Toimeained: Denosumab
XGEVA 120 mg süstelahus
Näidustused Miks Xgevat kasutatakse? Milleks see mõeldud on?
XGEVA sisaldab denosumabi, valku (monoklonaalset antikeha), mis vähendab luukoe hävimist, mis on põhjustatud vähi levimisest luusse (luumetastaasid) või luu hiiglaslikust vähist.
XGEVA -d kasutatakse vähiga täiskasvanutel, et vältida luumetastaasidest põhjustatud tõsiseid tüsistusi (nt luumurd, luuüdi rõhk või vajadus kiiritusravi või kirurgia järele). XGEVA -d kasutatakse ka luu hiidrakulise vähi raviks, mida ei saa ravida kirurgiliselt või kus operatsioon ei ole parim valik, täiskasvanutel ja noorukitel, kelle luud on lakanud kasvamast.
Vastunäidustused Kui Xgevat ei tohi kasutada
Ärge kasutage XGEVA -d
- kui olete denosumabi või XGEVA mõne koostisosa suhtes allergiline.
Teie tervishoiutöötaja ei anna teile XGEVA -d, kui teie vere kaltsiumisisaldus on väga madal, mida ei ole ravitud.
Teie tervishoiutöötaja ei anna teile XGEVA -d, kui teil on haavu, mis ei ole paranenud hamba- või suukirurgiast.
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Xgeva võtmist
Kaltsiumi ja D -vitamiini lisand
XGEVA -ravi ajal peate võtma kaltsiumi ja D -vitamiini toidulisandeid, välja arvatud juhul, kui teie vere kaltsiumisisaldus on kõrge. Arst arutab seda teiega. Kui teie vere kaltsiumisisaldus on madal, võib arst enne XGEVA -ravi alustamist otsustada teile kaltsiumipreparaate anda.
Madal kaltsiumisisaldus veres
Rääkige kohe oma arstile, kui teil tekivad XGEVA võtmise ajal lihasspasmid, tõmblused või krambid ja / või sõrmede ja varvaste või suu ümbruse tuimus või surisemine ja / või krambid, segasus või teadvusekaotus. Teil võib olla madal kaltsiumi tase veres.
Rääkige oma arstile, kui teil on või on kunagi olnud raskeid neeruprobleeme, neerukahjustus või olete saanud dialüüsi, sest see võib suurendada vere kaltsiumisisalduse riski, eriti kui te ei võta kaltsiumipreparaate.
Suu, hammaste või lõualuu probleemid
XGEVA süstidega patsientidel, kes said vähktõvega seotud seisundeid, on sageli teatatud kõrvaltoimetest, mida nimetatakse lõualuu osteonekroosiks (lõualuu raske luude degeneratsioon) (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st).
Lõualuu osteonekroos võib tekkida ka pärast ravi lõpetamist.
Oluline on püüda vältida lõualuu osteonekroosi teket, kuna see on valulik seisund, mida on raske ravida. Lõualuu osteonekroosi tekke riski vähendamiseks peate võtma teatavaid ettevaatusabinõusid.
Enne ravi saamist rääkige oma arstile / õele (tervishoiutöötajale), kui teil on probleeme suu või hammastega. Arst peab ravi alustamist edasi lükkama, kui teil on suus haavad, mis ei ole paranenud hambaravi protseduuridest või suukirurgiast. Arst võib paluda teil enne XGEVA -ravi alustamist hambaarsti läbida.
Ravi ajal on vaja säilitada hea suuhügieen ja läbida perioodiline hammaste kontroll. Kui kannate proteese, peate veenduma, et need on õigesti sisestatud.
Kui teile tehakse hambaravi või plaanite hambaoperatsiooni (nt hamba väljatõmbamist), teatage sellest oma hambaraviarstile ja teavitage oma hambaarsti, et teid ravitakse XGEVA -ga.
Võtke viivitamatult ühendust oma arsti ja hambaarstiga, kui märkate suus või hammastes probleeme, näiteks hammaste õõtsumist, valu või turset või kui haavandid või eritis ei parane, sest need võivad olla alalõua / lõualuu osteonekroosi tunnused .
Suitsetavad patsiendid, kes saavad keemia- ja / või kiiritusravi, võtavad steroide või angiogeneesivastaseid ravimeid (kasutatakse vähi raviks), käivad hambaoperatsioonidel, ei saa rutiinset hambaravi ega põevad igemeid. .
Reieluu ebatavalised luumurrud
Mõnedel inimestel on XGEVA -ravi ajal tekkinud reieluus ebatavalised luumurrud. Võtke ühendust oma arstiga, kui teil tekib puusas, kubemes või reies uus või ebatavaline valu.
Lapsed ja noorukid
XGEVA't ei soovitata kasutada lastel ja alla 18 -aastastel noorukitel, välja arvatud hiiglasliku rakukasvajaga noorukitel, kelle luud ei ole enam kasvanud. XGEVA kasutamist lastel ja noorukitel, kellel on muu luu tunginud kasvaja, ei ole uuritud.
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad muuta Xgeva toimet
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. Eelkõige on oluline, et te räägiksite oma arstile, kui te võtate
- teine ravim, mis sisaldab denosumabi
- bisfosfonaat.
Ärge võtke XGEVA't koos teiste denosumabi või bisfosfonaate sisaldavate ravimitega
Hoiatused Oluline on teada, et:
Rasedus ja imetamine
XGEVA kasutamist rasedatel ei ole uuritud. Oluline on öelda oma arstile, kui olete rase, kahtlustate või kavatsete rasestuda. XGEVA kasutamine ei ole soovitatav, kui olete rase Fertiilses eas naised peaksid kasutama XGEVA võtmise ajal ja vähemalt 5 kuud pärast XGEVA -ravi lõpetamist tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.
Kui te rasestute XGEVA -ravi ajal või vähem kui 5 kuud pärast XGEVA -ravi lõpetamist, teavitage sellest oma arsti. Teda julgustatakse registreeruma Amgeni raseduse jälgimise programmis. Amgeni kohaliku esindaja andmed on toodud selle infolehe punktis 6.
Ei ole teada, kas XGEVA eritub rinnapiima. On oluline, et te räägiksite oma arstile, kui toidate last rinnaga või kavatsete seda teha. Arst aitab teil seejärel otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada XGEVA võtmine, võttes arvesse rinnaga toitmise kasu lapsele ja XGEVA võtmise kasu emale.
Kui te toidate last rinnaga XGEVA võtmise ajal, rääkige sellest oma arstile. Teda julgustatakse registreeruma Amgeni imetamisseire programmi.Amgeni kohaliku esindaja andmed on toodud selle infolehe punktis 6.
Enne selle ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
XGEVA ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
XGEVA sisaldab sorbitooli
Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, võtke enne selle ravimi võtmist ühendust oma arstiga, kuna see sisaldab sorbitooli (E420).
XGEVA sisaldab naatriumi
See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) 120 mg kohta, st on põhimõtteliselt "naatriumivaba".
Annus, manustamisviis ja aeg Kuidas Xgevat kasutada: Annustamine
XGEVA soovitatav annus on 120 mg üks kord iga 4 nädala järel ühekordse süstena naha alla (subkutaanselt). XGEVA -d süstitakse reide, kõhuõõnde või õlavarre Kui teil ravitakse luu hiidrakulist vähki, saate täiendava annuse 1 nädal ja 2 nädalat pärast esimest annust.
