Toimeained: metotreksaat
METHOTREXATE 50 mg süstelahuse pulber
METHOTREXATE 500 mg süstelahuse pulber
METHOTREXATE 1 g süstelahuse pulber
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml süstelahus
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml süstelahus
METHOTREXATE 1 g / 10 ml süstelahus
METHOTREXATE 5 g / 50 ml süstelahus
Metotreksaadi pakendi infolehed on saadaval järgmistes pakendisuurustes: - METHOTREXATE 50 mg süstelahuse pulber, METHOTREXATE 500 mg süstelahuse pulber, METHOTREXATE 1 g süstelahuse pulber, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml süstelahus, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml süstelahus, METHOTREXATE 1 g / 10 ml süstelahus, METHOTREXATE 5 g / 50 ml süstelahus
- METHOTREXATE 2,5 mg tabletid, METHOTREXATE 5 mg süstelahuse pulber, METHOTREXATE 7,5 mg / ml süstelahus, METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml süstelahus, METHOTREXATE 15 mg / 2 ml süstelahus, METHOTREXATE 20 mg / 2, 66 ml süstelahus.
Miks kasutatakse metotreksaati? Milleks see mõeldud on?
FARMAKOTERAPEUTILINE KATEGOORIA
Kasvajavastane.
RAVI NÄIDUSTUSED
Metotreksaat on näidustatud järgmiste vormide kasvajavastase kemoteraapia raviks: rinnavähk, koriokartsinoom ja sarnased trofoblastilised haigused, äge ja alaäge lümfi- ja meningeaalne leukeemia, lümfosarkoom, mükoos fungoides.
Kliinilised uuringud on näidanud, et see on lapseea leukeemia korral oluliselt tõhusam kui täiskasvanute leukeemia korral. Mõnel juhul on see ägeda leukeemia korral andnud kliinilise paranemise ja pikendanud elulemust mõnest nädalast kuni kahe aastani. vereanalüüsid ja luuüdi määrded pärast metotreksaadi manustamist võivad muutuda teatud aja jooksul peaaegu normaalsest. Parimat toimet täheldati ägedate leukeemiate korral, mida iseloomustab väga ebaküpsete vormide esinemine luuüdis ja veres. Metotreksaadi kasutamisel koriokartsinoomi korral on teatatud soodsatest tulemustest.
Metotreksaat on eriti näidustatud mono- või polükeemoteraapias järgmiste haiguste raviks: osteogeenne sarkoom, äge leukeemia, bronhogeenne kartsinoom, pea ja kaela epidermoidne kartsinoom.
Vastunäidustused Metotreksaati ei tohi kasutada
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Metotreksaat on raseduse ajal vastunäidustatud.
Selle kasutamine võib rasedatele manustamisel põhjustada teratogeenset toimet, loote surma, embrüotoksilisust ja aborti. Neoplastiliste haiguste ravis võib seda kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles lootele avalduva riski.
Fertiilses eas naised ei tohi alustada ravi metotreksaadiga enne, kui rasedus on välistatud; neid tuleb täielikult teavitada tõsistest ohtudest lootele, kui rasestumine tekib ravi ajal metotreksaadiga. Kui kumbagi partnerit ravitakse metotreksaadiga, tuleb rasedust vältida. Optimaalne ajavahemik kummagi partneri metotreksaatravi lõpetamise ja rasestumise vahel ei ole veel selgelt kindlaks määratud (vt „Hoiatused”). Avaldatud kirjandusest võetud ajavahemike soovitused on vahemikus 3 kuud kuni üks aasta.
Metotreksaati leidub inimese rinnapiimas. Metotreksaat on rinnaga toitvatel naistel vastunäidustatud, kuna see võib imikul põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid.
Suurim metotreksaadi kontsentratsiooni suhe rinnapiima ja plasma vahel oli 0,08: 1. Metotreksaadi preparaate ja lahusteid, mis sisaldavad säilitusaineid, ei tohi kasutada intratekaalseks manustamiseks ega metotreksaadi suurte annuste raviks.
Raske neerupuudulikkus
Ettevaatusabinõud kasutamisel Enne metotreksaadi võtmist peate teadma
Metotreksaat võib esile kutsuda tõsiseid toksilisi reaktsioone, mis on tavaliselt seotud annusega.
Metotreksaatravi saavatel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida, et võimalikult kiiresti tuvastada ja hinnata võimalike toksiliste või kõrvaltoimete tunnuseid ja sümptomeid. Metotreksaadi kasutamiseks keemiaravis on vajalik eeltöötluskontroll ja perioodilised hematoloogilised kontrollid, kuna ravimil on võimalik pärssiv toime vereloome funktsioonile.
See võib tekkida äkki igal ajal ja isegi väikestes annustes.
Vererakkude arvu järsk langus näitab, et ravimi manustamine tuleb kohe katkestada ja alustada sobivat ravi. Vähktõve ja olemasoleva luuüdi aplaasia, leukopeenia, trombotsütopeenia või aneemiaga patsientidel tuleb ravimit kasutada ettevaatusega ja ainult äärmisel vajadusel. Metotreksaat eritub peamiselt neerude kaudu. Neerupuudulikkusega patsientidel tuleb ravi metotreksaadiga teha äärmise ettevaatusega ja vähendatud annustamisskeemidega, kuna neerufunktsiooni kahjustus vähendab metotreksaadi eliminatsiooni. Neerufunktsiooni kahjustuse korral tuleb metotreksaati võtta äärmise ettevaatusega ja väiksema annusega, kuna neerufunktsiooni langus põhjustab metotreksaadi eliminatsiooni hilinemist. Patsiendi neerufunktsioon tuleb määrata enne ravi metotreksaadiga ja ravi ajal, eriti raske neerupuudulikkuse korral.Sellisel juhul tuleb annust vähendada või ravim peatada, kuni neerufunktsioon paraneb.
