On teatatud kopsutoksilisusest, mis põhjustab hingamispuudulikkust.
- Kuigi tsüklofosfamiidiga seotud kopsutoksilisuse esinemissagedus on väike, on mõjutatud patsientide prognoos halb.
- Kopsupõletiku hiline algus (rohkem kui 6 kuud pärast ravi alustamist tsüklofosfamiidiga) näib olevat seotud eriti suure suremusega. Kopsupõletik võib tekkida ka aastaid pärast tsüklofosfamiidravi.
- Pärast tsüklofosfamiidi ühekordset annust on teatatud ägedast kopsutoksilisusest.
Sekundaarsed kasvajad
- Nagu tsütostaatilise ravi puhul üldiselt, kaasneb ravi tsüklofosfamiidiga ka hilisemate tagajärgedena sekundaarsete kasvajate ja nende lähteainete oht.
- Suurendab kuseteede kartsinoomi ja müelodüsplastiliste muutuste riski, mis osaliselt progresseeruvad ägeda leukeemia tekkeks. Teised vähid, millest on teatatud pärast tsüklofosfamiidi või tsüklofosfamiidi kasutamist, on lümfoom, kilpnäärmevähk ja sarkoomid.
- Mõnel juhul tekkis sekundaarne vähk mitu aastat pärast ravi tsüklofosfamiidiga lõpetamist. Pärast emakasisene kokkupuudet on teatatud ka kasvajatest.
- Hemorraagilise põiepõletiku ennetamisega saab oluliselt vähendada põievähi riski.
Maksa veno-oklusiivne patoloogia
- Tsüklofosfamiidi saavatel patsientidel on teatatud veno-oklusiivsest maksahaigusest (VOLD).
- .. Tsütoreduktiivne ravi luuüdi siirdamise ettevalmistamisel, mis koosneb tsüklofosfamiidist koos integreeritud kiiritamise, busulfaani või muude ainetega, on määratletud peamise VOLD -i tekke riskitegurina (vt lõik 4.5). Pärast tsütoreduktiivset ravi areneb kliiniline sündroom kliiniliselt 1-2 nädalat pärast siirdamist ja seda iseloomustab kiire kehakaalu tõus, valulik hepatomegaalia, astsiit ja hüperbilirubineemia / ikterus.
- Siiski on teatatud VOLD-i järkjärgulisest arengust patsientidel, keda raviti pikaajaliselt tsüklofosfamiidi väikese annusega immunosupressiivsete annustega.
- VOLDi tüsistusena võib tekkida hepatorenaalne sündroom ja mitme organi rike. Tsüklofosfamiidiga seotud VOLD-i kohta on teatatud surmaga lõppenud tulemusest.
- Riskifaktorid, mis soodustavad patsiendil suure annusega tsütoreduktiivse raviga VOLD-i tekkimist, on järgmised: o olemasolevad maksafunktsiooni häired; o kõhu kiiritusravi ja madal jõudlus.
Genotoksilisus
- Endoxan Baxter on genotoksiline ja mutageenne nii meessoost kui ka emaste somaatilistes ja sugurakkudes. Seetõttu peaksid naised hoiduma rasestumisest ja mehed hoiduma laste rasestumisest Endoxan Baxteri kasutamise ajal.
- Mehed peaksid hoiduma laste eostamisest kuni 6 kuud pärast ravi lõpetamist.
- Loomkatsed näitavad, et munarakkude kokkupuude folliikulite arengu ajal võib kaasa tuua madalama implanteerimissageduse ja riskivabade raseduste ning suurema väärarengute riski. Seda toimet tuleb viljastamise või raseduse korral arvesse võtta. Vabatahtlik pärast tsüklofosfamiidravi lõpetamist Inimeste folliikulite arengu täpne kestus ei ole teada, kuid võib olla pikem kui 12 kuud.
- Seksuaalselt aktiivsed mehed ja naised peavad sel perioodil kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid. Vt ka lõiku 4.6.
Mõju viljakusele
- Tsüklofosfamiid häirib oogeneesi ja spermatogeneesi ning võib põhjustada mõlema soo viljatust.
- Viljatuse kujunemine sõltub tsüklofosfamiidi annusest, ravi kestusest ja sugunäärmete funktsiooni seisundist ravi ajal.
- Tsüklofosfamiidi poolt indutseeritud steriilsus võib mõnedel patsientidel olla pöördumatu.
Naissoost patsiendid
- Märkimisväärsel osal tsüklofosfamiidiga ravitavatest naistest areneb mööduv või püsiv amenorröa, mis on seotud östrogeeni sekretsiooni vähenemise ja suurenenud gonadotropiini sekretsiooniga.
- Eelkõige küpsemate naiste puhul võib amenorröa olla püsiv.
- Seoses tsüklofosfamiidraviga on teatatud ka oligomenorröast.
- Tüdrukutel, keda raviti tsüklofosfamiidiga enne puberteeti, tekivad tavaliselt sekundaarsed seksuaalsed omadused ja neil on regulaarsed tsüklid.
- Tüdrukud, keda raviti tsüklofosfamiidiga enne puberteeti, eostasid hiljem lapsed.
- Tüdrukutel, keda raviti tsüklofosfamiidiga ja kellel on pärast ravi lõpetamist säilinud munasarjade funktsioon, on suurem risk enneaegse menopausi tekkeks (tsükli katkestamine enne 40. eluaastat).
Meespatsiendid
- Tsüklofosfamiidiga ravitud meestel võib tekkida oligospermia või asoospermia, mis on tavaliselt seotud suurenenud gonadotropiini sekretsiooniga, kuid normaalse testosterooni sekretsiooniga.
- Nendel patsientidel ei ole seksuaalne tugevus ja libiido üldiselt halvenenud.
- Poistel, keda raviti enne puberteetset tsüklofosfamiidi, võivad tavaliselt tekkida sekundaarsed seksuaalsed omadused, kuid neil võib olla oligospermia või asoospermia.
- Munandite atroofia võib esineda erineval määral.
- Tsüklofosfamiidi poolt indutseeritud asoospermia on mõnedel patsientidel pöörduv, kuigi pöörduvus ei pruugi ilmneda mitu aastat pärast ravi lõpetamist.
- Mehed, kes said tsüklofosfamiidi abil ajutiselt steriilseks, eostasid hiljem lapsi.
- Kuna ravi Endoxan Baxteriga võib suurendada meeste püsiva viljatuse ohtu, tuleb mehi enne ravi informeerida sperma säilitamisest.
Anafülaktilised reaktsioonid, risttundlikkus teiste alküülivate ainetega
- Seoses tsüklofosfamiidiga on teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest, sealhulgas surmaga lõppenud reaktsioonidest.
- On teatatud võimalikust risttundlikkusest teiste alküülivate ainetega.
Haavade paranemise protsessi muutmine
- Tsüklofosfamiid võib häirida normaalset haavade paranemise protsessi.
ETTEVAATUSABINÕUD
Alopeetsia
- On teatatud alopeetsiast ja seda võib annuse suurendamisel sagedamini esineda.
- Alopeetsia võib areneda kiilaspäisuseks.
- Juuksed peaksid pärast ravimiga töötamist või isegi ravi ajal tagasi kasvama, kuigi need võivad tekstuuri ja värvi poolest erineda.
Iiveldus ja oksendamine
- Tsüklofosfamiidi manustamine võib põhjustada iiveldust ja oksendamist.
- Arvesse tuleks võtta kehtivaid juhiseid. antiemeetikumide kasutamise kohta iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ja parandamiseks.
- Alkohol võib suurendada tsüklofosfamiidi põhjustatud oksendamist ja iiveldust; seetõttu tuleb tsüklofosfamiidiga ravitavatel patsientidel alkoholi tarvitamist vältida.
Stomatiit
- Tsüklofosfamiidi manustamine võib põhjustada stomatiiti (suu limaskestapõletik)
- Tuleb arvestada kehtivaid stomatiidi ennetamise ja parandamise juhiseid.
- Stomatiidi esinemissageduse vähendamiseks pöörake erilist tähelepanu suuhügieenile
Ebatavaline haldus
- Kuna Endoxan Baxteri tsütostaatiline toime ilmneb pärast selle aktiveerimist, mis toimub peamiselt maksas, on juhusliku paravenoosse manustamise korral koekahjustuse oht minimaalne.
Märge:
Juhusliku manustamise korral veenisisese süstimise teel lõpetage kohe infusioon, aspireerige kanüüliga ülekantud vedelik ja võtke muid sobivaid meetmeid, nt niisutage seda piirkonda soolalahusega ja immobiliseerige jäsemed. Kasutamine neerupuudulikkusega patsientidel Neerupuudulikkusega patsientidel, eriti kui see on raske, võib vähenenud neerupuudulikkusega patsientidel suureneda tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide sisaldus plasmas. See võib põhjustada toksilisuse suurenemist ja seda tuleb seda tüüpi patsientidele annuse määramisel arvesse võtta. Vt ka lõik 4.2.
Kasutamine maksapuudulikkusega patsientidel
Raske maksapuudulikkus võib olla seotud tsüklofosfamiidi aktivatsiooni vähenemisega. See võib muuta tsüklofosfamiidravi efektiivsust ja seda tuleb annuse määramisel ja valitud annusele reageerimise tõlgendamisel arvesse võtta. Alkoholi kuritarvitamine võib suurendada maksapuudulikkuse tekkimise riski.
Kasutamine vähenenud elektrienergiaga patsientidel
Neerupealiste puudulikkusega patsiendid võivad vajada kortikosteroidide asendusannuse suurendamist, kui nad puutuvad kokku tsütostaatikumide, sealhulgas tsüklofosfamiidi toksilisusest tingitud stressiga.
Diagnostilised uuringud
Diabeediga patsientide veresuhkru taset tuleb regulaarselt kontrollida, et diabeedivastast ravi kiiresti kohandada (vt ka lõiku "Koostoimed")
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad muuta Endoxan Baxteri toimet
Rääkige oma arstile või apteekrile, kui olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, isegi ilma retseptita.
Teiste ainete või ravimeetodite samaaegne või järgnev kavandatud manustamine, mis võivad suurendada toksiliste toimete tõenäosust või raskust (farmakodünaamiliste või farmakokineetiliste koostoimete kaudu), eeldab oodatava kasu ja riski hoolikat individuaalset kaalumist. Selliseid kombinatsioone saavat patsienti tuleb hoolikalt jälgida toksilisuse sümptomite suhtes ja seega võimaldada kiiret sekkumist. Patsiente, keda ravitakse tsüklofosfamiidiga ja selle aktivatsiooni vähendavate ainetega, tuleb jälgida terapeutilise efektiivsuse võimaliku vähenemise ja annuse kohandamise vajaduse suhtes.
Tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide farmakokineetikat mõjutavad koostoimed
Allopurinooli või hüdroklorotiasiidi samaaegsel manustamisel võib sulfonüüluurea derivaatide hüpoglükeemiline toime ja müelosupressiivne toime tugevneda.
Tsüklofosfamiidi vähenenud aktiveerimine võib muuta tsüklofosfamiidravi efektiivsust. Tsüklofosfamiidi aktiveerimist pidurdavad ained on järgmised:
- Openspitant
- Bupropioon
- Busulfaan: Endoxan Baxteri suurte annuste manustamine 24 tunni jooksul pärast ravi suure annusega busulfaaniga võib põhjustada tsüklofosfamiidi kliirensi vähenemist ja "eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemist".
- Tsiprofloksatsiin: Fluorokinoloonipõhiste antibiootikumide (nt tsiprofloksatsiin) manustamine enne ravi alustamist Endoxan Baxteriga (eriti juhul, kui enne luuüdi siirdamist on see konditsioneeritud) võib vähendada Endoxan Baxteri efektiivsust ja seetõttu halvendada esmane patoloogia.
- Klooramfenikool: Klooramfenikooli samaaegne manustamine põhjustab tsüklofosfamiidi pikenemist poole võrra ja aeglustab ainevahetust.
- Flukonasool, itrakonasool: teadaolevalt pärsivad asoolidevastased ained (flukonasool, itrakonasool) tsüklofosfamiidi tsütokroom P450 metaboliseerivat aktiivsust. Itrakonasooliga ravitud patsientidel on täheldatud suurenenud kokkupuudet Endoxan Baxteri toksiliste metaboliitidega.
- Prasugrel
- Sulfoonamiidid
- Tiotepa: suurtes annustes keemiaravi korral on täheldatud tugevat tsüklofosfamiidi bioaktivatsiooni pärssimist tiotepa poolt, kui seda manustati üks tund enne Endoxan Baxteri manustamist. Nende kahe aine manustamise järjekord ja ajastus võivad olla kriitilised tegurid.
Tsütotoksiliste metaboliitide kontsentratsiooni suurenemine võib ilmneda järgmistel juhtudel:
- Allopurinool
- Kloraalhüdraat
- Tsimetidiin
- Disulfiraam
- Glütseraldehüüd
- Inimese maksa- ja maksaväliste mikrosomaalsete ensüümide indutseerijad (nt tsütokroom P450 ensüümid) , fenobarbitaal, karbamasepiin, bensodiasepiinid, fentoiin, naistepuna ja kortikosteroidid.
- Proteaasi inhibiitorid: proteaasi inhibiitorite samaaegne kasutamine võib suurendada tsütotoksiliste metaboliitide kontsentratsiooni. Patsientidel, kellele manustatakse tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja etoposiidi (CDE), leiti, et proteaasi inhibiitorite kasutamine on seotud suuremate infektsioonide ja neutropeenia esinemissagedusega kui NNRTI-põhise ravi kasutamine.
- Ondansetroon: Ondansetrooni ja Endoxan Baxteri (suurte annuste) vahel on leitud farmakokineetilisi koostoimeid, mille tulemuseks on tsüklofosfamiidi AUC (pindala kõvera all) vähenemine.
Kuna greip sisaldab ühendit, mis on võimeline pidurdama tsüklofosfamiidi aktivatsiooni ja järelikult ka selle efektiivsust, ei tohiks patsient greipi ega greibimahla tarbida.
Farmakodünaamilised koostoimed ja koostoimed tundmatute mehhanismidega, mis mõjutavad tsüklofosfamiidi kasutamist
Tsüklofosfamiidi ja teiste sarnase toksilisusega ainete kombinatsioon või järgnev kasutamine võib põhjustada kombineeritud (suuri) toksilisi toimeid.
Tsüklofosfamiidi ja näiteks:
- AKE inhibiitorid: AKE inhibiitorid võivad põhjustada leukopeeniat.
- Natalizumab
- Paklitakseel: tsüklofosfamiidi manustamisel pärast paklitakseeli infusiooni on teatatud suurenenud hematotoksilisusest.
- Tiasiidil või zidovudiinil põhinevad diureetikumid
Suurenenud kardiotoksilisus võib tuleneda tsüklofosfamiidi ja näiteks:
- Antratsükliinid
- Pentostatiin
- Tsütarabiin - Endoxan Baxteri ja tsütarabiini suurte annuste manustamine samal päeval, seega väga piiratud ajavahemiku jooksul, võib suurendada kardiotoksilist toimet, võttes arvesse, et iga aine on iseenesest juba kardiotoksiline.
- Kiiritusravi südame piirkonnas.
- Trastuzumab
Kopsutoksilisuse suurenemine võib tuleneda tsüklofosfamiidi ja näiteks:
- Amiodaroon
- G-CSF või GM-CSF (granulotsüütide makrofaagide kolooniat stimuleeriv faktor ja granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor): Aruanded näitavad suurenenud kopsutoksilisuse (kopsupõletik, alveolaarne fibroos) riski patsientidel, kes saavad tsütotoksilisi ravimeid, sealhulgas Endoxan Baxter ja G-CSF. GM-CSF.
Nefrotoksilisuse suurenemine võib tuleneda tsüklofosfamiidi ja näiteks:
- Amfoteritsiin B
- Indometatsiin: Indometatsiini samaaegne manustamine tuleb läbi viia äärmiselt ettevaatlikult, kuna ühel juhul tuvastati äge veemürgitus.
Muude toksilisuste suurenemine:
- Asatiopriin: suurenenud maksatoksilisuse (maksanekroosi) risk Busulfaan: suurenenud veno-oklusiivsete haiguste ja mukosiidi esinemissagedus.
- Proteaasi inhibiitorid: suurenenud limaskestapõletiku esinemissagedus
Muud koostoimed:
- Alkohol: Vähktõvega loomadel täheldati kasvajavastase aktiivsuse vähenemist, kui etanooli (alkohol) manustati koos tsüklofosfamiidi väikeste suukaudsete annustega. Mõnel patsiendil võib alkohol suurendada tsüklofosfamiidi põhjustatud oksendamist ja iiveldust.
- Etanertsept: Wegeneri granulomatoosiga patsientidel seostati etanertsepti lisamist tavapärasele tsüklofosfamiidravile nahatahkete kasvajate esinemissagedusega.
- Metronidasool: tsüklofosfamiidi ja metronidasooliga ravitud patsiendil on täheldatud ägedat entsefalopaatiat. Põhjuslik seos on ebaselge. Loomkatses seostati tsüklofosfamiidi ja metronidasooli kombinatsiooni tsüklofosfamiidi suurenenud toksilisusega.
- Tamoksifeen: Tamoksifeeni ja keemiaravi samaaegne kasutamine võib suurendada trombembooliliste komplikatsioonide riski.
Koostoimed, mis mõjutavad teiste ravimite farmakokineetikat ja / või toimet
- Bupropioon: tsüklofosfamiidi metabolism CYP2B6 poolt võib pärssida bupropiooni metabolismi.
- Kumariinid: Varfariini ja tsüklofosfamiidiga ravitud patsientidel on teatatud nii varfariini toime suurenemisest kui ka vähenemisest.
- Tsüklosporiinid: Patsientidel, keda raviti Endoxan Baxteri ja tsüklosporiini kombinatsiooniga, leiti tsüklosporiini madalam kontsentratsioon seerumis kui ainult tsüklosporiini saanud patsientidel. Koostoime võib põhjustada äratõukereaktsioonide esinemissageduse suurenemist.
- Depolariseerivad lihasrelaksandid: kui samaaegselt rakendatakse depolariseerivaid lihasrelaksante (nt suktsinüülkoliinhalogeniidid), võib tekkida pikaajaline "apnoe", mis on põhjustatud "olulisest ja püsivast koliinesteraasi aktiivsuse pärssimisest. Kui patsienti raviti tsüklofosfamiidiga 10 päeva jooksul pärast" üldanesteesiat, Tuleb nõustada anestesioloogi. "
- Digoksiin, β-atsetüüldigoksiin: On teatatud, et tsütostaatiline ravi kahjustab digoksiini ja β-atsetüüldigoksiini tablettide imendumist soolestikus.
- Vaktsiinid: Kuna tsüklofosfamiidil on immunosupressiivne toime, võib patsient samaaegselt vaktsineerimisel reageerida vähem; vaktsineerimine aktiivsete vaktsiinidega võib olla seotud vaktsiinist põhjustatud infektsiooniga.
- Verapamiil: On teatatud, et tsütostaatiline ravi kahjustab suukaudselt manustatud verapamiili imendumist soolestikus
Hoiatused Oluline on teada, et:
Viljakus, rasedus ja imetamine
Enne mis tahes ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga
- Tuleb kaaluda Endoxan Baxteri võimalikku läbimist ema platsenta kaudu. Ravi tsüklofosfamiidiga võib meestel ja naistel põhjustada genotüübi kõrvalekaldeid.
- Kui raseduse esimesel trimestril on patsiendi elule mingeid riske, on raseduse katkestamiseks tingimata vaja konsulteerida arstiga.
- Raseduse esimesel trimestril on tsüklofosfamiidiga ravitud emade vastsündinutel teatatud väärarengutest. Siiski on teatatud ka väärarenguteta lastest, kes on sündinud esimesel trimestril kokku puutunud naistel.
- Kui pärast raseduse esimest trimestrit ei saa ravi edasi lükata ja patsient soovib rasedust jätkata, võib keemiaravi kasutada pärast patsiendi teavitamist väikesest, kuid võimalikust teratogeense toime riskist.
- Emakasisene kokkupuude tsüklofosfamiidiga võib põhjustada raseduse katkemist, loote kasvupeetust ja vastsündinul tekkivaid fetotoksilisi toimeid, sealhulgas leukopeeniat, aneemiat, pantsütopeeniat, rasket luuüdi hüpoplaasiat ja gastroenteriiti.
- Ravi ajal Endoxan Baxteriga ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu peaksid naised vältima rasestumist ja mehed hoiduma laste eostamisest.
- Loomkatsete tulemused näitavad, et raseduse katkemise ja väärarengute suurenenud risk võib pärast tsüklofosfamiidi kasutamise lõpetamist püsida, kui on munarakke / folliikuleid, mis on mõnel küpsemisetapil tsüklofosfamiidiga kokku puutunud.