XGEVA manustamise eest peab vastutama tervishoiutöötaja.
Ärge raputage liigselt.
Samuti peate XGEVA -ravi ajal võtma kaltsiumi ja D -vitamiini toidulisandeid. Arst arutab seda teiega.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Kõrvaltoimed Millised on Xgeva kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Rääkige kohe oma arstile, kui märkate XGEVA võtmise ajal mõnda neist sümptomitest:
- tõmblused, tõmblused, lihaskrambid, sõrmede ja varvaste või suu ümbruse tuimus või surisemine ja / või krambid, segasus või teadvusekaotus. Need märgid võivad viidata madalale vere kaltsiumisisaldusele. Madal kaltsiumi tase veres võib põhjustada ka südame rütmi muutust, mida nimetatakse QT -intervalli pikenemiseks, mida täheldatakse elektrokardiograafias (EKG).
Rääkige kohe oma arstile ja hambaarstile, kui teil tekib XGEVA -ravi ajal või pärast XGEVA -ravi lõpetamist mõni neist sümptomitest:
- valu suus ja / või lõualuus, turse või mitteparanevad haavandid suus või lõualuus, eritis, tuimus või raskustunne lõualuus või hamba kõikumine, kuna need märgid võivad viidata lõualuu tõsisele luude degeneratsioonile ( osteonekroos).
Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10 -st):
- valu luudes, liigestes ja / või lihastes, mõnikord tugev,
- vilistav hingamine (düspnoe),
- kõhulahtisus.
Sagedased kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 -st):
- madal kaltsiumisisaldus veres (hüpokaltseemia),
- madal fosfaadisisaldus veres (hüpofosfateemia),
- püsiv valu ja / või haavandite paranemine suus või lõualuus (lõualuu osteonekroos),
- hamba väljatõmbamine,
- liigne higistamine.
Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000 -st):
- allergilised reaktsioonid (nt vilistav hingamine või hingamisraskused; näo, huulte, keele, kõri või muude kehaosade turse; lööve, sügelus või nõgestõbi nahal). Harvadel juhtudel võivad allergilised reaktsioonid olla rasked.
- uus või ebatavaline valu puusas, kubemes või reies (see võib olla varajane märk võimalikust reieluu murdest).
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi kaudu, mis on loetletud lisas V. Kõrvaltoimetest teavitades saate aidata lisateavet selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil pärast „Kõlblik kuni“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Hoida külmkapis (2 ° C ... 8 ° C).
Mitte külmutada.
Ravimit valguse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis.
Enne süstimist võib viaali külmikust välja jätta, et see soojeneda toatemperatuurini (kuni 25 ° C), mis muudab süstimise mugavamaks. Kui viaal on jõudnud toatemperatuurini (kuni 25 ° C), tuleb see ära kasutada 30 päeva jooksul.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
Tähtaeg "> Muu teave
Mida XGEVA sisaldab
- Toimeaine on denosumab. Iga viaal sisaldab 120 mg 1,7 ml lahuses (vastab 70 mg / ml).
- Abiained on jäääädikhape, naatriumhüdroksiid, sorbitool (E420) ja süstevesi.
Kuidas XGEVA välja näeb ja pakendi sisu
XGEVA on süstelahus viaalis.
Iga pakend sisaldab ühte, kolme või nelja viaali.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
XGEVA on selge, värvitu kuni kergelt kollakas lahus. See võib sisaldada selgeid kuni valgeid osakesi.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS -
XGEVA 120 MG Süstelahus
▼ Ravim, mida tuleb täiendavalt jälgida. See võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusalast teavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS -
Iga viaal sisaldab 120 mg denosumabi 1,7 ml lahuses (70 mg / ml).
Denosumab on inimese IgG2 tüüpi monoklonaalne antikeha, mis on toodetud imetaja rakuliinis (CHO) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.
Teadaolevat toimet omavad abiained
Iga 1,7 ml lahust sisaldab 78 mg sorbitooli (E420).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM -
Süstelahus (süste).
Selge värvitu kuni kergelt kollakas lahus, mis võib sisaldada poolläbipaistvate kuni valgete valkude osakeste jälgi.
04.0 KLIINILINE TEAVE -
04.1 Näidustused -
Skeletiga seotud sündmuste (patoloogilised luumurrud, luu kiiritusravi, seljaaju kokkusurumine või luukirurgia) ennetamine täiskasvanutel, kellel on luumetastaasid tahkete kasvajate korral.
Skeletiküpsete täiskasvanute ja noorukite ravi, kellel on eemaldamatu luu hiidrakuline kasvaja või kelle kirurgiline resektsioon võib põhjustada tõsist haigestumust.
04.2 Annustamine ja manustamisviis
XGEVA manustamise eest peab vastutama tervishoiutöötaja.
Annustamine
Kõigil patsientidel, välja arvatud hüperkaltseemia, on vaja täiendavalt manustada vähemalt 500 mg kaltsiumi ja 400 RÜ D -vitamiini päevas (vt lõik 4.4).
XGEVA -ga ravitavatele patsientidele tuleb anda pakendi infoleht ja patsiendi meeldetuletuskaart.
Skeletiga seotud sündmuste ennetamine täiskasvanutel, kellel on luumetastaasid tahketest kasvajatest
Soovitatav annus on 120 mg ühekordse subkutaanse süstena üks kord iga 4 nädala järel reide, kõhtu või õlavarre.
Luu hiidrakuline kasvaja
Soovitatav XGEVA annus on 120 mg, manustatuna ühekordse subkutaanse süstena üks kord iga 4 nädala järel reide, kõhtu või õlavarre, koos täiendavate annustega 120 mg 8. ja 15. ravipäeval esimesel ravikuul.
II faasi uuringus osalenud patsiendid, kellele tehti luu hiidrakulise kasvaja täielik resektsioon, said pärast uuringuprotokolli täiendavat 6 -kuulist ravi pärast operatsiooni.
Hiigerakulise luuvähiga patsiente tuleb regulaarselt hinnata, et teha kindlaks, kas nad saavad ravi jätkuvalt kasu. Patsientidel, kelle haigus on XGEVA kontrolli all, ei ole ravi lõpetamise või lõpetamise mõju hinnatud, kuid nende kohta on vähe andmeid. patsiendid ei näita ravi katkestamisel tagasilöögiefekti.
Neerukahjustusega patsiendid
Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (soovitusi kaltsiumisisalduse jälgimiseks vt lõik 4.4, 4.8 ja 5.2).
Maksakahjustusega patsiendid
Maksakahjustusega patsientidel ei ole denosumabi ohutust ja efektiivsust uuritud (vt lõik 5.2).
Eakad patsiendid (vanus ≥ 65 aastat)
Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Lapsed
XGEVA ohutus ja efektiivsus lastel (vanus) ei ole tõestatud
XGEVA't ei soovitata kasutada lastel (vanus
Skeletiküpsete noorukite ravi, kellel on eemaldamatu luu hiidrakuline kasvaja või kelle kirurgiline resektsioon võib põhjustada tõsist haigestumust: annustamine on sama mis täiskasvanutel.