Metotreksaat põhjustab hepatotoksilisust, maksafibroosi ja tsirroosi, kuid tavaliselt ainult pärast pikaajalist kasutamist.
Sageli on täheldatud maksaensüümide järsku tõusu; need on tavaliselt mööduvad ja asümptomaatilised ega tundu ka järgnevat maksahaigust ennustavat. Pärast pikaajalist kasutamist näitab maksa biopsia sageli histoloogilisi muutusi ning on teatatud fibroosist ja tsirroosist; viimasele ei pruugi psoriaasi populatsioonis eelneda ka sümptomid või maksafunktsiooni kõrvalekalded.
Pikaajalist ravi saavatel psoriaasiga patsientidel soovitatakse tavaliselt perioodilisi maksa biopsiaid. Maksafunktsiooni testide püsivad kõrvalekalded võivad reumatoidartriidi populatsioonis eelneda fibroosi või tsirroosi tekkimisele.
Metotreksaat põhjustas B -hepatiidi infektsiooni taasaktiveerumise või C -hepatiidi nakkuse süvenemise, põhjustades mõnel juhul surma. Pärast metotreksaadi kasutamise lõpetamist on esinenud mõningaid B -hepatiidi taasaktiveerimise juhtumeid. Varasemate B- ja C-hepatiidi infektsioonidega patsientide olemasoleva maksahaiguse hindamiseks tuleb läbi viia kliiniline ja laboratoorne hindamine. Nende hinnangute põhjal ei pruugi mõnedel patsientidel ravi metotreksaadiga olla näidustatud.
Verejooks, hüübimisaeg ja veregrupi määramine tuleb teha enne vereülekannet või operatsiooni.
Metotreksaati tuleb manustada arsti isikliku ja hoolika järelevalve all, kes ei tohiks patsiendile ühe korraga välja kirjutada koguseid, mis on suuremad kui 6-7 päeva jooksul vajalik annus. Täielik vereanalüüs tuleb teha kord nädalas. Annustamine tuleb lõpetada või annust vähendada kohe pärast esimeste haavandite, verejooksude, kõhulahtisuse või olulise depressiooni nähtude ilmnemist.
Reumatoidartriidiga patsientidel on reumatoidartriidi kopsuhaigus, mis on sageli seotud interstitsiaalse kopsuhaigusega.
Metotreksaat, nagu enamik vähivastaseid ja immunosupressiivseid ravimeid, on teatud katsetingimustes näidanud loomadel kantserogeenseid omadusi. Metotreksaati tohib kasutada ainult arst, kellel on antimetaboliitide valdkonnas kogemusi.
Patsiente tuleb teavitada metotreksaadi kasutamise võimalikest riskidest ja kasust (sh esmased sümptomid ja toksilisuse nähud), vajadusest kiiresti arstiga nõu pidada ja vajadusest hoolika järelkontrolli järele, sealhulgas meditsiiniliste testide labor. toksilisus Reproduktsioonivõimele avalduva mõju riske tuleb arutada nii nais- kui ka meessoost patsientidega, keda ravitakse metotreksaadiga.
Foolhappe puuduse seisundid võivad suurendada metotreksaadi toksilisust
Talutavus
Seedetrakti süsteem
Kui ilmneb oksendamine, kõhulahtisus, stomatiit, mis põhjustab dehüdratsiooni, tuleb alustada toetavat ravi ja lõpetada metotreksaadi kasutamine kuni sümptomite taandumiseni.
Vere süsteem
Metotreksaat võib pärssida vereloomet ja põhjustada aneemiat, aplastilist aneemiat, pantsütopeeniat, leukopeeniat, neutropeeniat ja / või trombotsütopeeniat. Metotreksaati tuleb kasutada ettevaatusega olemasoleva vereloome puudulikkusega patsientidel (vt lõik 4.5). Leukotsüütide, neutrofiilide ja vereringesse trombotsüütide arv saavutatakse tavaliselt 5-13 päeva pärast IV boolusannuse manustamist (taastumine toimub 14-28 päeva jooksul). Leukotsüütide ja neutrofiilide sisaldus võib mõnikord väheneda kaks korda: esimene 4-7 päeva pärast ja teine madalaim 12-21 päeva pärast , millele järgneb taastumine. Võib esineda kliinilisi tagajärgi, nagu palavik, infektsioon ja verejooks erinevatest kohtadest. Pahaloomuliste kasvajate ravis võib metotreksaadiga jätkata ainult juhul, kui võimalik kasu kaalub üles raske müelosupressiooni riski. Psoriaasi ja reumatoidartriidi korral tuleb metotreksaati lõpetati kohe vereanalüüsi olulise languse korral. vererakkudest.