- Kui tsüklofosfamiidi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub selle ravimi võtmise ajal või pärast ravi lõpetamist, tuleb patsienti teavitada võimalikest ohtudest lootele.
- Kuna tsüklofosfamiid eritub rinnapiima, ei pea emad ravi ajal imetama. Tsüklofosfamiidi kasutavate naiste imetavatel imikutel on teatatud neutropeeniast, trombotsütopeeniast, madalast hemoglobiinisisaldusest ja kõhulahtisusest.
- Mehi, keda ravitakse Endoxan Baxteriga, tuleb enne ravi teavitada sperma säilitamisest.
Toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
Kuna tsüklofosfamiidi manustamisel võivad tekkida kõrvaltoimed, näiteks iiveldus, oksendamine, pearinglus, nägemise hägustumine ja nägemise halvenemine, mis võivad kahjustada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, peab arst tegema individuaalse otsuse selle kohta, kas juhtida autot või töötada masinatega
Oluline teave mõne koostisosa kohta
Tabletid sisaldavad laktoosi ja sahharoosi, mistõttu suhkru talumatuse korral pidage enne ravimi võtmist nõu oma arstiga.
Annustamine ja kasutusviis Kuidas Endoxan Baxterit kasutada: Annustamine
- Endoxan Baxterit tohib manustada ainult onkoloogiaspetsialist.
- Ravi algab tavaliselt intravenoossete süstidega. Kui viimane ei ole võimalik, võib Endoxan Baxteri süstida intramuskulaarselt. Erijuhtudel on võimalik intrapleuraalne, intraperitoneaalne või in situ manustamine.Pikaajalise ravi või säilitusannusravi korral, pärast sümptomite taandumist, on soovitatav suukaudne manustamine.
- Tsüklofosfamiidi aktiveerimine nõuab maksa metabolismi, seetõttu tuleb manustamine eelistatavalt teha suu kaudu või intravenoosselt.
Parenteraalne kasutamine
- Parenteraalselt kasutatavaid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste olemasolu ja lahuse värvuse muutumise suhtes, kui lahus ja pakend seda võimaldavad.
- Intravenoosne manustamine tuleks eelistatavalt teha infusioonina.
- Et vähendada kõrvaltoimete tõenäosust, mis näivad olevat seotud manustamiskiirusega (nt näo turse, peavalu, ninakinnisus, peanaha põletik), tuleb ravimit süstida või infundeerida väga aeglaselt. Lisaks peaks infusiooni kestus olema piisav infusioonilahuse mahu ja tüübi jaoks.
- Kui süstitakse otse, tuleb Endoxan Baxteri lahus lahustada füsioloogilise soolalahusega (0,9% naatriumkloriid). Süstelahuse valmistamiseks järgige lõigus 6.6 antud juhiseid
- Enne parenteraalset manustamist tuleb ravim täielikult lahustada.
Annustamine tuleb kohandada vastavalt iga patsiendi vajadustele, võttes arvesse üldisi reaktsioone ja verepilti. Kui ei ole ette nähtud teisiti, on soovitatav kasutada järgmisi annuseid:
a) pidev ravi: 3-6 mg / kg kehakaalu kohta (vastab 120-240 mg / m2 kehapinnale) i.v.;
b) ravi 2–5-päevase intervalliga: 10-15 mg / kg kehakaalu kohta (vastab 400–600 mg / m2 kehapinnale) i.v. ;
c) 10–20 -päevane intervallravi: 20–40 mg / kg kehakaalu kohta (vastab 800–1600 mg / m2 kehapinnale) i.v.
Ravi kestus ja intervallid ühe ja teise manustamise vahel sõltuvad näidustustest, tsüklofosfamiidiga seostatavatest onkoloogilistest ravimitest, patsiendi üldisest seisundist, laboratoorsetest parameetritest, eriti verepildist.
Säilitusraviks manustatakse 50-200 mg päevas (1-4 kaetud tabletti), vajadusel võib manustada suuremaid annuseid.
Uriinimürgistuse riski vähendamiseks tuleb allaneelamise ajal või vahetult pärast seda alla neelata või infundeerida piisav kogus vedelikke, mis stimuleerivad diureesi. Seetõttu tuleb ravimit eelistatavalt võtta hommikul. Oluline on tagada patsiendi varustamine veega regulaarselt tühjendada põit.
Ülaltoodud annustamised viitavad peamiselt ravile, mille toimeainet tsüklofosfamiidi kasutatakse monoteraapiana. Kui Endoxan Baxter'i kombineeritakse teiste sarnase toksilisusega tsütostaatikumidega, võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine või intervalli pikendamine.
Eeldatakse, et vereloomet stimuleerivate ainete (kolooniaid stimuleerivad tegurid ja erütropoeesi stimuleerivad ained) kasutamine vähendab müelosupressiivsete komplikatsioonide riski ja / või aitab hõlbustada kavandatud annustamist.
Soovitused annuse vähendamiseks müelosupressiooniga patsientidel
Soovitused annuse kohandamiseks maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel
- Raske maksa- või neerupuudulikkus nõuab annuse vähendamist.
- Raske maksapuudulikkus võib olla seotud tsüklofosfamiidi aktivatsiooni vähenemisega. See võib muuta tsüklofosfamiidravi efektiivsust ja seda tuleb annuse määramisel ja valitud annusele reageerimise tõlgendamisel arvesse võtta.
- Neerupuudulikkusega patsientidel, eriti kui see on raske, võib vähenenud neerude kaudu eritumine põhjustada tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide taseme tõusu plasmas. See võib põhjustada toksilisuse suurenemist ja seda tuleb seda tüüpi patsientidele annuse määramisel arvesse võtta.
- Seerumi bilirubiini väärtuste vahemikus 3,1 kuni 5 mg / 100 ml on soovitatav vähendada 25% ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse korral alla 10 ml / min 50%.
- Tsüklofosfamiid ja selle metaboliidid on dialüüsitavad, kuigi kliirens võib sõltuvalt kasutatud dialüüsi meetodist olla erinev. Dialüüsi vajavatel patsientidel tuleb tsüklofosfamiidi manustamise ja dialüüsi seansi vahel säilitada märkimisväärne intervall.
Eakad kodanikud
- Eakatel patsientidel peaks toksilisuse jälgimine ja annuse kohandamise vajadus peegeldama maksa-, neeru-, südame- või muude elundite kõrvalekallete suuremat esinemissagedust ning teiste haiguste samaaegset esinemist või ravi teiste ravimitega.
Käitlemine
- Tsüklofosfamiidi käsitsemine ja ettevalmistamine tuleb alati läbi viia vastavalt kehtivatele tsütotoksiliste ainete ohutu käsitsemise juhistele.
- Tablettide kate hoiab ära inimeste otsese kokkupuute toimeainega. Et vältida kolmandate isikute tahtmatut kokkupuudet toimeainega, ei tohi tablette poolitada ega purustada.
Süstelahuse valmistamine:
Intravenoosseks kasutamiseks mõeldud Endoxan Baxter valmistatakse III tüüpi klaaspudelites. Süstelahuse valmistamiseks tuleb kuivale pulbrile lisada järgmine kogus füsioloogilist lahust (0,9%naatriumkloriidi):
Enne parenteraalset manustamist tuleb aine täielikult lahustada
Aine lahustub kergesti, kui pudeleid pärast lahusti (füsioloogilise lahuse) lisamist loksutatakse tugevalt pool või üks minut.
Kui aine ei lahustu kohe jääke jätmata, on soovitav lasta lahusel mõni minut seista, kuni see muutub selgeks. Lahusti süstimine pudelisse tekitab ülerõhu, mida saab vältida, sisestades kummist korki teise steriilse nõela, nii et õhk väljub pudelist.
Vees lahustatud tsüklofosfamiid on hüpotooniline ja seda ei tohi otse süstida.
Infusioonina manustamisel võib tsüklofosfamiidi lahustada steriilse vee lisamisega ja infundeerida soovitatud intravenoossetesse lahustesse.
Ravim sobib järgmiste infusioonilahustega: naatriumkloriidi lahus, glükoosilahus, naatriumkloriidi ja glükoosilahus, naatriumkloriidi ja kaaliumkloriidi lahus, kaaliumkloriid ja glükoosilahus.
Lahus tuleb süstida nii kiiresti kui võimalik pärast valmistamist. Lahuse kõlblikkusaeg: 2 kuni 3 tundi.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju Endoxan Baxteri
- Üleannustamise tõsiste tagajärgede hulka kuuluvad annusest sõltuva toksilisuse ilmingud, nagu müelosupressioon, urotoksilisus, kardiotoksilisus (sh südamepuudulikkus), maksa veno-oklusiivne haigus ja stomatiit. Vt lõik 4.4.
- Kuna tsüklofosfamiidi spetsiifiline antidoot ei ole teada, on soovitatav selle kasutamisel alati olla väga ettevaatlik.
- Tsüklofosfamiidi saab dialüüsida. Seetõttu on üleannustamise või juhusliku mürgistuse korral või enesetapu eesmärgil näidustatud kiire hemodialüüs. Dialüüsi kliirens 78 ml / min arvutati metaboliseerimata tsüklofosfamiidi kontsentratsiooni kohta dialüsaadis (normaalne neerukliirens on ligikaudu 5-11 ml / min). Teine töörühm teatas väärtusest 194 ml / min. Pärast 6 -tunnist dialüüsi leiti 72% tsüklofosfamiidi manustatud annusest dialüsaadis.
- Üleannustamine võib muu hulgas põhjustada müelosupressiooni, peamiselt leukotsütopeeniat. Müelosupressiooni raskusaste ja kestus sõltuvad üleannustamise ulatusest. Vajalik on sagedane vereanalüüsi kontrollimine ja patsiendi jälgimine. Neutropeenia korral ennetage nakkust ja ravige antibiootikumidega. Kui tekib trombotsütopeenia, tagage vajadusel trombotsüütide asendamine.
- On oluline, et tsüstiidi profülaktikaks kasutataks Uromitexani (mesna), kuna see võib aidata ära hoida või piirata tsüklofosfamiidi üleannustamise urotoksilist toimet.
ENDOXAN BAXTER'i üleannustamise juhusliku allaneelamise / võtmise korral teavitage sellest kohe oma arsti või minge lähimasse haiglasse.
Kõrvaltoimed Millised on Endoxan Baxteri kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka ENDOXAN BAXTER põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Kliiniliste uuringute kõrvaltoimed
Tsüklofosfamiidiga seotud kõrvaltoimete loetelu põhineb turustamisjärgsetel andmetel (vt allpool).