Loomkatsetes on RANK / RANK ligandi (RANKL) pärssimist seostatud luude kasvu pärssimise ja puhkemise puudumisega ning need muutused olid pärast RANKL inhibeerimise lõpetamist osaliselt pöörduvad (vt lõik 5.3).
Manustamisviis
Subkutaanseks kasutamiseks.
Kasutamis-, käsitsemis- ja hävitamisjuhised vt lõik 6.6.
04.3 Vastunäidustused -
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Raske, ravimata hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).
Vigastused, mida ei ravita hamba- ega suukirurgiaga.
04.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel -
Kaltsiumi ja D -vitamiini lisand
On oluline, et kõik patsiendid saaksid piisavalt kaltsiumi ja D -vitamiini, välja arvatud hüperkaltseemia korral (vt lõik 4.2).
Hüpokaltseemia
Enne XGEVA-ravi alustamist tuleb olemasolev hüpokaltseemia korrigeerida.
Hüpokaltseemia võib tekkida igal ajal XGEVA -ravi ajal. Hüpokaltseemia sümptomite kahtluse korral tuleb kaltsiumisisaldust kontrollida enne XGEVA algannust, kahe nädala jooksul pärast algannust (sümptomite loetelu vt lõik 4.8). . Ravi ajal tuleb kaaluda täiendavat kaltsiumisisalduse jälgimist patsientidel, kellel on hüpokaltseemia riskifaktorid, või vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile.
Patsiente tuleb julgustada teatama sümptomitest, mis viitavad hüpokaltseemiale. Kui XGEVA manustamise ajal tekib hüpokaltseemia, on vajalik täiendav kaltsiumi lisamine ja täiendav jälgimine.
Turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud tõsisest sümptomaatilisest hüpokaltseemiast (sealhulgas surmaga lõppenud juhtudest) (vt lõik 4.8), enamik juhtudest ilmneb esimestel nädalatel pärast ravi alustamist, kuid võib tekkida hiljem.
Neerukahjustus
Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirensi dialüüsil on suurem risk hüpokaltseemia tekkeks. Hüpokaltseemia tekkimise ja sellest tulenevalt kõrvalkilpnäärme taseme tõusu risk suureneb koos neerukahjustuse suurenemisega. Neeruhaiguste taseme regulaarne jälgimine. Kaltsium on eriti oluline neid patsiente.
Lõualuu osteonekroos (ONJ)
XGEVA -d saanud patsientidel on sageli teatatud ONJ -st (vt lõik 4.8).
Ravi alustamine / uus ravi tuleb edasi lükata patsientidel, kellel on paranemata, avatud pehmete kudede kahjustused suus. Enne XGEVA -ga ravi on soovitatav läbi viia hambaarstide läbivaatus koos profülaktikaga ja individuaalne kasu / riski hindamine.
Patsiendi ONJ tekke riski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskitegureid:
• luu resorptsiooni pärssiva ravimi toime (tugevamate ravimitega on risk suurem), manustamisviis (parenteraalse manustamise korral on risk suurem) ja luuresorptsioonravi kumulatiivne annus.
• kasvaja, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine.
• samaaegne ravi: kortikosteroidid, keemiaravi, angiogeneesi inhibiitorid, pea- ja kaelapiirkonna kiiritusravi.
• halb suuhügieen, periodontaalne haigus, valesti paigaldatud hambaproteesid, olemasolev hambahaigus, invasiivsed hambaravi protseduurid (nt hambaekstraktsioonid).
Kõiki patsiente tuleb XGEVA-ravi ajal julgustada järgima head suuhügieeni, käima regulaarselt hammaste kontrollis ja viivitamatult teatama kõigist suusümptomitest nagu hammaste liikuvus, valu või turse või suuhaavandite paranemine või eritiste olemasolu. . Ravi ajal tuleb invasiivseid hambaravi protseduure teha alles pärast hoolikat kaalumist ja neid tuleks vältida XGEVA manustamise vahetus läheduses.
Patsientidel, kellel areneb ONJ, tuleb ravi teha tihedas koostöös raviarsti ja ONJ -i ravis kogenud hambaarsti või näo -lõualuukirurgi vahel. XGEVA -ravi ajutist katkestamist tuleks kaaluda kuni haigusseisundi lahenemiseni ja võimaluse korral selle tekkimist soodustavate riskitegurite leevendamiseks.
Reieluu ebatüüpilised luumurrud
XGEVA -ravi saanud patsientidel on teatatud ebatüüpiliste reieluumurdude juhtudest (vt lõik 4.8). Ebatüüpilised reieluumurrud võivad tekkida reieluu subtrohhanteerilises ja diafüüsi piirkonnas minimaalse traumaga või üldse mitte. Neid sündmusi iseloomustavad spetsiifilised radiograafilised leiud. Samuti on teatatud ebatüüpilistest reieluumurdudest patsientidel, kellel on mõned kaasnevad haigused (nt D -vitamiini puudus, reumatoidartriit, hüpofosfataasia) ja teatud ravimite (nt bisfosfonaadid, glükokortikoidid, prootonpumba inhibiitorid) kasutamisel. Need sündmused esinesid ka antiresorptiivse ravi puudumisel. Sarnased luumurrud, mis on teatatud seoses bisfosfonaatide kasutamisega, on sageli kahepoolsed; seetõttu tuleb denosumabiga ravitud patsientidel, kellel on tekkinud reieluu murd, hinnata kontralateraalset reieluud. Ebatüüpilise reieluumurru kahtlusega patsientidel tuleb kaaluda ravi katkestamist. XGEVA, kuni patsiendi hindamine individuaalse kasu / riski analüüsi põhjal XGEVA -ravi ajal tuleb patsiente soovitada teatada uuest või ebatavalisest valust reie-, puusa- või kubemes. Selliste sümptomitega patsiente tuleb hinnata mittetäieliku reieluumurru suhtes.
Patsiendid, kellel on kasvav luusüsteem
XGEVA kasutamist ei soovitata kasvava luusüsteemiga patsientidele (vt lõik 4.2). Kliiniliselt olulist hüperkaltseemiat on täheldatud XGEVA -ga ravitud kasvava luusüsteemiga patsientidel pärast nädalaid kuni kuid kestnud ravi katkestamist.
Teised
Patsiente, keda ravitakse XGEVA-ga, ei tohi ravida samaaegselt teiste denosumabi sisaldavate ravimitega (osteoporoosi näidustuste korral).
Patsiente, keda ravitakse XGEVA -ga, ei tohi ravida samaaegselt bisfosfonaatidega.
Luu hiiglasliku kasvaja degeneratsioon pahaloomuliseks haiguseks või haiguse metastaatiline progresseerumine on harvad juhtumid ja kujutavad endast teadaolevat riski hiirte luurakkude kasvajatega patsientidel. Patsiente tuleb jälgida pahaloomuliste kasvajate, uue radiolutsentsi või osteolüüsi radioloogiliste tunnuste suhtes. Olemasolevad kliinilised andmed ei viita pahaloomuliste kasvajate riski suurenemisele XGEVA -ga ravitud hiigelrakulise luukasvajaga patsientidel.
Hoiatused abiainete kohta
XGEVA sisaldab sorbitooli. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus, ei tohi XGEVA't võtta.