Maksasüsteem
Metotreksaat põhjustab ägedat hepatiiti ja kroonilist hepatotoksilisust (fibroos ja tsirroos). Krooniline toksilisus on eluohtlik ja on tavaliselt tekkinud pärast pikaajalist kasutamist (tavaliselt 2 aastat või kauem) ja pärast kumulatiivset kumulatiivset annust vähemalt 1,5 grammi. Psoriaasiga patsientidel läbi viidud uuringutes näib hepatotoksilisus olevat kumulatiivse koguannuse funktsioon ja Näib, et seda suurendavad alkoholism, ülekaalulisus, diabeet ja vanadus. Pärast metotreksaadi manustamist täheldatakse sageli mööduvaid maksanäitajate kõrvalekaldeid ja need ei põhjusta tavaliselt ravi muutmist. Maksa püsivad kõrvalekalded ja / või seerumi albumiini taseme langus võivad viidata tõsisele maksatoksilisusele.
Psoriaasi korral tuleb enne manustamist korduvalt teha maksafunktsiooni ja maksakahjustuse teste, sealhulgas seerumi albumiini mõõtmist ja protrombiini aega. Maksafunktsiooni testide väärtused on sageli normaalsed fibroosi või tsirroosi tekkimisel.
Neid kahjustusi saab tuvastada ainult biopsia abil. Maksa biopsia on soovitatav:
- enne ravi alustamist või vahetult pärast ravi alustamist (2-4 kuud);
- saavutades kumulatiivse koguannuse 1,5 g;
- pärast iga täiendavat annust 1,0 kuni 1,5 g.
Mõõduka fibroosi või mis tahes tüüpi tsirroosi korral lõpetage ravi. Kerge fibroosi korral soovitatakse tavaliselt biopsiat korrata 6 kuu pärast. Kergemad histoloogilised muutused nagu rasvmaks ja madala astme portaalipõletik on enne ravi alustamist suhteliselt levinud. Kuigi need väikesed muudatused ei põhjusta tavaliselt metotreksaatravi katkestamist või määramata jätmist, tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.
Reumatoidartriidi korral on hepatotoksilisuse riskifaktoriteks teatatud patsiendi vanusest metotreksaadi esimese manustamise ajal ja ravi kestusest. Maksafunktsiooni testide püsivad kõrvalekalded võivad reumatoidartriidi populatsioonis eelneda fibroosi või tsirroosi tekkimisele. Reumatoidartriidiga patsientidel, keda ravitakse metotreksaadiga, tuleb maksafunktsiooni testid teha algul ja 4 ... 8-nädalaste intervallidega.
Patsientidel, kellel on anamneesis liigne alkoholitarbimine, tuleb enne ravi teha maksa biopsia; Pidevalt ebanormaalsete maksafunktsiooni testide või kroonilise B- või C -hepatiidi algväärtused. Maksafunktsiooni testi püsivate kõrvalekallete korral või kui seerumi albumiinisisaldus langeb alla normväärtuste (juhul " hästi kontrollitud "reumatoidartriidi kontekstis".
Kui maksa biopsia tulemused näitavad kergeid muutusi (Roenigki skaala I, II, IIIa), võib ravi metotreksaadiga jätkata, jälgides patsienti vastavalt ülaltoodud soovitustele. Ravi metotreksaadiga tuleb katkestada kõigil patsientidel, kellel ilmnevad püsivad kõrvalekalded maksafunktsiooni testides ja kes keelduvad maksa biopsiast, ning kõigil patsientidel, kelle maksa biopsia näitab mõõdukaid kuni raskeid muutusi (Roenigki IIIb skaala või IV).
Immunoloogilised seisundid
Metotreksaati tuleb kasutada väga ettevaatlikult aktiivsete infektsioonide korral ja see on üldiselt vastunäidustatud patsientidele, kellel on ilmne või laboratoorselt tõendatud immuunpuudulikkuse sündroom.
Immuniseerimine
Metotreksaat -ravi ajal võivad vaktsineerimised olla vähem immunogeensed. Immuniseerimine elusviiruse vaktsiinidega üldiselt ei ole soovitatav Metotreksaati saavatel patsientidel on teatatud levinud vaktsiininfektsioonist pärast rõugeviiruse immuniseerimist.
Infektsioonid
Võib tekkida kopsupõletik (mis mõnel juhul võib põhjustada hingamispuudulikkust). Ravi ajal metotreksaadiga võivad tekkida eluohtlikud oportunistlikud infektsioonid, eriti Pneumocystis carinii kopsupõletik. Kui patsiendil esinevad kopsusümptomid, tuleb alati arvestada Penumocystis carinii kopsupõletiku võimalusega.
Närvisüsteem
Pärast metotreksaadi intravenoosset manustamist on teatatud leukoentsefalopaatia juhtudest kraniospinaalset kiiritamist saavatel patsientidel. Ägeda lümfoblastilise leukeemiaga lastel, keda raviti intravenoosselt manustatud metotreksaadi vaheannustega (1 g / m2), on ootamatult suurenenud sagedusega teatatud tõsisest neurotoksilisusest, mis sageli avaldub fokaalsete või generaliseerunud krampidena.Sümptomaatilistel patsientidel on diagnostilistes kujutamismeetodites tehtud uuringutes tavaliselt täheldatud mikroangiopaatilist leukoentsefalopaatiat ja / või kaltsifikatsiooni. Kroonilisest leukoentsefalopaatiast on teatatud ka patsientidel, kes on korduvalt saanud suuri metotreksaadi annuseid koos kaltsiumfolinaadi päästmisega, isegi ilma kolju kiiritamata. Suukaudset metotreksaati saanud patsientidel on esinenud ka leukoentsefalopaatia juhtumeid. Metotreksaadi ärajätmine ei vii alati täieliku taastumiseni.