Turustamisjärgsed kõrvaltoimed
Esinemissagedus põhineb järgmisel skaalal: väga sage (≥1 / 10); sage (≥1 / 100-
* sealhulgas surmaga lõppenud tagajärjed
1 Tsüklofosfamiidist tingitud müelosupressiooni ja immunosupressiooniga on seostatud järgmisi ilminguid: kopsupõletiku (sealhulgas surmaga lõppenud), muude bakteriaalsete, seen-, viirus-, algloomade ja parasiitnakkuste suurenenud risk ja raskusaste; varjatud infektsioonide, sealhulgas viirushepatiidi, tuberkuloosi, JC viiruse taasaktiveerimine progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatiaga (sealhulgas surmaga lõppenud tagajärjed), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.
2 Äge müeloidne leukeemia, äge promüelotsüütiline leukeemia
3 Mitte-Hodgkini lümfoom
4 Müelosupressioon avaldub luuüdi puudulikkusena
5 raskendab verejooks
6 trombootilise mikroangiopaatiaga
7 Muud südamepatoloogiad on: kongestiivne südamepuudulikkus, vasaku vatsakese düsfunktsioon, müokardiit, kardiit. Perikardi efusioon võib areneda südame tamponaadiks.
8 Muud veresoonte patoloogiad: õhetus
9 Muud neeruhaigused: hemolüütiline ureemiline sündroom (HUS)
Pakendi infolehel olevate juhiste järgimine vähendab kõrvaltoimete riski.
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
Aegumine ja säilitamine
Aegumine: vaadake pakendile trükitud aegumiskuupäeva.
Kõlblikkusaeg viitab puutumata pakendis olevale tootele, mis on õigesti hoitud. HOIATUS: Ärge kasutage ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil.
Hoidke ravimit temperatuuril, mis ei ületa + 25 ° C.
Pudeleid ei tohi hoida temperatuuril, mis on näidatust kõrgem, sest sel juhul võib toimeaine laguneda pudeli sisu kollaka värvuse järgi, mis võib omandada sulanud aine välimuse.
Teie arst või tervishoiutöötaja ei tohi kasutada pudeleid, mille sisu on ülalkirjeldatud.
Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
HOIDA RAVIMPREPARAAT LASTE EEST KÄTTESAAMATUS KOHAS
KOOSTIS
Endoxan Baxter 50 mg kaetud tabletid
Üks kaetud tablett sisaldab:
Toimeaine: tsüklofosfamiidmonohüdraat 53,5 mg, mis vastab 50 mg veevabale tsüklofosfamiidile;
Abiained: 85% glütserool, želatiin, magneesiumstearaat, talk, kahealuseline kaltsiumfosfaat, laktoos, maisitärklis;
Muud komponendid (kate): montanhappe etüleenglükoolester, polüsorbaat 20, naatriumkarmelloos, povidoon, kolloidne ränidioksiid, makrogool 35000, kaltsiumkarbonaat, talk, sahharoos, titaandioksiid.
Endoxan Baxter 200 mg süstelahuse pulber
Üks III tüüpi klaaspudel sisaldab:
Toimeaine: tsüklofosfamiidmonohüdraat 213,8 mg, mis vastab veevabale tsüklofosfamiidile 200 mg;
Abiaine: puudub.
Endoxan Baxter 500 mg süstelahuse pulber
Üks III tüüpi klaaspudel sisaldab:
Toimeaine: tsüklofosfamiidmonohüdraat 534,5 mg, mis vastab 500 mg veevabale tsüklofosfamiidile;
Abiaine: puudub.
Endoxan Baxter 1 g süstelahuse pulber
Üks III tüüpi klaaspudel sisaldab:
Toimeaine: tsüklofosfamiidmonohüdraat 1,069 g, mis vastab 1 g veevabale tsüklofosfamiidile; Abiaine: puudub.
RAVIMVORM JA SISU
Kaetud tabletid ja süstelahuse pulber.
Endoxan Baxter 50 mg kaetud tabletid: 50 tabletti, mis on pakitud 5 blisterpakendisse, milles on 10 tabletti
Endoxan Baxter 200 mg süstelahuse pulber: 10 III tüüpi klaasist viaali
Endoxan Baxter 500 mg süstelahuse pulber: 1 III tüüpi klaaspudel
Endoxan Baxter 1 g süstelahuse pulber: 1 III tüüpi klaaspudel
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati 2016. aasta jaanuaris.Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS
ENDOXAN BAXTER
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Endoxan Baxter 50 mg kaetud tabletid
Üks kaetud tablett sisaldab:
Toimeaine: tsüklofosfamiidmonohüdraat 53,5 mg, mis vastab veevabale tsüklofosfamiidile 50 mg.
Abiained: laktoos, sahharoos
Endoxan Baxter 200 mg süstelahuse pulber
Üks III tüüpi klaaspudel sisaldab:
Toimeaine: 213,8 mg tsüklofosfamiidmonohüdraat, mis vastab 200 mg veevabale tsüklofosfamiidile.
Endoxan Baxter 500 mg süstelahuse pulber
Üks III tüüpi klaaspudel sisaldab:
Toimeaine: tsüklofosfamiidmonohüdraat 534,5 mg, mis vastab 500 mg veevabale tsüklofosfamiidile.
Endoxan Baxter 1 g süstelahuse pulber
Üks III tüüpi klaaspudel sisaldab:
Toimeaine: tsüklofosfamiidmonohüdraat 1,069 g, mis vastab 1 g veevabale tsüklofosfamiidile.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1
03.0 RAVIMVORM
Süstelahuse pulber
Kaetud tablett.
04.0 KLIINILINE TEAVE
04.1 Näidustused
Tsütostaatiline ravi.
04.2 Annustamine ja manustamisviis
• Endoxan Baxterit tohivad manustada ainult onkoloogiaalased meditsiinitöötajad.
• Ravi algab tavaliselt intravenoossete süstidega. Kui viimane ei ole võimalik, võib Endoxan Baxteri süstida intramuskulaarselt. Erijuhtudel on võimalik intrapleuraalne, intraperitoneaalne või in situ manustamine.Pikaajalise ravi või säilitusannusravi korral, pärast sümptomite taandumist, on soovitatav suukaudne manustamine.
• Tsüklofosfamiidi aktiveerimine nõuab maksa metabolismi, seetõttu tuleb manustamine eelistatavalt teha suu kaudu või intravenoosselt.
Parenteraalne kasutamine
• Parenteraalselt kasutatavaid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste olemasolu ja lahuse värvuse muutumise suhtes, kui lahus ja pakend seda võimaldavad.
• Intravenoosne manustamine tuleks eelistatavalt teha infusioonina.
Et vähendada kõrvaltoimete tõenäosust, mis näivad olevat seotud manustamiskiirusega (nt näo turse, peavalu, ninakinnisus, peanaha põletik), tuleb ravimit süstida või infundeerida väga aeglaselt. Lisaks peaks infusiooni kestus olema piisav infusioonilahuse mahu ja tüübi jaoks.
• Kui süstitakse otse, tuleb Endoxan Baxteri lahus lahustada füsioloogilise soolalahusega (0,9% naatriumkloriid). Süstelahuse valmistamiseks järgige lõigus 6.6 antud juhiseid
• Enne parenteraalset manustamist tuleb ravim täielikult lahustada.
Annustamine tuleb kohandada vastavalt iga patsiendi vajadustele, võttes arvesse üldisi reaktsioone ja verepilti.
Kui ei ole ette nähtud teisiti, on soovitatav kasutada järgmisi annuseid.
Ravi jaoks võib kaaluda järgmist:
a) pidev ravi: 3-6 mg / kg kehakaalu kohta (vastab 120-240 mg / m2 kehapinnale) i.v.
b) ravi 2–5-päevase intervalliga: 10-15 mg / kg kehakaalu kohta (vastab 400–600 mg / m2 kehapinnale) i.v.
c) 10–20 -päevane intervallravi: 20–40 mg / kg kehakaalu kohta (vastab 800–1600 mg / m2 kehapinnale) i.v.
Ravi kestus ja intervallid ühe ja teise manustamise vahel sõltuvad näidustustest, tsüklofosfamiidiga seostatavatest onkoloogilistest ravimitest, patsiendi üldisest seisundist, laboratoorsetest parameetritest, eriti verepildist.
Säilitusraviks manustatakse 50-200 mg päevas (1-4 kaetud tabletti), vajadusel võib manustada suuremaid annuseid.
Kuseteede toksilisuse riski vähendamiseks tuleb manustamise ajal või vahetult pärast manustamist neelata või infundeerida piisav kogus vedelikku, et diureesi stimuleerida. (vt lõik 4.4). Oluline on tagada, et patsient tühjendaks regulaarselt oma põit. Ülaltoodud annustamised viitavad peamiselt ravile, mille toimeainet tsüklofosfamiidi kasutatakse monoteraapiana.
Kui Endoxan Baxter'i kombineeritakse teiste sarnase toksilisusega tsütostaatikumidega, võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine või intervalli pikendamine.
Eeldatakse, et vereloomet stimuleerivate ainete (kolooniaid stimuleerivad tegurid ja erütropoeesi stimuleerivad ained) kasutamine vähendab müelosupressiivsete komplikatsioonide riski ja / või aitab hõlbustada kavandatud annustamist.
Soovitused annuse vähendamiseks müelosupressiooniga patsientidel
Soovitused annuse kohandamiseks maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel
• Raske maksa- või neerupuudulikkus nõuab annuse vähendamist.
• Raske maksapuudulikkus võib olla seotud tsüklofosfamiidi aktivatsiooni vähenemisega. See võib muuta tsüklofosfamiidravi efektiivsust ja seda tuleb annuse määramisel ja valitud annusele reageerimise tõlgendamisel arvesse võtta.
• Neerupuudulikkusega patsientidel, eriti kui see on raske, võib vähenenud neerude kaudu eritumine põhjustada tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide plasmataseme tõusu. See võib põhjustada toksilisuse suurenemist ja seda tuleb seda tüüpi patsientidele annuse määramisel arvesse võtta.
• Seerumi bilirubiini väärtuste vahemikus 3,1 kuni 5 mg / 100 ml on soovitatav vähendada 25% ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse korral alla 10 ml / min 50%.
• Tsüklofosfamiid ja selle metaboliidid on dialüüsitavad, kuigi kliirens võib sõltuvalt kasutatud dialüüsi tehnikast erineda. Dialüüsi vajavatel patsientidel tuleb tsüklofosfamiidi manustamise ja dialüüsi seansi vahel säilitada märkimisväärne intervall.