See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) 120 mg kohta, st on põhimõtteliselt "naatriumivaba".
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed -
Koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.
Kliinilistes uuringutes manustati XGEVA-d kombinatsioonis standardsete kasvajavastaste ravimitega ja varem bisfosfonaatidega ravitud patsientidele. Hormoonravi ja / või samaaegse keemiaravi või varasema bisfosfonaatide manustamise tõttu ei esinenud denosumabi (uriiniga kreatiniiniga kohandatud N-telopeptiid, uNTx / Cr) minimaalseid muutusi seerumi minimaalses kontsentratsioonis ja farmakodünaamikas.
04.6 Rasedus ja imetamine -
Rasedus
Puuduvad piisavad andmed XGEVA kasutamise kohta rasedatel naistel. Reproduktiivset toksilisust demonstreeriti uuringus, milles osalesid ahvid denosumabiga raseduse ajal ja mille AUC oli 12 korda suurem kui inimese annus (vt lõik 5.3.).
XGEVA kasutamine ei ole soovitatav rasedatele ja fertiilses eas naistele, kes ei kasuta väga tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Naisi tuleb soovitada vältida rasestumist XGEVA -ravi ajal ja vähemalt 5 kuud pärast ravi. Ravi. XGEVA on tõenäoliselt suurim raseduse teisel ja kolmandal trimestril, kuna monoklonaalsed antikehad transporditakse raseduse ajal lineaarselt läbi platsenta, suurim kogus kandub üle raseduse kolmandal trimestril.
Toitmisaeg
Ei ole teada, kas denosumab eritub inimese rinnapiima. Uuringud knockout hiirtega viitavad sellele, et RANKL puudumine raseduse ajal võib häirida piimanäärme küpsemist, põhjustades imetamise järgset laktatsiooni halvenemist (vt lõik 5.3). Tuleb teha otsus, kas hoiduda rinnaga toitmisest või XGEVA-ravist, võttes arvesse rinnaga toitmise kasu vastsündinule / imikule ja XGEVA-ravi kasu naisele.
Viljakus
Puuduvad andmed denosumabi toime kohta inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).
04.7 Toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele -
XGEVA ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
04.8 Kõrvaltoimed -
Ohutusprofiili kokkuvõte
Üldine ohutusprofiil on kõigi heakskiidetud näidustuste puhul ühtlane.
Tavaliselt teatati pärast XGEVA manustamist hüpokaltseemiast enamasti esimese 2 nädala jooksul Hüpokaltseemia võib olla raske ja sümptomaatiline (vt lõik 4.8 - valitud kõrvaltoimete kirjeldus). Seerumi kaltsiumisisalduse langust ravitakse tavaliselt kaltsiumi ja D -vitamiini lisamisega. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed XGEVA kasutamisel on luu- ja lihaskonna valu.
XGEVA ohutust on hinnatud:
• 5931 kaugelearenenud luuvähiga patsienti aktiivsetes kontrollitud kliinilistes uuringutes, milles hinnati XGEVA efektiivsust ja ohutust võrreldes zoledroonhappega luustikuga seotud sündmuste ennetamisel.
• 523 patsienti, kellel oli luurakkude hiiglaslik kasvaja, ühe käega kliinilises uuringus, et hinnata XGEVA efektiivsust ja ohutust.
Nendes kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoimed on esitatud tabelis 1.
Kõrvaltoimete tabel
Kõrvaltoimete klassifitseerimiseks esinemissageduse alusel kolmes III ja II faasi kliinilises uuringus kasutati järgmist tava (vt tabel 1): väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100,
Tabel 1: Kõrvaltoimed, millest on teatatud kaugelearenenud vähiga patsientidel, millega kaasneb luu- või hiidrakuline vähk
¹ Vt osa Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
² Vt lõiku Muud erirühmad
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Hüpokaltseemia
Kolmes III faasi aktiivselt kontrollitud kliinilises uuringus kaugelearenenud luuvähiga patsientidega teatati hüpokaltseemiast 9,6% -l XGEVA-ga ravitud patsientidest ja 5,0% -l zoledroonhappega ravitud patsientidest.
Seerumi kaltsiumisisalduse langus 3. astmes tuvastati 2,5% -l XGEVA -ga ravitud patsientidest ja 1,2% -l zoledroonhappega ravitud patsientidest. 4. astme seerumi kaltsiumisisalduse langust täheldati 0,6% -l XGEVA -ga ravitud patsientidest ja 0,2% -ga zoledroonhappega ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).
Kahes ühe käe II faasi kliinilises uuringus hiigelrakulise luukasvajaga patsientidel teatati hüpokaltseemiast 5,7% -l patsientidest. Ühtegi kõrvaltoimet ei peetud tõsiseks.
Turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud tõsisest sümptomaatilisest hüpokaltseemiast (sealhulgas surmaga lõppenud juhtudest), enamik juhtudest ilmneb esimese paari nädala jooksul pärast ravi alustamist. Raske sümptomaatilise hüpokaltseemia kliiniliste ilmingute näideteks olid QT -intervalli pikenemine, teetania, krambid ja vaimse seisundi muutumine (sh kooma) (vt lõik 4.4). Kliinilistes uuringutes olid hüpokaltseemia sümptomiteks paresteesia või lihasjäikus, tõmblused, lihasspasmid ja -krambid.
Lõualuu osteonekroos (ONJ)
Kliinilistes uuringutes oli ONJ esinemissagedus pikema kokkupuute kestuse korral suurem; ONJ diagnoositi ka pärast XGEVA -ravi lõppu, enamik juhtudest esines 5 kuu jooksul pärast viimast annust. Kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel on esinenud alalõualuu või alalõua osteomüeliiti, alalõua või ülalõua aktiivset hamba- või alalõualuu- või lõualuu põletikku, lahendamata hamba- / suuoperatsiooni tulemus või patsiendid, kellele olid kavandatud invasiivsed hambaravi protseduurid.
Kolme III faasi aktiivse kontrolliga kliinilise uuringu esmase ravi faasis kaugelearenenud luuvähiga patsientidega kinnitas ONJ 1,8% XGEVA -ga ravitud patsientidest (keskmine ekspositsioon 12, 0 kuud; vahemik 0,1… 40,5) ja 1,3 % zoledroonhappega ravitud patsientidest. Nende juhtude kliinilised tunnused olid ravirühmade lõikes sarnased. Kinnitatud ONJ -ga patsientide seas oli enamikul (81% mõlemas ravigrupis) anamneesis hamba väljatõmbamine, halb suuhügieen ja / või kasutamine breketitest Enamik patsiente sai või oli saanud keemiaravi.
Kliinilised uuringud rinna- või eesnäärmevähiga patsientidel hõlmasid XGEVA -ravi pikendamise faasi (keskmine üldine ekspositsioon 14,9 kuud; vahemik 0,1–67,2). ONJ kinnitati 6,9% -l rinnavähi ja eesnäärmevähiga patsientidest ravi pikendamise faasis.
Üldine kinnitatud esinemissagedus haigestumisel patsiendi aastasse oli esimesel raviaastal 1,1%, teisel aastal 3,7% ja järgnevatel aastatel 4,6%. Keskmine aeg ONJ alguseni oli 20,6 kuud (vahemik: 4 - 53).