Suurte annustega ravitud patsientidel on täheldatud mööduvat ägedat neuroloogilist sündroomi. Selle neuroloogilise sündroomi ilmingud võivad hõlmata käitumishäireid, fokaalseid sensoorseid-motoorseid märke, sealhulgas mööduvat pimedust, ja ebanormaalseid reflekse. Täpne põhjus on teadmata. Pärast metotreksaadi intratekaalset kasutamist võib kesknärvisüsteemis tekkida võiva toksilisuse klassifitseerida järgmiselt: äge keemiline arahnoidiit, mis avaldub selliste sümptomitega nagu peavalu, seljavalu, kaela jäikus ja palavik; alaäge müelopaatia, mida iseloomustab nt paraparesis / paraplegia ühe või mitme seljaaju närvijuure haaratus; krooniline leukoentsefalopaatia, mis avaldub nt segasuse, ärrituvuse, unisuse, ataksia, dementsuse, krampide ja koomaga. kesknärvisüsteem võib olla progresseeruv ja isegi surmav. pärast metotreksaadi intratekaalset manustamist tuleb jälgida neurotoksilisuse märke (meningeaalne ärritus, püsiv või mööduv parees, entsefalopaatia).
Metotreksaadi intratekaalne ja intravenoosne manustamine võib põhjustada ägeda entsefaliidi ja surmaga lõppenud ägeda entsefalopaatia.
On teatatud periventrikulaarse kesknärvisüsteemi lümfoomiga patsientidest, kellel tekkis ajukahjustus intratekaalse metotreksaadi manustamisega.
Peamiselt noortel ja noorukitel, kes said metotreksaati kombinatsioonis tsütarabiiniga, on teatatud raskete neuroloogiliste kõrvaltoimete juhtudest alates peavalust kuni halvatuseni, koomasse ja insulditaolistesse episoodidesse.
Hingamissüsteem
Kopsu nähud ja sümptomid, näiteks kuiv ebaproduktiivne köha, palavik, köha, valu rinnus, düspnoe, hüpokseemia ja rindkere röntgeniinfiltraat või mittespetsiifiline kopsupõletik, mis ilmnevad ravi ajal metotreksaadiga, võivad viidata potentsiaalselt kahjulikele vigastustele ning nõuda ravi katkestamist ja hoolikas jälgimine. Kopsukahjustused võivad tekkida mis tahes annuse korral. Infektsioon (sh kopsupõletik) tuleb välistada.
Kopsufunktsiooni testid võivad olla kasulikud kopsuhaiguse kahtluse korral, eriti kui lähteandmed on kättesaadavad.
Kuseteede süsteem
Metotreksaat võib põhjustada neerukahjustusi, mis võivad põhjustada ägedat neerupuudulikkust. Soovitatav on pöörata erilist tähelepanu neerufunktsioonile, sealhulgas piisavale hüdratatsioonile, uriini leelistamisele, metotreksaadi annusele ja neerufunktsiooni hindamisele.
Võimaluse korral tuleks vältida prootonpumba inhibiitorite (PPI) ja suurte metotreksaadi annuste samaaegset kasutamist ning neerukahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik.
Nahk
Pärast metotreksaadi ühekordset või korduvat manustamist on teatatud tõsistest, mõnikord surmaga lõppevatest nahareaktsioonidest, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs (Lyelli sündroom) ja multiformne erüteem.
Reaktsioonid tekkisid mõne päeva jooksul pärast metotreksaadi suukaudset, intramuskulaarset, intravenoosset või intratekaalset manustamist. Ravi katkestamisel teatati paranemisest
Laboratoorsed testid
Kindral
Metotreksaatravi saavatel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida, et kiiresti avastada toksilisi toimeid.
Metotreksaadiga ravitavate või läbivate patsientide nõuetekohaseks kliiniliseks hindamiseks tuleb teha järgmised laboratoorsed testid: täielik vereanalüüs koos trombotsüütide arvuga, hematokrit, uriinianalüüs, neerufunktsiooni test ja maksafunktsiooni test, "B -hepatiit ja C -hepatiidi infektsioon. Samuti tuleb teha röntgenikiirgus. Nende testide eesmärk on tuvastada mis tahes talitlushäireid ja neid on vaja teha enne ravi, selle ajal ja lõpus. Sagedam jälgimine võib olla näidustatud ka ravi alguses ravi ajal või annuse muutmisel või ajal, mil suureneb metotreksaadi kõrge veretaseme oht (nt dehüdratsioon). Täielik vereanalüüs tuleb teha esimese ravikuu jooksul iga päev ja seejärel 3 korda nädalas. Maksa biopsia või luuüdi biopsia võib olla kasulik või oluline pikaajalise või suurte annuste kasutamisel.
Kopsufunktsiooni test
Kopsufunktsiooni testid võivad olla kasulikud kopsuhaiguse kahtluse korral, eriti kui lähteandmed on kättesaadavad.
Metotreksaadi sisaldus seerumis
Metotreksaadi taseme jälgimine seerumis võib oluliselt vähendada selle toksilisust ja suremust. Järgmiste haigusseisunditega patsientidel on eelsoodumus kõrge või pikaajalise metotreksaadi taseme tekkeks ja nad saavad perioodilist seiret: pleuraefusioon, astsiit, seedetrakti oklusioon, eelnev tsisplatiinravi, dehüdratsioon, atsuuria, neerufunktsiooni kahjustus.