Eakad kodanikud
Eakatel patsientidel peaks toksilisuse jälgimine ja annuse kohandamise vajadus peegeldama maksa-, neeru-, südame- või muude elundite kõrvalekallete suuremat esinemissagedust ning teiste haiguste samaaegset esinemist või ravi teiste ravimitega.
04.3 Vastunäidustused
Endoxan Baxterit ei tohi anda patsientidele, kellel on:
- ülitundlikkus toimeaine, selle metaboliitide või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes
- tugevalt kahjustatud luuüdi funktsioon (eriti patsientidel, kes on eelnevalt saanud tsütotoksilisi aineid ja / või kiiritusravi),
- põiepõletik (tsüstiit),
- kuseteede voolu takistus,
- käimasolevad infektsioonid,
- raseduse ja imetamise ajal (vt lõik 4.6).
04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel
Selles ja teistes lõikudes kirjeldatud tsüklofosfamiidi toksilisuse riskitegurid ja nende tagajärjed võivad olla vastunäidustused, kui ravimit ei kasutata eluohtlike seisundite raviks. Sellistes olukordades on eeldatava kasu / riski suhte individuaalne hindamine vajalik.
HOIATUSED
Neerude ja kuseteede toksilisus
• Tsüklofosfamiidravi ajal on teatatud hemorraagilisest põiepõletikust, püeliidist, uretriidist ja hematuuriast. Samuti võivad tekkida põie haavandid / nekroos, fibroos / kontraktuur ja sekundaarsed kasvajad.
• Urotoksilisus võib nõuda ravi katkestamist.
• Fibroosi, verejooksu või sekundaarsete kasvajate korral võib olla vajalik tsüstektoomia.
• On teatatud surmaga lõppenud urotoksilisuse juhtudest.
• Urotoksilisus võib ilmneda nii lühi- kui ka pikaajalise tsüklofosfamiidravi korral. Pärast tsüklofosfamiidi ühekordset annust on teatatud hemorraagilisest tsüstiidist.
• Hilisem või samaaegne kiiritusravi või busulfaanravi võib suurendada tsüklofosfamiidist põhjustatud hemorraagilise tsüstiidi riski.
• Üldiselt on tsüstiit esialgu steriilne, kuid võib tekkida sekundaarne mikroobide koloniseerimine.
• Enne ravi alustamist tuleb kõrvaldada või korrigeerida kuseteede obstruktsioonid, põiepõletik ja infektsioonid.
• Piisav ravi Uromitexaniga (INN: mesna) või tugev hüdratsioon võib oluliselt vähendada põie toksilisuse sagedust ja raskust. Veenduge, et patsiendid korrapäraselt tühjendavad põit.
• Kui Endoxan Baxter -ravi ajal tekib mikro- või makrohematuuriaga seotud tsüstiit, katkestage ravi Endoxan Baxteriga, kuni see normaliseerub.
Tavaliselt juhtub see mõni päev pärast ravimi kasutamise lõpetamist, kuid tsüstiit võib ka püsida.
• Raske hemorraagilise põiepõletiku korral tuleb ravi Endoxan Baxteriga üldiselt katkestada.
• Tsüklofosfamiidi on seostatud ka nefrotoksilisusega, sealhulgas tubulaarse nekroosiga.
• Tsüklofosfamiidi manustamisega seoses on teatatud hüponatreemiast, mis on seotud keha üldvee suurenemise, ägeda veemürgistuse ja SIADH-sarnase sündroomiga (antidiureetilise hormooni ebapiisava sekretsiooni sündroom). Samuti on teatatud surmaga lõppenud tulemustest.
• Neerufunktsiooni kahjustusega patsiente tuleb ravi ajal Endoxan Baxter'iga hoolikalt jälgida erütrotsüütide esinemise ja muude uro / nefrotoksilisuse nähtude suhtes (vt ka "Soovitused annuse kohandamiseks maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel" lõik 4.2 "Annustamine ja manustamisviis").
Müelosupressioon, immunosupressioon, infektsioonid
Üldiselt tuleb Endoxan Baxterit, nagu kõiki teisi tsütostaatikume, kasutada väga ettevaatlikult nõrkade või eakate isikute ning eelnevalt kiiritusravi saanud isikute puhul.
Samuti tuleb hoolikalt jälgida nõrgestatud immuunsüsteemiga inimesi, näiteks diabeedi, kroonilise maksa- või neeruhaigusega patsiente.
• Ravi tsüklofosfamiidiga võib põhjustada müelosupressiooni ja immuunvastuse olulist pärssimist.
• Oodata on tõsist müelosupressiooni, eriti patsientidel, kes on varem saanud keemia- ja / või kiiritusravi või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.
• Tsüklofosfamiidi poolt põhjustatud müelosupressioon võib põhjustada leukopeeniat, neutropeeniat, trombotsütopeeniat (seotud suurema verejooksuohuga) ja aneemiat.
• Raske immunosupressioon on põhjustanud raskeid, mõnikord surmaga lõppevaid infektsioone. Samuti on teatatud sepsisest ja septilisest šokist. Tsüklofosfamiidiga teatatud nakkuste hulka kuuluvad nii kopsupõletik kui ka muud bakteriaalsete, seen-, viirus-, algloomade ja parasiitide põhjustatud infektsioonid.
• Varjatud infektsioone saab uuesti aktiveerida. On teatatud taasaktiveerumisest erinevate bakteriaalsete, seen-, viirus-, algloomade ja parasiitide põhjustatud infektsioonide korral.
• Infektsioone tuleb asjakohaselt ravida.
• Mõnel neutropeenia korral võib raviarsti äranägemisel näidata antimikroobset profülaktikat.
• Neutropeenilise palaviku ja / või leukopeenia korral tuleb profülaktikaks manustada antibiootikume ja / või seenevastaseid aineid.
• Vajadusel tuleb tsüklofosfamiidi kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on raske luuüdi funktsioon ja raske immunosupressioon.
• Ravi tsüklofosfamiidiga ei pruugi olla näidustatud või see tuleb katkestada või annust vähendada patsientidel, kellel on raske infektsioon.
• Teoreetiliselt on perifeersete vereliblede ja trombotsüütide arvu vähenemine ning taastumiseks kuluv aeg seda suurem, mida suurem on annus.
• Madalaim leukotsüütide ja trombotsüütide arv ilmneb tavaliselt üks kuni kaks nädalat pärast ravi alustamist Luuüdi taastub suhteliselt kiiresti ja vere väärtused normaliseeruvad tavaliselt umbes 20 päeva pärast.
• Seetõttu on soovitatav, et ravi ajal läbiksid kõik patsiendid hoolika hematoloogilise kontrolli ja regulaarselt vereanalüüse.
- Valgevereliblede ja trombotsüütide arvu ning hemoglobiinisisaldust tuleb kontrollida enne iga manustamist ja sobivate ajavahemike järel, vajadusel iga päev.
- Leukotsüüte tuleb kontrollida regulaarselt ravi ajal, 5-7-päevase intervalliga ravi alguses ja iga 2 päeva järel, kui arv langeb alla 3000 / mm3 (vt ka lõik 4.2 "Annustamine ja manustamisviis").
• Endoxan Baxterit ei tohi anda patsientidele, kelle valgete vereliblede arv on alla 2500 / ml ja / või trombotsüütide arv alla 50 000 / ml, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik.
• Erütrotsüütide esinemise korral on soovitatav regulaarselt jälgida ka uriinisette.
Kardiotoksilisus, kasutamine südamehaigustega patsientidel
• Ravi ajal tsüklofosfamiidiga on teatatud müokardiidist ja müopikardiidist, millega võib kaasneda märkimisväärne perikardi efusioon ja südame tamponaad ning mis on põhjustanud raske, mõnikord surmaga lõppeva kongestiivse südamepuudulikkuse.
• Histopatoloogiline uuring näitas peamiselt hemorraagilist müokardiiti.Hemorraagilise müokardiidi ja müokardi nekroosi kõrvalmõjuna tekkis hemoperikard.
• Tsüklofosfamiidi ühekordse annusega alla 20 mg / kg on täheldatud ägedat südame toksilisust.
• Pärast raviskeemide, sh tsüklofosfamiidi, manustamist on patsientidel, kellel on või ei ole muid kardiotoksilisuse sümptomeid, teatatud supraventrikulaarsetest arütmiatest (sh kodade virvendus ja laperdus), samuti vatsakeste rütmihäiretest (sh vatsakeste tahhüarütmiaga seotud tõsised QT -pikenemised).
• On näidatud, et tsüklofosfamiidi suurte annuste kasutamine vanemas eas patsientidel ja patsientidel, kes on varem saanud südamepiirkonna kiiritusravi ja / või samaaegselt ravi antratsükliinide ja pentostatiini või teiste kardiotoksiliste ainetega (vt lõik 4.5) võib tugevdada Endoxan Baxteri kardiotoksilist toimet. Sellega seoses tuleb regulaarselt kontrollida elektrolüütide taset ja pöörata erilist tähelepanu patsientidele, kellel on "südamehaigus".
Kopsutoksilisus
• koos tsüklofosfamiidraviga või pärast seda on teatatud kopsupõletikust ja kopsufibroosist. Samuti on teatatud kopsu veno-oklusiivsetest haigustest ja muudest kopsutoksilisuse vormidest. On teatatud kopsutoksilisusest, mis põhjustab hingamispuudulikkust.
• Kuigi tsüklofosfamiidiga seotud kopsutoksilisuse esinemissagedus on väike, on haigete patsientide prognoos halb.
• Kopsupõletiku hiline algus (rohkem kui 6 kuud pärast ravi alustamist tsüklofosfamiidiga) näib olevat seotud eriti suure suremusega. Kopsupõletik võib tekkida ka aastaid pärast tsüklofosfamiidravi.
• Pärast tsüklofosfamiidi ühekordset annust on teatatud ägedast kopsutoksilisusest.
Sekundaarsed kasvajad
• Nagu tsütostaatilise ravi puhul üldiselt, kaasneb tsüklofosfamiidraviga ka hilisemate tagajärgedena sekundaarsete vähkkasvajate ja nende lähteainete oht.
• Suurendab kuseteede kartsinoomi ja müelodüsplastiliste muutuste riski, mis osaliselt progresseeruvad ägeda leukeemia tekkeks. Teised vähid, millest on teatatud pärast tsüklofosfamiidi või tsüklofosfamiidi kasutamist, on lümfoom, kilpnäärmevähk ja sarkoomid.
• Mõnel juhul on sekundaarne vähk arenenud mitu aastat pärast ravi tsüklofosfamiidiga lõpetamist. Pärast emakasisene kokkupuudet on teatatud ka kasvajatest.