Kahes ühe käe II faasi kliinilises uuringus hiiglasliku rakukasvajaga patsientidel esines ONJ 2,3% -l (12 patsiendist 523-st) XGEVA-ga ravitud patsientidest (keskmine üldine ekspositsioon 20,3 kuud; vahemik: 0-83,4). Patsientide aastaga kohandatud ONJ esinemissagedus oli esimesel raviaastal 0,2% ja teisel aastal 1,7%. Keskmine aeg ONJ tekkeni oli 19,4 kuud (vahemik: 11–40). Kokkupuute kestuse põhjal ei ole GCTB-ga patsientide kohta piisavalt andmeid, et hinnata ONJ riski üle 2 aasta.
III faasi kliinilises uuringus metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel (patsiendipopulatsioon, kellele XGEVA ei ole näidustatud), kellel oli pikem ravi (kuni 7 aastat), kinnitati ONJ esinemissagedus, korrigeeritud patsiendi kohta. aastal oli esimesel raviaastal 1,1%, teisel aastal 3,0% ja järgnevatel aastatel 7,1%.
Ülitundlikkusreaktsioonid ravimi suhtes
Turuletulekujärgsel kasutamisel XGEVA-d saanud patsientidel on teatatud ülitundlikkusjuhtudest, sealhulgas harvadest anafülaktilistest reaktsioonidest.
Reieluu ebatüüpilised luumurrud
Kliinilise arendusprogrammi käigus on denosumabiga ravitud patsientidel teatatud harva ebatüüpilistest reieluumurdudest (vt lõik 4.4).
Lihas -skeleti valu
Turuletulekujärgselt teatati XGEVA-ga ravitud patsientidel luu- ja lihaskonna valudest, sealhulgas rasketest juhtudest. Kliinilistes uuringutes esines luu- ja lihaskonna valu nii denosumabi kui ka zoledroonhappega ravitud rühmades väga sageli.
Lapsed
XGEVA-d uuriti avatud kliinilises uuringus, milles osales 18 luustiku täiskasvanud noorukit, kellel oli hiiglaslik rakukasvaja. Nende piiratud andmete põhjal näib kõrvaltoimete profiil olevat sarnane täiskasvanutega.
Muud eripopulatsioonid
Neerukahjustus
Kliinilises uuringus raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirensi kaltsiumilisand. XGEVA-ravi ajal on neerukahjustuse astme suurenemisel suurem risk hüpokaltseemia tekkeks. Kliinilises uuringus vähivastaste patsientidega. Kaugelearenenud staadiumis, 19 % raske neerukahjustusega patsientidest (kreatiniini kliirens)
Hilisemat kõrvalkilpnäärme hormooni taseme tõusu on täheldatud ka raske neerukahjustusega või dialüüsi saavatel patsientidel, keda ravitakse XGEVA -ga. Eriti oluline on kaltsiumi taseme jälgimine ning piisav kaltsiumi- ja D -vitamiini lisamine neerukahjustusega patsientidele (vt lõik 4.4).
Arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine
Pärast ravimi müügiloa väljastamist tekkinud arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine on oluline, kuna see võimaldab pidevalt jälgida ravimi kasu ja riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitussüsteemi kaudu (Itaalia Ravimiamet - Veebisait: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / manager).
04.9 Üleannustamine -
Kliinilistes uuringutes ei ole teatatud üleannustamise juhtudest. Kliinilistes uuringutes manustati XGEVA't annustes kuni 180 mg iga 4 nädala järel ja 120 mg nädalas 3 nädala jooksul.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 "Farmakodünaamilised omadused -
Farmakoterapeutiline rühm: luuhaiguste raviks kasutatavad ravimid - muud luustruktuuri ja mineraliseerumist mõjutavad ravimid, ATC -kood: M05BX04
Toimemehhanism
RANKL on valk ja see on transmembraanne või lahustuv. RANKL on hädavajalik osteoklastide moodustamiseks, toimimiseks ja ellujäämiseks, mis on ainus luu resorptsiooni eest vastutav rakutüüp. Suurenenud osteoklastiline aktiivsus, mida stimuleerib RANKL, on luu hävitamise peamine vahendaja metastaatilise luuhaiguse ja hulgimüeloomi korral. Denosumab on inimese monoklonaalne antikeha (IgG2), mis sihib ja seob RANKL-i suure afiinsusega ja spetsiifiliselt, hoides ära RANKL / RANK interaktsiooni tekkimise, vähendades seeläbi osteoklastide arvu ja funktsiooni, mille tulemuseks on luude resorptsiooni vähenemine ja vähist põhjustatud luude hävitamine .
Luu hiidrakulisi kasvajaid iseloomustavad neoplastilised stroomarakud, mis ekspresseerivad RANK ligandi, ja osteoklastitaolised hiiglaslikud rakud, mis ekspresseerivad RANK-d. Hiidrakulise luuvähiga patsientidel seostub denosumab RANK ligandiga, vähendades oluliselt või elimineerides osteoklastitaolisi hiiglaslikud rakud. Järelikult väheneb osteolüüs ja kasvaja proliferatiivne strooma asendatakse uue luuga, millel on tihe, mitteproliferatiivne, diferentseeritud struktuur.
Farmakodünaamilised toimed
II faasi kliinilistes uuringutes, milles osalesid kaugelearenenud luuvähiga patsiendid, põhjustas XGEVA subkutaanne (sc) manustamine iga 4 nädala või iga 12 nädala järel luu resorptsiooni markerite (uNTx / Cr, seerumi CTx) kiire vähenemise, mille keskmine langus oli ligikaudu 80% uNTx / Cr puhul ühe nädala jooksul, sõltumata eelnevast bisfosfonaatravist või uNTx / Cr algtasemest. III faasi kliinilistes uuringutes püsis uNTx / Cr vähenemine mediaanis ligikaudu 80% pärast 3 -kuulist ravi 2075 kaugelearenenud vähiga patsiendil, keda raviti XGEVA -ga ja kes ei saanud IV -bisfosfonaatravi.
Immunogeensus
Kliinilistes uuringutes ei täheldatud XGEVA -le suunatud neutraliseerivaid antikehi. Tundliku immuunanalüüsi tulemuste põhjal oli vähem kui 1% patsientidest, keda raviti denosumabiga kuni 3 aastat, positiivsed mitteneutraliseerivad antikehad, ilma et oleks muutunud farmakokineetilise, toksikoloogilise või kliinilise ravivastuse profiil.
Kliiniline efektiivsus tahkete kasvajate luumetastaasidega patsientidel
XGEVA efektiivsus ja ohutus 120 mg subkutaanselt, iga 4 nädala järel või zoledroonhappe 4 mg i.v. (koos annuse kohandamisega neerufunktsiooni languse korral), mida manustati iga 4 nädala järel, võrreldi kolmes randomiseeritud, topeltpimedas, aktiivselt kontrollitud uuringus, milles osalesid patsiendid, kes ei olnud varem saanud IV bisfosfonaatravi ja kellel oli kaugelearenenud luuvähk: täiskasvanud rinnavähiga patsiendid ( uuring 1), muud tahked kasvajad või hulgimüeloom (uuring 2) ja kastreerimiskindel eesnäärmevähk (uuring 3). aktiivne hamba- või alalõualuu / ülalõualuu, mis vajab suuoperatsiooni, pärast operatsiooni lahendamata hamba / suu seisund või patsiendid, kellele on kavandatud invasiivne hambaravi protseduure ei saanud nendesse uuringutesse registreerida. Esmased ja sekundaarsed tulemusnäitajad hindasid ühe või mitme luustikuga seotud sündmuse (SRE) esinemist. Uuringutes, mis näitasid XGEVA paremust zoledroonhappe suhtes, pakuti patsientidele pikendusfaasi. Eelnevalt määratud ravi, avatud XGEVA-ga 2 aastat .