Mõnel patsiendil võib nende omaduste puudumisel olla metotreksaadi kliirens pikenenud. On oluline, et patsiendid tuvastataks 48 tunni jooksul, kuna metotreksaadi toksilisus ei pruugi olla pöörduv, kui kaltsiumfolinaadi päästmine hilineb rohkem kui 42–48 tundi.
Metotreksaadi kontsentratsiooni jälgimise meetod on keskpunktis erinev.
Metotreksaadi kontsentratsiooni jälgimine peaks hõlmama metotreksaadi taseme määramist 24, 48 või 72 tunni pärast ja metotreksaadi kontsentratsiooni vähenemise kiiruse hindamist (või määramist, kui kaua jätkata päästmist kaltsiumfolinaadiga).
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad muuta metotreksaadi toimet
Rääkige oma arstile või apteekrile, kui olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, isegi ilma retseptita.
Salitsülaadid, mõned sulfoonamiidid, para-aminobensoehape (PABA), fenüülbutasoon, difenüülhüdantoiin, tetratsükliinid ja klooramfenikool võivad tõrjuda metotreksaadi seondumisest plasmavalkudega. Metotreksaat seondub osaliselt seerumi albumiiniga ja teiste tugevalt seonduvate ravimite põhjustatud asendus võib suurendada toksilisust plasmavalkudele, nagu salitsülaadid, fenüülbutasoon, fenütoiin ja sulfoonamiidid ning mõned antibiootikumid nagu penitsilliinid, tetratsükliin, pristinamütsiin, probenetsiid ja klooramfenikool
Kuna metotreksaat elimineerub muutumatul kujul neerude kaudu pärast glomerulaarfiltratsiooni, aktiivset tubulaarsekretsiooni ja passiivset tubulaarset reabsorptsiooni, võib iga nefrotoksiline ravim vähendada metotreksaadi eritumist neerude kaudu. Seetõttu on hea tava metotreksaadiga ravi ajal neid ravimeid mitte manustada. Probenetsiid vähendab metotreksaadi neerutransporti, seetõttu tuleb metotreksaadi kasutamist koos selle ravimiga hoolikalt jälgida. Fenüülbutasoon kombinatsioonis metotreksaadiga on mõnel juhul põhjustanud toksilisust koos palaviku ja nahahaavanditega, luuüdi depressiooni ja surma septitseemia korral. Selle toimemehhanism on kolmekordne: metotreksaadi nihkumine plasmavalkudega seondumisest, neerutuubulite sekretsiooni pärssimine ja luuüdi pärssimine. Lisaks näib, et fenüülbutasoon põhjustab ka neerukahjustusi, mis võivad põhjustada metotreksaadi kogunemist.
Mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA-sid) ei tohi manustada enne või koos metotreksaadi suurte annustega, näiteks osteosarkoomi raviskeemidega. On teatatud, et MSPVA-de koosmanustamine suurte annustega Metotreksaadi ravi suurendab ja pikendab metotreksaadi taset seerumis aja jooksul, põhjustades surma tõsise hematoloogilise ja seedetrakti toksilisuse tõttu (vt „ERIHOIATUSED”). On teatatud, et mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja salitsülaadid vähendavad loommudelis metotreksaadi tubulaarset sekretsiooni ja võivad seda võimendada. toksilisus metotrekseemia suurenemise tõttu Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui MSPVA -sid või salitsülaate manustatakse koos metotreksaadi väiksemate annustega (vt "ERIHOIATUSED").
Metotreksaadi suurte annuste kasutamisel on täheldatud nefrotoksilisuse suurenemist, kui seda manustatakse koos potentsiaalselt nefrotoksiliste kemoterapeutikumidega (nt tsisplatiin). Metotreksaat kombinatsioonis leflunomiidiga võib suurendada pantsütopeenia riski.
Osteosarkoomiga patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik metotreksaadi suurte annuste manustamisel koos potentsiaalselt nefrotoksilise kemoterapeutilise ainega (nt tsisplatiin).
Metotreksaadi suurte annuste manustamisel koos potentsiaalselt nefrotoksiliste kemoterapeutikumidega (nt tsisplatiin) võib täheldada nefrotoksilisuse suurenemist. Tsisplatiin vähendab metotreksaadi kliirensit. Suukaudsed antibiootikumid nagu tetratsükliinid, klooramfenikool ja laia toimespektriga seedetrakti (mitteimenduvad) antibiootikumid võivad vähendada metotreksaadi imendumist soolestikust või häirida enterohepaatilist vereringet, pärssides soolefloorat ja pärssides ravimi metabolismi bakterite poolt.
Penitsilliinid ja sulfoonamiidid võivad vähendada metotreksaadi renaalset kliirensit; Nii väikeste kui ka suurte annuste kasutamisel on täheldatud metotreksaadi kontsentratsiooni suurenemist seerumis koos samaaegse hematoloogilise ja seedetrakti toksilisusega. Seetõttu tuleb metotreksaadi kasutamist koos penitsilliinidega hoolikalt jälgida. Metotreksaadi ja teiste hepatotoksiliste ainete samaaegse manustamisega seotud hepatotoksilisuse suurenemise võimalust ei ole hinnatud. Sellistel juhtudel on siiski teatatud hepatotoksilisusest.