• Hemorraagilise põiepõletiku ennetamisega saab oluliselt vähendada põievähi riski.
Maksa veno-oklusiivne patoloogia
• Tsüklofosfamiidi saavatel patsientidel on teatatud veno-oklusiivsest maksahaigusest (VOLD).
• Tsütoreduktiivne ravi luuüdi siirdamise ettevalmistamisel, mis koosneb tsüklofosfamiidist koos integreeritud kiiritusravi, busulfaani või muude ainetega, on määratletud peamise VOLD -i tekke riskitegurina (vt lõik 4.5). Pärast tsütoreduktiivset ravi areneb kliiniline sündroom kliiniliselt 1-2 nädalat pärast siirdamist ja seda iseloomustab kiire kehakaalu tõus, valulik hepatomegaalia, astsiit ja hüperbilirubineemia / ikterus.
• Siiski on täheldatud VOLD-i järkjärgulist arengut patsientidel, kes said pikaajalist ravi tsüklofosfamiidi väikese annusega immunosupressiivsete annustega.
• VOLDi tüsistusena võib tekkida hepatorenaalne sündroom ja mitme organi puudulikkus. Tsüklofosfamiidiga seotud VOLD-i kohta on teatatud surmaga lõppenud tulemusest.
• Riskifaktorid, mis soodustavad patsiendil suure annusega tsütoreduktiivse raviga VOLD-i tekkimist, on järgmised:
- olemasolevad maksafunktsiooni häired
- kõhu kiiritusravi e
- madal jõudlus
Genotoksilisus
• Endoxan Baxter on genotoksiline ja mutageenne nii meessoost kui ka emaste somaatilistes ja sugurakkudes. Seetõttu peaksid naised hoiduma rasestumisest ja mehed hoiduma laste rasestumisest Endoxan Baxteri kasutamise ajal.
• Mehed peaksid hoiduma laste eostamisest kuni 6 kuud pärast ravi lõpetamist.
• Loomkatsed näitavad, et munarakkude kokkupuude folliikulite arengu ajal võib kaasa tuua madalama implanteerimissageduse ja riskivabade raseduste ning suurema väärarengute riski. Seda mõju tuleb arvestada viljastumise või vabatahtliku raseduse korral pärast tsüklofosfamiidravi lõpetamist. folliikulite arengu täpne kestus inimestel ei ole teada, kuid võib olla pikem kui 12 kuud.
• Seksuaalselt aktiivsed mehed ja naised peaksid sel perioodil kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid.
Vt ka lõiku 4.6.
Mõju viljakusele
• Tsüklofosfamiid häirib oogeneesi ja spermatogeneesi ning võib põhjustada mõlema soo viljatust.
• Tundub, et viljatuse teke sõltub tsüklofosfamiidi annusest, ravi kestusest ja sugunäärmete funktsiooni seisundist ravi ajal.
• Tsüklofosfamiidi poolt indutseeritud steriilsus võib mõnedel patsientidel olla pöördumatu.
Naissoost patsiendid
• Mööduv või püsiv amenorröa, mis on seotud vähenenud östrogeeni sekretsiooni ja suurenenud gonadotropiini sekretsiooniga, areneb olulisel osal tsüklofosfamiidiga ravitud naistest.
• Eriti vanemate naiste puhul võib amenorröa olla püsiv.
• Seoses tsüklofosfamiidraviga on teatatud ka oligomenorröast.
• Tüdrukutel, keda raviti tsüklofosfamiidiga enne puberteeti, tekivad tavaliselt sekundaarsed seksuaalsed omadused ja neil on regulaarsed tsüklid.
• Tüdrukud, keda raviti enne puberteeti tsüklofosfamiidiga, said eostatud lapsi.
• Tsüklofosfamiidiga ravitud tüdrukutel, kellel on pärast ravi lõpetamist säilinud munasarjade funktsioon, on suurem risk enneaegse menopausi tekkeks (tsükli katkestamine enne 40. eluaastat).
Meespatsiendid
• Tsüklofosfamiidiga ravitud meestel võib tekkida oligospermia või asoospermia, mis on tavaliselt seotud suurenenud gonadotropiini sekretsiooniga, kuid normaalse testosterooni sekretsiooniga.
• Seksuaalne potents ja libiido neil patsientidel üldjuhul ei halvene.
• Poistel, keda raviti tsüklofosfamiidiga enne puberteeti, võivad tavaliselt tekkida sekundaarsed seksuaalomadused, kuid neil võib olla oligospermia või asoospermia.
• Munandite atroofia võib esineda erineval määral.
• Tsüklofosfamiidi poolt indutseeritud asoospermia on mõnedel patsientidel pöörduv, kuigi pöörduvus ei pruugi ilmneda mitme aasta jooksul pärast ravi lõpetamist.
• Mehed, kes said tsüklofosfamiidi abil ajutiselt steriilseks, eostasid hiljem lapsed.
• Kuna ravi Endoxan Baxteriga võib suurendada meeste püsiva viljatuse ohtu, tuleb mehi enne ravi informeerida sperma säilitamisest.
Anafülaktilised reaktsioonid, risttundlikkus teiste alküülivate ainetega
• Seoses tsüklofosfamiidiga on teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest, sealhulgas surmaga lõppenud reaktsioonidest.
• On teatatud võimalikust risttundlikkusest teiste alküülivate ainetega.
Haavade paranemise protsessi muutmine
• Tsüklofosfamiid võib häirida normaalset haavade paranemisprotsessi.
Alopeetsia
• On teatatud alopeetsiast ja seda võib sagedamini täheldada annuse suurendamisel.
• Alopeetsia võib areneda kiilaspäisuseks.
• Juuksed peaksid pärast ravimiga töötamist või isegi ravi ajal tagasi kasvama, kuigi need võivad tekstuuri ja värvi poolest erineda.
Iiveldus ja oksendamine
• Tsüklofosfamiidi manustamine võib põhjustada iiveldust ja oksendamist.
• Tuleb kaaluda kehtivaid suuniseid antiemeetikumide kasutamiseks iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ja parandamiseks.
• Alkohol võib suurendada tsüklofosfamiidi põhjustatud oksendamist ja iiveldust, seetõttu tuleks tsüklofosfamiidiga ravitavatel patsientidel alkoholi tarvitamist vältida.
Stomatiit
• Tsüklofosfamiidi manustamine võib põhjustada stomatiiti (suu limaskestapõletik)
• Tuleb arvestada kehtivaid stomatiidi ennetamise ja parandamise juhiseid.
• Pöörake erilist tähelepanu suuhügieenile, et vähendada stomatiidi esinemissagedust.
Diagnostilised uuringud
Diabeediga patsientidel tuleb veresuhkru taset regulaarselt kontrollida, et diabeedivastast ravi kiiresti kohandada (vt ka lõik 4.5). "Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed")
ETTEVAATUSABINÕUD KASUTAMISEKS
Ebatavaline haldus
• Kuna Endoxan Baxteri tsütostaatiline toime ilmneb pärast selle aktiveerimist, mis toimub peamiselt maksas, on juhusliku paravenoosse manustamise korral koekahjustuse oht minimaalne.
Märge:
Juhusliku manustamise korral veenisisese süstimise teel lõpetage kohe infusioon, aspireerige kanüüliga ülekantud vedelik ja võtke muid sobivaid meetmeid, nt niisutage seda piirkonda soolalahusega ja immobiliseerige jäsemed.
Kasutamine neerupuudulikkusega patsientidel
Neerupuudulikkusega patsientidel, eriti kui see on raske, võib vähenenud neerude kaudu eritumine põhjustada tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide taseme tõusu plasmas. See võib põhjustada toksilisuse suurenemist ja seda tuleb seda tüüpi patsientidele annuse määramisel arvesse võtta. Vt ka lõik 4.2.
Kasutamine maksapuudulikkusega patsientidel
Raske maksapuudulikkus võib olla seotud tsüklofosfamiidi aktivatsiooni vähenemisega. See võib muuta tsüklofosfamiidravi efektiivsust ja seda tuleb annuse määramisel ja valitud annusele reageerimise tõlgendamisel arvesse võtta. Alkoholi kuritarvitamine võib suurendada maksapuudulikkuse tekkimise riski.
Kasutamine vähenenud elektrienergiaga patsientidel
Neerupealiste puudulikkusega patsiendid võivad vajada kortikosteroidide asendusannuse suurendamist, kui nad puutuvad kokku tsütostaatikumide, sealhulgas tsüklofosfamiidi toksilisusest tingitud stressiga.
Tabletid sisaldavad laktoosi, seega ei sobi need inimestele, kellel on laktaasipuudus, galaktoseemia või glükoosi / galaktoosi imendumissündroom; need sisaldavad ka sahharoosi, seega ei sobi need inimestele, kellel on pärilik fruktoositalumatus, glükoosi / galaktoosi imendumissündroom või sahharaasi-isomaltaasi puudus.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Teiste ainete või ravimeetodite samaaegne või järgnev kavandatud manustamine, mis võivad suurendada toksiliste toimete tõenäosust või raskust (farmakodünaamiliste või farmakokineetiliste koostoimete kaudu), eeldab oodatava kasu ja riski hoolikat individuaalset kaalumist. Selliseid kombinatsioone saavat patsienti tuleb hoolikalt jälgida toksilisuse sümptomite suhtes ja seega võimaldada kiiret sekkumist. Patsiente, keda ravitakse tsüklofosfamiidiga ja selle aktivatsiooni vähendavate ainetega, tuleb jälgida terapeutilise efektiivsuse võimaliku vähenemise ja annuse kohandamise vajaduse suhtes.
Tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide farmakokineetikat mõjutavad koostoimed
• Allopurinooli või hüdroklorotiasiidi samaaegsel manustamisel võib sulfonüüluurea derivaatide hüpoglükeemiline toime ja müelosupressiivne toime tugevneda.
• Tsüklofosfamiidi vähenenud aktiveerimine võib muuta tsüklofosfamiidravi efektiivsust. Tsüklofosfamiidi aktiveerimist pidurdavad ained on järgmised:
- Apripitant
- Bupropioon
- Busulfaan: Endoxan Baxteri suurte annuste manustamine 24 tunni jooksul pärast ravi busulfaani suurte annustega võib põhjustada tsüklofosfamiidi kliirensi vähenemist ja "eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemist".
- Tsiprofloksatsiin: fluorokinoloonipõhiste antibiootikumide (nt tsiprofloksatsiin) manustamine enne ravi alustamist Endoxan Baxteriga (eriti konditsioneerimise korral enne luuüdi siirdamist) võib vähendada Endoxan Baxteri efektiivsust ja seetõttu halvendada esmane patoloogia.