XGEVA vähendas SRE -de tekke ja mitme (esimese ja järgneva) SRE -de tekke riski patsientidel, kellel olid soliidtuumorite luumetastaasid (vt tabel 2).
Tabel 2: Efektiivsuse tulemused kaugelearenenud luuvähiga patsientidel
NR = pole saavutatud; NA = pole saadaval; HCM = pahaloomuline hüperkaltseemia; SMR = skeleti haigestumuse määr; HR = ohusuhe; RRR = suhtelise riski vähenemine † Uuringutes 1, 2 ja 3 on esitatud korrigeeritud p-väärtused (tulemusnäitajad: esimene SRE ning esimene ja järgnev SRE); * Sisaldab kõiki luustiku sündmusi aja jooksul; arvesse võetakse ainult sündmusi, mis toimusid ≥ 21 päeva pärast eelmist sündmust.
** Sealhulgas NSCLC, neeruvähk, pärasoolevähk, väikerakuline kopsuvähk, põievähk, pea- ja kaelavähk, seedetrakti / kuseteede vähk ja muud vähid, välja arvatud rinna- ja eesnäärmevähk
Haiguse progresseerumine ja üldine elulemus
Haiguse progresseerumine oli XGEVA ja zoledroonhappe vahel sarnane kõigis kolmes uuringus ja kõigi kolme uuringu eelnevalt täpsustatud kombineeritud analüüsis.
Kõigis kolmes uuringus oli üldine elulemus XGEVA ja zoledroonhappe vahel tasakaalus kaugelearenenud luuvähiga patsientidel: rinnavähiga patsiendid (riskisuhe ja 95% CI: 0,95 [0,81-1,11]), eesnäärmevähiga patsiendid (riskisuhe ja 95 % CI: 1,03 [0,91-1,17]) ja teiste soliidtuumoritega või hulgimüeloomiga patsiendid (riskisuhe ja 95% CI: 0,95 [0,83-1,08]). Uuringu 2 (teiste tahkete kasvajate või hulgimüeloomiga patsiendid) post-hoc analüüsis uuriti üldist elulemust kolme kihistumiseks kasutatud kasvajatüübi (mitteväikerakk-kopsuvähk, hulgimüeloom jt) suhtes. Üldine elulemus oli suurem XGEVA puhul mitteväikerakk-kopsuvähi korral (riskisuhe [95% CI] 0,79 [0,65–0,95]; n = 702), suurem zoledroonhappe puhul hulgimüeloomi korral (riskisuhe [95% CI] 2,26 [1,13- 4,50]; n = 180) ja sarnased XGEVA ja zoledroonhappe puhul teist tüüpi kasvajate puhul (riskisuhe [95% CI] 1,08 [0,90-1,30]; n = 894). Selles uuringus ei kontrollitud prognostilisi tegureid ja kasvajavastaseid ravimeid. Uuringute 1, 2 ja 3 kombineeritud eelnevalt täpsustatud analüüsis oli XGEVA ja zoledroonhappe üldine elulemus sarnane (riskisuhe ja 95% CI: 0,99 [0,91-1,07]).
Mõju valule
Valu paranemiseni kulunud aeg (st 2-punktiline vähenemine algväärtusest BPI-SF halvima valu skoori korral) oli denosumabi ja zoledroonhappe puhul igas uuringus ja integreeritud analüüsides sarnane. "Kombineeritud andmekogumi post-hoc analüüsis oli keskmine aeg kuni valu halvenemiseni (> 4 punkti halvima intensiivsusega valu skooris) patsientidel, kellel oli alguses kerge või üldse mitte valu, XGEVA puhul võrreldes zoledroonhappega (198 vs. 143 päeva) (p = 0,0002).
Kliiniline efektiivsus luustiku täiskasvanud täiskasvanutel ja noorukitel, kellel on hiiglaslik rakukasvaja
XGEVA ohutust ja efektiivsust uuriti kahes avatud ühefaasilises II faasi kliinilises uuringus (uuringud 4 ja 5), milles osales 529 patsienti, kellel oli kas luu hiiglaslik kasvaja, mida ei olnud võimalik eemaldada või mida ei olnud võimalik eemaldada. haigestumus.
Uuringus 4 osales 37 täiskasvanud patsienti, kellel oli histoloogiliselt kinnitatud eemaldamatu luu hiidrakuline kasvaja või korduv hiidrakuline kasvaja. Vastuskriteeriumid hõlmasid hiidrakkude kõrvaldamist histopatoloogilisel alusel või progresseerumise puudumist radiograafiliselt.
Efektiivsuse analüüsi kaasatud 35 patsiendist oli 85,7% (95% CI: 69,7-95,2) ravivastus XGEVA-ga. Kõik 20 patsienti (100%), kellele tehti histoloogiline hindamine, reageerisid ravile. Ülejäänud 15 patsiendil ei näidanud 10 (67%) radioloogilist aruannet sihtkahjustuse progresseerumist.
Uuringus 5 osales 507 luustikujärgset täiskasvanut või noorukit, kellel oli hiiglaslik rakukasvaja ja kellel oli tõendeid mõõdetava aktiivse haiguse kohta.
Kohordis 1 (mitteresekteeritava haigusega patsiendid) ei jõudnud haiguse progresseerumiseni kulunud aja mediaan, 258 ravitud patsiendist 21 -l oli haiguse progresseerumine. Kohordis 2 (resekteeritava haigusega patsiendid, kuid kelle plaaniline operatsioon oli seotud raske haigestumusega) ei tehtud XGEVA -ga ravitud 229 -st 209 -st kuuendal kuul operatsiooni. Kokku 225 patsiendist, kellele see oli hiidrakuline kasvaja luu operatsioon oli planeeritud (välja arvatud ainult kopsumetastaasid), 109 -le ei tehtud operatsiooni ja 84 -le tehti vähem invasiivseid protseduure, kui oli algselt planeeritud. Keskmine aeg operatsioonini oli 261 päeva.
Radioloogilise pildistamise andmete sõltumatu retrospektiivne ülevaade viidi läbi 305 patsiendi registreerimisel uuringutes 4 ja 5. Sajal üheksakümnel oli vähemalt üks kord hinnatav vastus ja need lisati analüüsi (tabel 3). Üldiselt saavutas XGEVA objektiivse vastuse 71,6% -l patsientidest (95% CI: 64,6-77,9) (tabel 3), keda hinnati erinevate meetodite abil, kusjuures enamus vastuseid määratleti kui fluorodeoksüglükoos-PET-i aktiivsuse vähenemine või tiheduse suurenemine, mõõdetuna CT-ga / HU, ainult 25,1% -l patsientidest oli ravivastus vastavalt RECIST-ile. Keskmine ravivastus oli 3,1 kuud (95% CI: 2,89-3, 65). Keskmine ravivastuse kestus ei olnud hinnatav (neljal patsiendil oli haiguse progresseerumine pärast objektiivset ravivastust). ) 190 patsiendil, keda hinnati objektiivse kasvajavastuse suhtes, tehti operatsioon 55 GCTB -ga isikul, kellest 40 on läbinud täieliku resektsiooni.