Seetõttu tuleb metotreksaati kasutavaid patsiente, kes võtavad teisi potentsiaalselt hepatotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid, asatiopriin, retinoidid, sulfasalasiin), hoolikalt jälgida võimaliku maksatoksilisuse riski suhtes.
Harvadel juhtudel on teatatud, et trimetoprim / sulfametoksasool suurendab metotreksaadiga ravitud patsientidel luuüdi supressiooni, mis võib olla tingitud tubulaarsekretsiooni vähenemisest ja / või aditiivsest antifoolsest toimest.
Algloomadevastase pürimetamiini samaaegne kasutamine võib kumulatiivse antifoolse toime tõttu suurendada metotreksaadi toksilist toimet.
Metotreksaat suurendab merkaptopuriinide taset plasmas. Seetõttu võib metotreksaadi ja merkaptopuriini kombinatsioon vajada annuse kohandamist.
Foolhapet või selle derivaate sisaldavad vitamiinipreparaadid võivad vähendada reaktsiooni süsteemselt manustatavale metotreksaadile, kuid folaadi puuduse seisundid võivad suurendada metotreksaadi toksilisust. Leukovoriini suured annused võivad vähendada intratekaalselt manustatud metotreksaadi efektiivsust.
Metotreksaat, mida manustatakse samaaegselt kiiritusraviga, võib suurendada pehmete kudede nekroosi ja osteonekroosi riski.
Intratekaalselt manustatud metotreksaat koos intravenoosse tsütarabiiniga võib suurendada tõsiste neuroloogiliste kõrvaltoimete riski, sealhulgas peavalu, halvatus, kooma ja insulditaolised episoodid (vt „KASUTUSHOIATUSED”).
Kontsentreeritud erütrotsüüdid (punased verelibled)
Kontsentreeritud punaste vereliblede ja metotreksaadi samaaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik. Patsientidel, kes said 24-tunnist metotreksaadi infusiooni ja sellele järgnenud vereülekannet, tekkis toksilisuse suurenemine, mis võib olla tingitud metotreksaadi pikaajalisest ja kõrgenenud kontsentratsioonist seerumis.
Psoralen ja UVA kiiritusravi (PUVA)
Mõnedel psoriaasi või mükoosiga fungoididega (naha T-rakuline lümfoom) patsientidel on teatatud nahavähist, kes on saanud kombineeritud ravi metotreksaadi ja PUVA-raviga (ksantotoksiin ja ultraviolettkiirgus).
Prootonpumba inhibiitorid
Prootonpumba inhibiitorite (PPI) ja metotreksaadi samaaegne manustamine võib vähendada metotreksaadi kliirensit, mille tulemuseks on metotreksaadi plasmataseme tõus koos metotreksaadi toksilisuse kliiniliste tunnuste ja sümptomitega. Võimaluse korral tuleks vältida PPI ja metotreksaadi suurte annuste samaaegset kasutamist ning neerukahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik.
Lämmastikoksiidi anesteesia
Anesteetikumina kasutatav lämmastikoksiid võimendab metotreksaadi toimet folaatide ainevahetusele, põhjustades raske ja ettearvamatu stomatiidi ja müelosupressiooni. Seda toimet saab vähendada, kui kasutada päästmiseks foolhapet.Metotreksaat võib vähendada teofülliini kliirensit; koosmanustamisel metotreksaadiga tuleb jälgida teofülliini taset.
Diureetikumid
Triamtereeni ja metotreksaadi samaaegsel manustamisel on teatatud müelosupressioonist ja folaatide taseme langusest.
Amiodaroon
Amiodarooni manustamine patsientidele, kes saavad psoriaasi poolt põhjustatud haavandilisi nahakahjustusi metotreksaadiga.
L-asparaginaas
On teatatud, et L-asparaginaasi manustamine antagoniseerib metotreksaadi toimet.
Tsiprofloksatsiin
Tsiprofloksatsiin vähendab transporti neerutuubulitesse; metotreksaadi kasutamist koos selle ravimiga tuleb hoolikalt jälgida.
Hoiatused Oluline on teada, et:
Surmavat toksilisust on teatatud vigade tõttu intravenoosse ja intratekaalse annuse arvutamisel. Erilist tähelepanu tuleks pöörata annuse arvutamisele.
Tõsiste toksiliste reaktsioonide (mis võivad lõppeda surmaga) tõttu võib metotreksaati kasutada ainult eluohtlike neoplastiliste haiguste korral. Metotreksaadi kasutamisel neoplasmide ravis on teatatud surmajuhtumitest. Raskete toksiliste reaktsioonide võimaluse tõttu peaks arst teavitama patsienti riskidest ja olema pideva meditsiinilise järelevalve all.
Metotreksaadi kasutamisel pahaloomuliste kasvajate ravis on teatatud surmajuhtumitest. Osteosarkoomi ravis soovitatud suurte metotreksaadi annuste kasutamine nõuab erilist tähelepanu. Teiste pahaloomuliste kasvajate suurte annuste manustamist peetakse eksperimentaalseks ja see ei ole terapeutiline eelis Metotreksaadi preparaate ja säilitusaineid sisaldavaid lahjendeid ei tohi kasutada intratekaalseks manustamiseks ega metotreksaadi suurte annuste raviks.