- Klooramfenikool: Klooramfenikooli samaaegne manustamine põhjustab tsüklofosfamiidi pikenemist poole võrra ja aeglustab ainevahetust.
- Flukonasool, itrakonasool: teadaolevalt inhibeerivad seenevastased ained (flukonasool, itrakonasool) tsüklofosfamiidi tsütokroom P450 metaboliseerivat aktiivsust. Itrakonasooliga ravitud patsientidel on täheldatud suurenenud kokkupuudet Endoxan Baxteri toksiliste metaboliitidega.
- Prasugrel
- sulfoonamiidid
- Tiotepa: suurte annuste keemiaravi korral on täheldatud tugevat tsüto -fosfamiidi bioaktivatsiooni pärssimist, kui seda manustati üks tund enne Endoxan Baxteri manustamist. Nende kahe aine manustamise järjekord ja ajastus võivad olla olulised tegurid.
• Tsütotoksiliste metaboliitide kontsentratsiooni suurenemine võib esineda järgmistel juhtudel:
- Allopurinool
- kloraalhüdraat
- Tsimetidiin
- Disulfiraam
- glütseraldehüüd
- Inimese maksa- ja maksaväliste mikrosomaalsete ensüümide indutseerijad (nt tsütokroom P450 ensüümid): tuleb arvestada maksa- ja maksaväliste mikrosomaalsete ensüümide võimaliku indutseerimisega, kui eelnevalt või samaaegselt ravitakse aineid, mis teadaolevalt suurendavad sellised ensüümid nagu rifampitsiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, bensodiasepiinid, fentoiin, naistepuna ja kortikosteroidid.
- proteaasi inhibiitorid: proteaasi inhibiitorite samaaegne kasutamine võib suurendada tsütotoksiliste metaboliitide kontsentratsiooni. Patsientidel, kellele manustatakse tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja etoposiidi (CDE), on näidatud, et proteaasi inhibiitorite kasutamine on seotud suuremate infektsioonide ja neutropeenia esinemissagedusega kui NNRTI-põhise ravi kasutamisel.
- Ondansetroon: Ondansetrooni ja Endoxan Baxteri (suurte annuste) vahel on leitud farmakokineetilisi koostoimeid, mille tulemuseks on tsüklofosfamiidi AUC (pindala kõvera all) vähenemine.
• Kuna greip sisaldab ühendit, mis võib pärssida tsüklofosfamiidi aktivatsiooni ja järelikult ka selle efektiivsust, ei tohiks patsient greipi ega greibimahla tarbida.
Farmakodünaamilised koostoimed ja koostoimed tundmatute mehhanismidega, mis mõjutavad tsüklofosfamiidi kasutamist
Tsüklofosfamiidi ja teiste sarnase toksilisusega ainete kombinatsioon või järgnev kasutamine võib põhjustada kombineeritud (suuri) toksilisi toimeid.
• Hematotoksilisuse ja / või immunosupressiooni suurenemine võib tuleneda tsüklofosfamiidi ja näiteks
- AKE inhibiitorid: AKE inhibiitorid võivad põhjustada leukopeeniat.
- Natalizumab
- Paklitakseel: tsüklofosfamiidi manustamisel pärast paklitakseeli infusiooni on teatatud hematotoksilisuse suurenemisest.
- tiasiidipõhised diureetikumid
- Zidovudiin
• Suurenenud kardiotoksilisus võib tuleneda tsüklofosfamiidi ja näiteks:
- antratsükliinid
- Pentostatiinid
- tsütarabiin - Endoxan Baxteri ja tsütarabiini suurte annuste manustamine samal päeval, seega väga piiratud ajavahemiku jooksul, võib suurendada kardiotoksilist toimet, võttes arvesse, et iga aine on juba iseenesest kardiotoksiline.
- kiiritusravi südame piirkonda.
- Trastuzumab
• Kopsutoksilisuse suurenemine võib tuleneda tsüklofosfamiidi ja näiteks:
- Amiodaroon
-G-CSF või GM-CSF (granulotsüütide makrofaagide kolooniat stimuleeriv faktor ja granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor): Aruanded näitavad suurenenud kopsutoksilisuse (kopsupõletik, alveolaarne fibroos) riski patsientidel, kes saavad tsütotoksilist keemiaravi, sealhulgas Endoxan Baxter ja GCSF
- GM-CSF.
• Nefrotoksilisuse suurenemine võib tuleneda tsüklofosfamiidi ja näiteks:
- Amfoteritsiin B
- Indometatsiin: Indometatsiini samaaegsel manustamisel tuleb olla äärmiselt ettevaatlik, kuna on teatatud ägedast vee mürgistusest.
• Muude toksilisuste suurenemine:
- asatiopriin: suurenenud maksatoksilisuse (maksanekroos) risk
- Busulfaan: on teatatud veno-oklusiivsete patoloogiate ja limaskestapõletiku suuremast esinemissagedusest.
- proteaasi inhibiitorid: suurenenud limaskestapõletiku esinemissagedus.
Muud koostoimed:
• Alkohol: Vähktõvega loomadel täheldati kasvajavastase aktiivsuse vähenemist, kui etanooli (alkohol) manustati koos tsüklofosfamiidi väikeste suukaudsete annustega. Mõnel patsiendil võib alkohol suurendada tsüklofosfamiidi põhjustatud oksendamist ja iiveldust.
• Etanertsept: Wegeneri granulomatoosiga patsientidel seostati etanertsepti lisamist tavapärasele tsüklofosfamiidravile mittekutaansete tahkete kasvajate esinemissagedusega.
• Metronidasool: tsüklofosfamiidi ja metronidasooliga ravitud patsiendil täheldati ägedat entsefalopaatiat. Põhjuslik seos on ebaselge. Loomkatses seostati tsüklofosfamiidi ja metronidasooli kombinatsiooni tsüklofosfamiidi suurenenud toksilisusega.
• Tamoksifeen: tamoksifeeni ja keemiaravi samaaegne kasutamine võib suurendada trombembooliliste komplikatsioonide riski.
Koostoimed, mis mõjutavad teiste ravimite farmakokineetikat ja / või toimet
• Bupropioon: tsüklofosfamiidi metabolism CYP2B6 poolt võib pärssida bupropiooni metabolismi.
• Kumariinid: Varfariini ja tsüklofosfamiidiga ravitud patsientidel on teatatud nii varfariini toime suurenemisest kui ka vähenemisest.
• Tsüklosporiinid: Endoxan Baxteri ja tsüklosporiini kombinatsiooniga ravitud patsientidel leiti tsüklosporiini madalam kontsentratsioon seerumis kui patsientidel, kellele manustati ainult tsüklosporiini. Koostoime võib põhjustada äratõukereaktsioonide esinemissageduse suurenemist.
• Depolariseerivad lihasrelaksandid: kui depolariseerivaid lihasrelaksante (nt suktsinüülkoliinhalogeniide) kasutatakse samaaegselt, võib tekkida pikaajaline apnoe, mis on põhjustatud koliinesteraasi aktiivsuse olulisest ja püsivast pärssimisest. Kui patsienti raviti tsüklofosfamiidiga 10 päeva jooksul pärast üldnarkoosi, "anestesioloogile tuleks nõu anda.
• Digoksiin, β; -atsetüüldigoksiin: on teatatud, et tsütostaatiline ravi kahjustab digoksiini ja β; -atsetüüldigoksiini tablettide imendumist soolestikus.
• Vaktsiinid: Kuna tsüklofosfamiidil on immunosupressiivne toime, võib patsient samaaegsete vaktsineerimiste korral reageerida vähem; vaktsineerimine aktiivsete vaktsiinidega võib olla seotud vaktsiinist põhjustatud infektsiooniga.
• Verapamiil: On teatatud, et tsütostaatiline ravi kahjustab suukaudselt manustatud verapamiili imendumist soolestikust.
04.6 Rasedus ja imetamine
• Tuleb kaaluda Endoxan Baxteri võimalikku läbimist ema platsenta kaudu. Ravi tsüklofosfamiidiga võib rasedatele manustamisel põhjustada genotüübi kõrvalekaldeid.
• Kui raseduse esimesel trimestril on patsiendi elule mingeid riske, on raseduse katkestamiseks tingimata vaja konsulteerida arstiga.
• Raseduse esimesel trimestril on tsüklofosfamiidiga ravitud emade vastsündinutel teatatud väärarengutest. Siiski on teatatud ka väärarenguteta lastest, kes on sündinud esimesel trimestril kokku puutunud naistel.
• Kui pärast raseduse esimest trimestrit ei saa ravi edasi lükata ja patsient soovib rasedust jätkata, võib keemiaravi kasutada pärast patsiendi teavitamist väikesest, kuid võimalikust teratogeense toime riskist.
• Emakasisene kokkupuude tsüklofosfamiidiga võib põhjustada raseduse katkemist, loote kasvupeetust ja vastsündinul tekkivaid fetotoksilisi toimeid, sealhulgas leukopeeniat, aneemiat, pantsütopeeniat, rasket luuüdi hüpoplaasiat ja grastroenteriiti.
• Ravi ajal Endoxan Baxteriga ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu peaksid naised hoiduma rasestumisest ja mehed hoiduma laste eostamisest.
• Loomkatsete tulemused näitavad, et raseduse katkemise ja väärarengute suurenenud risk võib pärast tsüklofosfamiidi kasutamise lõpetamist püsida, kui on munarakke / folliikuleid, mis on mõnel küpsemisetapil tsüklofosfamiidiga kokku puutunud. Vt lõik 4.4, Genotoksilisus .
• Kui tsüklofosfamiidi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub selle ravimi võtmise ajal või pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4, genotoksilisus), tuleb patsienti teavitada võimalikest ohtudest lootele.
• Kuna tsüklofosfamiid eritub rinnapiima, ei pea emad ravi ajal imetama. Tsüklofosfamiidi kasutavate naiste imetavatel imikutel on teatatud neutropeeniast, trombotsütopeeniast, madalast hemoglobiinisisaldusest ja kõhulahtisusest.
• Mehi, keda ravitakse Endoxan Baxteriga, tuleb enne ravi teavitada sperma säilitamisest.
04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
Tsüklofosfamiidi manustamisest tulenevate kõrvaltoimete (nt iiveldus, oksendamine, pearinglus, nägemise hägustumine ja nägemise halvenemine) tõttu, mis võivad kahjustada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, peab arst individuaalselt otsustama. võime juhtida sõidukeid või käsitseda masinaid.