Tabel 3: Objektiivne ravivastus hiidrakulise luuvähiga patsientidele
¹ CI = täpne usaldusvahemik
² RECIST 1.1: muudetud kriteeriumid tahkete kasvajate ravivastuse hindamiseks, et hinnata kasvaja massi arvutatud aksiaalse tomograafia (CT) või magnetresonantstomograafia (MRI) abil.
³ EORTC: Euroopa Vähiuuringute ja Ravi Organisatsiooni muudetud kriteeriumid, et hinnata metaboolset vastust, kasutades positiivsete emissioonide tomograafiat koos fluoriidoksüglükoosiga (FDG-PET).
4Tihedus / suurus: Choi Pöördmodifitseeritud kriteeriumid kasvaja suuruse ja tiheduse hindamiseks, kasutades CT / MRI põhjal Hounsfieldi ühikuid.
Mõju valule
282 patsiendi registreerimisel teatati uuringus 5 kombineeritud kohordide 1 ja 2 kliiniliselt olulisest halvima valu vähenemisest (nt ≥ 2 punkti vähenemine võrreldes algväärtusega) 31,4% riskirühma kuuluvatest patsientidest (nt need, kellel oli kõige hullem valu) skoor ≥ 2 algtasemel) ühe nädala jooksul pärast ravi ja ≥ 50% 5. nädalal. Need valu paranemised jäid järgnevatel hindamistel muutumatuks. Ravi-eelsete analgeetikumide algtaseme kasutamist kohordis 1 ja kohort 2 hinnati seitsmepallilise skaala abil kus 74,8% patsientidest teatasid valuvaigistite mõõdukast või mitte kasutamisest (nt valuvaigisti skoor ≤ 2) ja 25,2% patsientidest kasutas tugevaid opioide (nt valuvaigisti skoor 3 kuni 7).
Lapsed
Euroopa Ravimiamet loobus kohustusest esitada XGEVAga läbi viidud uuringute tulemused kõigi laste populatsioonide alamrühmade kohta luustikuga seotud sündmuste ennetamiseks luumetastaasidega patsientidel ja alla 12-aastaste laste alarühmades hiiglasliku haiguse raviks. luukasvaja (vt lõik 4.2, teave lastel kasutamise kohta).
Uuringus 5 hinnati XGEVA-d 18 noorukieas (13 ... 17-aastased) alarühmas, kellel oli hiiglaslik rakukasvaja ja kes olid saavutanud skeleti küpsuse, mis on määratletud kui vähemalt üks küps pikk luu (nt õlavarreluu, millel on ketas suletud ja suletud epifüüsi kasv) õlavarreluu plaat) ja kehakaal ≥ 45 kg. Uuringu 5 vaheanalüüsis täheldati objektiivset vastust neljal kuuest hinnatavast noorukist. Ühe uurija hinnang näitas, et kõigil 18 noorukipatsiendil oli parim stabiilne või parem haigusvastus (täielik ravivastus 2 patsiendil, osaline ravivastus 8 patsiendil ja haiguse stabiilsus 8 patsiendil). Euroopa Ravimiamet lükkas selle uuringu lõpptulemuste esitamise kohustuse edasi.
05.2 "Farmakokineetilised omadused -
Imendumine
Pärast subkutaanset manustamist oli biosaadavus 62%.
Biotransformatsioon
Denosumab koosneb ainult aminohapetest ja süsivesikutest, nagu natiivsed immunoglobuliinid ja tõenäoliselt ei elimineeru maksa metaboolsete mehhanismide kaudu. Eeldatakse, et ravimite metabolism ja eliminatsioon järgivad immunoglobuliini kliirensi, st lagunemist väikesteks peptiidideks ja üksikuteks aminohapeteks.
Elimineerimine
Kaugelearenenud vähiga isikutel, kes said korduvaid 120 mg annuseid iga 4 nädala järel, täheldati ligikaudu 2-kordset kumulatsiooni denosumabi kontsentratsioonides seerumis ja tasakaalukontsentratsioon saavutati 6 kuu jooksul; see on kooskõlas ajast sõltumatu farmakokineetikaga. Patsientidel, kellel oli hiiglaslik rakukasvaja ja kes said 120 mg iga 4 nädala järel küllastusannusega 8. ja 15. päeval, saavutati püsiseisundi tase esimese ravikuu jooksul. 9. ja 49. nädala vahel varieerus keskmine tase vähem kui 9%. Isikutel, kes lõpetasid 120 mg võtmise iga 4 nädala järel, oli keskmine poolväärtusaeg 28 päeva (vahemik: 14–55 päeva).
Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud kliiniliselt olulisi muutusi püsiseisundis denosumabi ekspositsioonis vanuses (18-87 aastat), rassis / etnilises rühmas (uuriti mustanahalisi, hispaanlasi, aasialasi ja valgeid isendeid), sugu või tahke kasvaja tüüpi. . Kaalutõus oli seotud süsteemse ekspositsiooni vähenemisega ja vastupidi. Muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks, kuna luu käibe markeritel põhinevad farmakodünaamilised toimed olid laias kehakaalu vahemikus konstantsed.
Lineaarsus / mittelineaarsus
Denosumabi farmakokineetika oli erinevatel annustetasemetel mittelineaarne, kuid annuste 60 mg (või 1 mg / kg) ja suuremate annuste korral suurenes see ligikaudu annusega proportsionaalses ekspositsioonis. Mittelineaarsus on tõenäoliselt tingitud eliminatsioonimehhanismist. Küllastunud vahendatud sihtmärk, oluline madalate kontsentratsioonide korral.
Neerukahjustus
Uuringutes denosumabiga (60 mg, n = 55 ja 120 mg, n = 32) kaugelearenenud vähiga, kuid erineva neerufunktsiooniga patsientidel, sealhulgas dialüüsi saavatel patsientidel, ei mõjutanud neerukahjustuse aste denosumabi farmakokineetikat; seetõttu ei ole neerukahjustuse korral annuse kohandamine vajalik. XGEVA kasutamisel ei ole neerude jälgimine vajalik.
Maksakahjustus
Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Üldiselt ei elimineeru monoklonaalsed antikehad maksa metabolismi teel. Maksafunktsiooni kahjustus eeldatavasti ei mõjuta denosumabi farmakokineetikat.
Eakad kodanikud
Üldiselt ei täheldatud erinevusi ohutuse ja efektiivsuse osas geriaatriliste patsientide ja nooremate patsientide vahel. XGEVA kontrollitud kliinilised uuringud üle 65 -aastastel patsientidel, kellel on kaugelearenenud pahaloomulised kasvajad luukoega, on näidanud sarnast efektiivsust ja ohutust. Vanematel ja noorematel isikutel annust ei kohandata. on vajalik eakatel patsientidel.