Metotreksaat põhjustab hepatotoksilisust, maksafibroosi ja tsirroosi, kuid tavaliselt ainult pärast pikaajalist kasutamist. Sageli on täheldatud maksaensüümide järsku tõusu; need on tavaliselt mööduvad ja asümptomaatilised ega tundu ka järgnevat maksahaigust ennustavat. Maksa biopsia näitab pärast pikaajalist kasutamist sageli histoloogilisi muutusi ning on teatatud fibroosist ja tsirroosist.
Metotreksaat põhjustas B -hepatiidi infektsiooni taasaktiveerumise või C -hepatiidi nakkuse süvenemise, põhjustades mõnel juhul surma. Pärast metotreksaadi kasutamise lõpetamist on esinenud mõningaid hepatiit B taasaktiveerimise juhtumeid. Eelneva B- ja C-hepatiidi infektsiooniga patsientide olemasoleva maksahaiguse hindamiseks tuleb läbi viia kliiniline ja laboratoorne hindamine. Nende hinnangute põhjal ei pruugi ravi metotreksaadiga olla näidustatud mõned patsiendid.
Pärast imendumist seondub metotreksaat osaliselt seerumi albumiiniga ja selle toksilisus võib suureneda pärast teatud ravimite, näiteks salitsülaatide, sulfoonamiidide, difenüülhüdantoiini ja erinevate antibakteriaalsete ainete, nagu tetratsükliinid, klooramfenikool ja parahape, indutseeritud asendamist. . Neid ravimeid, eriti salitsülaate ja sulfoonamiide, nii antibakteriaalseid, hüpoglükeemilisi kui ka diureetikume, ei tohi manustada koos metotreksaadiga enne, kui nende kliiniliste andmete tähtsus ja tähtsus on kindlaks tehtud. Foolhapet või selle derivaate sisaldavad vitamiinipreparaadid võivad muuta metotreksaadi ravivastust. täielik neutraliseerimine.
Metotreksaadi eliminatsioon kolmandast ruumist (nt pleuraefusioon või astsiit) toimub aeglaselt, mille tulemuseks on plasma poolväärtusaja pikenemine ja ootamatu toksilisus. Patsientidel, kellel on vedeliku märkimisväärne kogunemine kolmandasse ruumi, on soovitav enne metotreksaadiga ravi efusioon aspireerida ja jälgida plasmataset.
Metotreksaati tuleb kasutada äärmise ettevaatusega infektsioonide, peptilise haavandi, haavandilise koliidi, nõrkuse korral ja väga noortel või väga vanadel patsientidel. Kõhulahtisus ja haavandiline stomatiit nõuavad ravi katkestamist, vastasel juhul võib tekkida hemorraagiline enteriit ja surm pärast soole perforatsiooni.
Metotreksaati tuleb olemasolevate infektsioonide korral kasutada äärmiselt ettevaatlikult ja see on tavaliselt vastunäidustatud manifesti või laboratoorselt tõendatud immuunpuudulikkuse sündroomiga patsientidele.
Kui ravi ajal tekib raske leukopeenia, võib tekkida bakteriaalne infektsioon; sel juhul on soovitatav ravimi kasutamine lõpetada ja alustada piisavat antibiootikumravi. Luuüdi aktiivsuse raske depressiooni korral on vajalik vere või trombotsüütide ülekandmine.
Väikestes annustes metotreksaati saavatel patsientidel võivad tekkida pahaloomulised lümfoomid, mis võivad pärast metotreksaatravi katkestamist taanduda ja seetõttu ei pruugi vajada tsütotoksilist ravi. Lõpetage esmalt metotreksaadi kasutamine ja kui lümfoom ei taandu, alustage sobivat ravi.
Sarnaselt teistele tsütotoksilistele ravimitele võib metotreksaat kiiresti kasvavate kasvajatega patsientidel esile kutsuda "tuumori lüüsi sündroomi". Asjakohased toetavad ja farmakoloogilised meetmed võivad seda tüsistust ära hoida või leevendada.
Metotreksaadi (tavaliselt suurtes annustes) ja MSPVA -de samaaegsel manustamisel on teatatud ootamatult tõsisest (mõnikord surmaga lõppevast) luuüdi aktiivsuse pärssimisest, aplastilisest aneemiast ja seedetrakti toksilisusest.
Metotreksaadist põhjustatud kopsuhaigus, sealhulgas äge või krooniline interstitsiaalne kopsupõletik ja pleuraefusioon, võib tekkida igal ajal ravi ajal; on teatatud väikestest annustest. See ei ole alati täielikult pöörduv ja on teatatud surmaga lõppenud tulemustest.
Kopsu sümptomid (eriti kuiv, mitteproduktiivne köha) võivad nõuda ravi katkestamist ja hoolikat uurimist.
On leitud, et metotreksaat avaldab immunosupressiivset toimet; seda toimet tuleb ravimi kasutamise hindamisel arvesse võtta, kui patsiendi immunoloogiline vastus võib olla oluline või hädavajalik.
Ravi ajal metotreksaadiga võivad tekkida eluohtlikud oportunistlikud infektsioonid, eriti Pneumocystis carinii kopsupõletik. Kui patsiendil esinevad kopsusümptomid, tuleb alati arvestada Penumocystis carinii kopsupõletiku võimalusega. Tuleb meeles pidada, et suurtes annustes metotreksaadiga ravi ajal on hädavajalik tagada vähemalt 2-liitrine diurees 24 tunni jooksul ja uriini pH vähemalt 6,5.