04.8 Kõrvaltoimed
Kliiniliste uuringute kõrvaltoimed
Tsüklofosfamiidiga seotud kõrvaltoimete loetelu põhineb turustamisjärgsetel andmetel (vt allpool).
Turustamisjärgsed kõrvaltoimed
Esinemissagedus põhineb järgmisel skaalal: väga sage (≥1 / 10); sage (≥1 / 100-
* sealhulgas surmaga lõppenud tagajärjed
1 Tsüklofosfamiidist tingitud müelosupressiooni ja immunosupressiooniga on seostatud järgmisi ilminguid: kopsupõletiku (sealhulgas surmaga lõppenud), muude bakteriaalsete, seen-, viirus-, algloomade ja parasiitnakkuste suurenenud risk ja raskusaste; varjatud infektsioonide, sealhulgas viirushepatiidi, tuberkuloosi, JC -viiruse taasaktiveerimine progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatiaga (sealhulgas surmaga lõppenud tagajärjed), Pneumocystis jiroveci, vöötohatis, Strongyloides.
2 Äge müeloidne leukeemia, äge promüelotsüütiline leukeemia
3 Mitte-Hodgkini lümfoom
4 Müelosupressioon avaldub luuüdi puudulikkusena
5 raskendab verejooks
6 trombootilise mikroangiopaatiaga
7 Muud südamepatoloogiad on: kongestiivne südamepuudulikkus, vasaku vatsakese düsfunktsioon, müokardiit, kardiit.
Perikardi efusioon võib areneda südame tamponaadiks.
8 Muud veresoonte patoloogiad: õhetus
9 Muud neeruhaigused: hemolüütiline ureemiline sündroom (HUS)
04.9 Üleannustamine
• Üleannustamise tõsised tagajärjed hõlmavad annusest sõltuva toksilisuse ilminguid, nagu müelosupressioon, urotoksilisus, kardiotoksilisus (sh südamepuudulikkus), maksa veno-oklusiivne haigus ja stomatiit. Vt lõik 4.4.
• Kuna tsüklofosfamiidi spetsiifiline antidoot ei ole teada, on soovitatav selle kasutamisel alati olla väga ettevaatlik.
• Tsüklofosfamiidi saab dialüüsida. Seetõttu on üleannustamise või juhusliku mürgistuse või enesetapu korral näidustatud kiire hemodialüüs. Dialüüsi kliirens 78 ml / min arvutati metaboliseerimata tsüklofosfamiidi kontsentratsiooni kohta dialüsaadis (normaalne neerukliirens on ligikaudu 5-11 ml / min). Teine töörühm teatas väärtusest 194 ml / min. Pärast 6 -tunnist dialüüsi leiti 72% tsüklofosfamiidi manustatud annusest dialüsaadis.
• Üleannustamine võib muu hulgas põhjustada müelosupressiooni, valdavalt leukotsütopeeniat. Müelosupressiooni raskusaste ja kestus sõltuvad üleannustamise ulatusest. Vajalik on sagedane vereanalüüsi kontrollimine ja patsiendi jälgimine. Neutropeenia korral ennetage nakkust ja ravige antibiootikumidega. Kui tekib trombotsütopeenia, tagage vajadusel trombotsüütide asendamine.
• Tsüstiidi profülaktika Uromitexaniga (mesna) võib aidata ära hoida või piirata tsüklofosfamiidi üleannustamise urotoksilist toimet.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, lämmastikusinepi analoogid.
ATC -kood: L01AA01.
Tsüklofosfamiid on oksasafosforiinirühma tsütostaat ja on keemiliselt seotud N-metüül-bis (2-kloroetüül) amiiniga.
Tsüklofosfamiid inaktiveeritakse in vitro ja aktiveeritakse maksa mikrosomaalsete ensüümide abil in vivo 4-hüdroksütsüklofosfamiidiks, mis on tasakaalus oma tautomeerse aldofosfamiidiga.
Tsüklofosfamiidi tsütotoksiline toime põhineb selle alküülivate metaboliitide ja DNA interaktsioonil. See alküülimine põhjustab DNA ahelate purunemist ja sidumist ning DNA valkude ristsidemete teket. Rakutsüklis lükatakse G2 faasi läbimine edasi. Tsütotoksiline toime ei ole iseloomulik rakutsükli faasile, vaid rakutsüklile .
Ei saa välistada ristresistentsust, eriti struktuurselt sarnaste tsütostaatikumide, näiteks ifosfamiidi ja teiste alküülivate ainete puhul.
05.2 Farmakokineetilised omadused
Tsüklofosfamiid imendub seedetraktist peaaegu täielikult.
Inimestel järgneb märgistatud tsüklofosfamiidi ühekordsele intravenoossele süstimisele 24 tunni jooksul märgatav tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide plasmakontsentratsiooni vähenemine, kuigi tuvastatav tase võib plasmas püsida kuni 72 tundi. Tsüklofosfamiid on in vitro passiivne ja bioaktiveeritud. organismis.
Tsüklofosfamiidi seerumi keskmine poolväärtusaeg on täiskasvanutel ligikaudu 7 tundi ja lastel ligikaudu 4 tundi. Tsüklofosfamiid ja selle metaboliidid erituvad suures osas neerude kaudu.
Vere tase pärast intravenoosset ja suukaudset manustamist on bioekvivalentne.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed
Äge mürgisus
Võrreldes teiste tsütostaatikumidega on tsüklofosfamiidi äge toksilisus suhteliselt madal. Seda on näidanud katsed hiirte, merisigade, küülikute ja koertega. Pärast ühekordset intravenoosset süsti oli LD50 rottidel ligikaudu 160 mg / kg, hiirtel ja merisigadel 400 mg / kg, küülikutel 130 mg / kg ja koertel 40 mg / kg.
Krooniline toksilisus
Mürgiste annuste krooniline manustamine on viinud maksakahjustuseni, mis väljendub rasvade degeneratsioonina, millele järgneb nekroos. Soole limaskesta ei mõjutanud. Hepatotoksilise toime künnis on küülikutel 100 mg / kg ja koertel 10 mg / kg. Loomkatsetes ilmnes tsüklofosfamiidil ja selle aktiivsetel metaboliitidel mutageenne, kantserogeenne ja teratogeenne toime.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE
06.1 Abiained
Süstelahuse pulber: puudub.
Kaetud tabletid: glütserool 85%, želatiin, magneesiumstearaat, talk, dinaatriumkaltsiumfosfaat, laktoos, maisitärklis, makrogool 35 000, kaltsiumkarbonaat, kolloidne ränidioksiid, povidoon, naatriumkaramelloos, polüsorbaat 20, sahharoos, titaandioksiid, etüleenglükoolester "montanhape.
06.2 Sobimatus
Bensüülalkoholi sisaldavad lahused võivad vähendada tsüklofosfamiidi stabiilsust.
06.3 Kehtivusaeg
3 aastat.
06.4 Säilitamise eritingimused
Hoidke ravimit temperatuuril, mis ei ületa + 25 ° C.
Lahus tuleb süstida nii kiiresti kui võimalik pärast valmistamist.
Lahuse kõlblikkusaeg: 2 kuni 3 tundi.
Pudeleid ei tohi hoida temperatuuril, mis on näidatust kõrgem, sest sel juhul võib toimeaine laguneda pudeli sisu kollaka värvuse järgi, mis võib omandada sulanud aine välimuse.
Ärge kasutage pudeleid, mille sisu on ülalkirjeldatud välimusega.
06.5 Vahetu pakendi olemus ja pakendi sisu
Valged III tüüpi klaaspudelid butüülkummist korgi ja alumiiniumkorgiga.
PVC / PVDC / alumiinium blistrid.
Pakend:
"200 mg süstelahuse pulber" 10 200 mg III tüüpi klaasviaalid;
"500 mg süstelahuse pulber" 1 tüüpi III klaaspudel 500 mg;
"1 g süstelahuse pulbrit" 1 tüüpi III klaaspudel 1 g;
"50 mg kaetud tabletid" 5 blistrit, milles on 10 50 mg kaetud tabletti.
Kõik pakendid ei pruugi olla müügil.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised
Tsüklofosfamiidi käsitsemine ja ettevalmistamine tuleb alati läbi viia vastavalt kehtivatele tsütotoksiliste ainete ohutu käsitsemise juhistele.
Tablettide kate hoiab ära inimeste otsese kokkupuute toimeainega. Et vältida kolmandate isikute tahtmatut kokkupuudet toimeainega, ei tohi tablette poolitada ega purustada.
Süstelahuse valmistamine:
Intravenoosseks kasutamiseks mõeldud Endoxan Baxter valmistatakse III tüüpi klaaspudelites.
Süstelahuse valmistamiseks tuleb kuivale pulbrile lisada järgmine kogus füsioloogilist lahust (0,9%naatriumkloriidi):
Enne parenteraalset manustamist tuleb aine täielikult lahustada. Aine lahustub kergesti, kui pudeleid pärast lahusti (füsioloogilise lahuse) lisamist loksutatakse tugevalt pool või üks minut.
Kui aine ei lahustu kohe ilma jääke jätmata, on soovitav lasta lahusel mõni minut seista, kuni see muutub selgeks. Lahusti süstimine pudelisse tekitab ülerõhu, mida saab vältida, sisestades kummist korki teise steriilse nõela, nii et õhk väljub pudelist.
Vees lahustatud tsüklofosfamiid on hüpotooniline ja seda ei tohi otse süstida.
Infusioonina manustamisel võib tsüklofosfamiidi lahustada steriilse vee lisamisega ja infundeerida soovitatud intravenoossetesse lahustesse.
Ravim sobib järgmiste infusioonilahustega: naatriumkloriidi lahus, glükoosilahus, naatriumkloriidi ja glükoosilahus, naatriumkloriidi ja kaaliumkloriidi lahus, kaaliumkloriid ja glükoosilahus.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA
Baxter S.p.A. - Piazzale dell "Industria, 20 - 00144 Rooma
08.0 MÜÜGILOA NUMBER
Endoxan Baxter
50 mg kaetud tabletid: AIC 015628011
200 mg süstelahuse pulber 10 III tüüpi klaaspudelit 200 mg: AIC 015628062
500 mg süstelahuse pulber 1 tüüpi III klaaspudel 500 mg: AIC 015628074
1 g süstelahuse pulber 1 tüüpi III klaaspudel 1 g: AIC 015628086
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV
Esimene A.I.C: september 1959.
Viimane uuendamine: I. oktoober 2012
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
AIFA määramine oktoobris 2012