Lapsed
Farmakokineetilist profiili lastel ei ole hinnatud.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed -
Kuna denosumabi bioloogiline aktiivsus loomadel on spetsiifiline ahvilistele, kasutati denosumabi farmakodünaamiliste omaduste hindamiseks näriliste mudelites geneetiliselt muundatud (knockout) hiirte hindamist või teiste raja bioloogiliste inhibiitorite kasutamist. , näiteks OPG-Fc ja RANK-Fc.
Inimese rinnavähi, östrogeeni retseptori positiivse ja negatiivse, eesnäärmevähi ja mitteväikerakulise kopsuvähi luumetastaaside hiiremudelites vähendas OPG-Fc osteolüütilisi, osteoblastilisi ja osteolüütilisi / osteoblastilisi kahjustusi, viivitas luumetastaaside teket de novo ja skeletisüsteemi kasvaja kasvu vähenemist. Nendes mudelites, kui OPG-Fc kombineeriti hormoonravi (tamoksifeen) või keemiaravi (dotsetakseel), leiti rinnavähi ja eesnäärme või kopsuvähk vastavalt. Rinnavähi esilekutsumise hiiremudelis vähendas RANK-Fc hormoonide poolt indutseeritud proliferatsiooni piimanäärme epiteelis ja viivitas kasvaja moodustumisega.
Denosumabi võimaliku genotoksilisuse uurimiseks ei ole standardseid katseid tehtud, kuna need testid ei ole selle molekuli jaoks asjakohased. Kuid arvestades denosumabi omadusi, ei oma see tõenäoliselt genotoksilist potentsiaali.
Denosumabi kantserogeenset potentsiaali ei ole pikaajalistes loomkatsetes hinnatud.
Cynomolgus ahvidel läbi viidud ühekordsete ja korduvate annuste toksilisuse uuringutes ei mõjutanud denosumabi annused, mis põhjustasid süsteemse ekspositsiooni 2,7–15 korda inimesele soovitatavast annusest, kardiovaskulaarset füsioloogiat, isaste viljakust ega emaste või konkreetseid elunditoksilisustooteid.
Uuringus, milles osalesid denosumabi mitmeannuselised ahvid denosumabiga raseduse esimesel trimestril, ei põhjustanud denosumabi annused, mis põhjustasid soovitatava annuse 9-kordse süsteemse ekspositsiooni inimesele, emasloomale toksilist toimet ega kahjustanud loote periood, mis on samaväärne esimese trimestriga; loote lümfisõlmi siiski ei uuritud.
Teises uuringus cynomolgus ahvidega, kes said raseduse ajal denosumabi, süsteemsel ekspositsioonil, mis oli 12 korda suurem kui inimese annus, suurenes surnult sündimine ja sünnijärgne suremus; luude ebanormaalne kasv, mille tagajärjeks oli luu tugevuse vähenemine, vereloome vähenemine ja hammaste halvenemine; perifeersete lümfisõlmede puudumine; ja vastsündinute kasvu vähenemine. Annus, mis võib olla reproduktiivse mõju suhtes negatiivne, ei ole kindlaks tehtud. Pärast seda, 6 kuud pärast sündi, näitasid luumuutused taastumist ja ei avaldanud mingit mõju hammaste purskamisele. Mõju lümfisõlmedele ja hammaste väärarengule aga püsis ning seda täheldati ühe minimaalse kuni mõõduka mineraliseerumise korral mitmetes kudedes (ravi korrelatsioon on ebakindel.) Puudusid tõendid emakahjustuste kohta enne sünnitust. Ema kõrvaltoimeid esines sünnituse ajal harva. Ema piimanäärmete areng oli normaalne.
Prekliinilistes luukvaliteedi uuringutes, mis viidi läbi ahvidel, keda raviti denosumabiga pikaajaliselt, kaasnes luude vähenemisega luu tugevuse paranemine ja normaalne histoloogia.
Isastel hiirtel, kes on geneetiliselt konstrueeritud inimese RANKL-i (knock-in-hiired) ekspresseerimiseks ja kes said transkortikaalseid luumurde, lükkas denosumab kõhre eemaldamise ja kalluse ümberkujundamise edasi, võrreldes kontrollrühmaga, kuid biomehaanilist tugevust see ei mõjutanud.
Laktatsiooni puudumist piimanäärmete küpsemise pärssimise tõttu (piimanäärme lobulo-alveolaarsete struktuuride areng raseduse ajal) täheldati knockout-hiirtel, kes ei ekspresseerinud RANK-i ega RANKL-i, samuti kahjustatud moodustumist RANK / RANKL knockout-vastsündinud hiirtel kaalulangus, vähenenud luukasv, muutunud kasvuplaadid ja hammaste purse puudumine. Vähenenud luukasvu, muutunud kasvuplaate ja halvenenud hambapurskeid täheldati ka uuringutes vastsündinutel rottidel, kellele manustati RANKL inhibiitoreid; need muutused olid osaliselt pöörduvad pärast RANKL inhibiitori kasutamise lõpetamist Noorukprimaatidel, keda raviti 2,7- ja 15-kordse annusega denosumabi (annused 10 ja 50 mg / kg), ilmnesid kasvuliinid. Seetõttu võib denosumabravi kahjustada avatud kasvuplaatidega laste luude kasvu ja pärssida hammaste purse.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE -
06.1 Abiained -
Jäääädikhape *
Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) *
Sorbitool (E420)
Süstevesi
* Atsetaatpuhver saadakse äädikhappe ja naatriumhüdroksiidi segamisel
06.2 Sobimatus "-
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
06.3 Kehtivusaeg "-
3 aastat.
XGEVA’t võib originaalpakendis hoida toatemperatuuril (kuni 25 ° C) kuni 30 päeva. Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb XGEVA ära kasutada selle 30 päeva jooksul.
06.4 Säilitamise eritingimused -
Hoida külmkapis (2 ° C ... 8 ° C).
Mitte külmutada.
Ravimit valguse eest kaitsmiseks hoidke viaali välispakendis.
06.5 Vahetu pakendi iseloom ja pakendi sisu -
1,7 ml lahust ühekordselt kasutatavas viaalis (I tüüpi klaas), millel on kork (kaetud elastomeerse fluoropolümeeriga) ja eemaldatava korgiga (alumiinium).
Pakendis on üks, kolm või neli viaali.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised -
Enne manustamist tuleb XGEVA lahust visuaalselt kontrollida. Lahus võib sisaldada poolläbipaistvate kuni valgete valkude osakeste jälgi.Ärge süstige lahust, kui see on hägune või värvunud. Ärge raputage liigselt. Süstekoha probleemide vältimiseks laske enne süstimist viaalil soojeneda toatemperatuurini (kuni 25 ° C) ja süstige aeglaselt. Süstige kogu viaali sisu. Denosumabi manustamiseks on soovitatav kasutada 27 -mõõtmelist terasnõela. Ärge kasutage viaali uuesti.
Kasutamata ravim ja sellest tekkinud jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA -
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holland
08.0 MÜÜGILOA NUMBER -
EL/1/11/703/001
EL/1/11/703/002
EL/1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV -
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. juuli 2011
Viimase uuendamise kuupäev: 4. aprill 2016
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV -
Detsember 2016