Metotreksaat võib põhjustada tõsist vereloome kudede depressiooni ja seda tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on luuüdi kahjustus ja eelnev või samaaegne laiaulatuslik kiiritusravi. Kõiki metotreksaatravi saavat patsienti tuleb hoolikalt jälgida ja tuleb märkida, et selle toksilisuse ilmingud on järgmised sümptomid: seedetrakti haavandid ja verejooksud, sealhulgas stomatiit, luuüdi depressioon, mis mõjutab peamiselt valgeid seeriaelemente, ja alopeetsia. Üldiselt on toksilisus igal indiviidil otseselt seotud annusega.
Metotreksaat, mida manustatakse samaaegselt kiiritusraviga, võib suurendada pehmete kudede nekroosi ja osteonekroosi riski.
Metotreksaati ei tohi sama infusiooni ajal manustada koos teiste ravimitega.
Seetõttu ei sobi naatriumi sisaldav ravim isikutele, kes peavad järgima madala naatriumisisaldusega dieeti.
Rasedus, imetamine ja viljakus
Enne mis tahes ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Viljakus
On teatatud, et metotreksaat põhjustab inimestel viljakust, oligospermiat ja menstruaaltsükli häireid ravi ajal ja lühikest aega pärast ravi lõpetamist.
Rasedus
Reproduktiivse toime riske tuleb arutada mõlema soo patsientidega, kes saavad metotreksaati.
Metotreksaat on raseduse ajal vastunäidustatud. Selle kasutamine võib rasedatele manustamisel põhjustada teratogeenset toimet, loote surma, embrüotoksilisust ja aborti. Neoplastiliste haiguste ravis võib seda kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles lootele avalduva riski
Fertiilses eas naised ei tohi alustada ravi metotreksaadiga enne, kui rasedus on välistatud; neid tuleb täielikult teavitada tõsistest ohtudest lootele, kui rasestumine tekib ravi ajal metotreksaadiga. Kui kumbagi partnerit ravitakse metotreksaadiga, tuleb rasedust vältida. Optimaalne ajavahemik kummagi partneri metotreksaatravi lõpetamise ja rasestumise vahel ei ole veel selgelt kindlaks määratud (vt "Vastunäidustused"). Avaldatud kirjandusest võetud ajavahemike soovitused on vahemikus 3 kuud kuni üks aasta.
Toitmisaeg
Metotreksaati leidub inimese rinnapiimas. Metotreksaat on rinnaga toitvatel naistel vastunäidustatud, kuna see võib imikul põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid.
Suurim metotreksaadi kontsentratsiooni suhe rinnapiima ja plasma vahel oli 0,08: 1.
Kui ravimit on vaja imetamise ajal manustada, tuleb see enne ravi alustamist lõpetada.
Toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
Mõned lõigus "Kõrvaltoimed" nimetatud toimed, nagu pearinglus ja väsimus, võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
Kasutamine eakatel patsientidel
Surmavat toksilisust on teatatud eksliku päevase, mitte iganädalase tarbimise tõttu, eriti eakatel patsientidel. Patsiente tuleb rõhutada, et reumatoidartriidi ja psoriaasi korral tuleb soovitatud annust võtta kord nädalas (vt „Ettevaatusabinõud kasutamisel“).
Maksa- ja neerufunktsiooni kahjustuse ning folaatide varude vähenemise tõttu eakatel patsientidel tuleb kaaluda annuste vähendamist ja neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida toksilisuse esimeste nähtude suhtes.
Kasutamine lastel
Ohutus ja efektiivsus lastel on kindlaks tehtud ainult vähivastase keemiaravi ja polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi korral.
Avaldatud kliinilised uuringud, milles hinnati metotreksaadi kasutamist juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel ja noorukitel (st 2–16 -aastastel patsientidel), on näidanud ohutust, mis on võrreldav reumatoidartriidiga täiskasvanutel täheldatuga.
Surmavat toksilisust on teatatud vigade tõttu intravenoosse ja intratekaalse annuse arvutamisel. Üleannustamine on tekkinud vigade tõttu intravenoosse ja intratekaalse annuse arvutamisel (eriti noortel). Erilist tähelepanu tuleb pöörata annuse arvutamisele (vt "Ettevaatusabinõud kasutamisel").
Seetõttu ei sobi naatriumi sisaldav ravim isikutele, kes peavad järgima madala naatriumisisaldusega dieeti.
Bensüülalkoholi säilitusainet on seostatud tõsiste kõrvaltoimetega, sealhulgas "ahhetamissündroomiga" ja surmaga lastel. Sümptomiteks on agonaalse hingamise äge algus, hüpotensioon, bradükardia ja kardiovaskulaarne kollaps. Kuigi selle toote tavalised terapeutilised annused vabastavad üldiselt oluliselt väiksemaid bensüülalkoholi koguseid kui need, mis on teatatud seoses "ahhetamissündroomiga", pole bensüülalkoholi minimaalne kogus, mille puhul toksilisus võib tekkida, teada. Bensüülalkoholi toksilisuse oht sõltub manustatud kogusest ja maksa võimest kemikaale kõrvaldada. Enneaegsetel ja väikese kehakaaluga imikutel võib olla suurem tõenäosus toksilisuse tekkeks.
Ägeda lümfoblastilise leukeemiaga lastel, keda raviti intravenoosse metotreksaadiga (1 g / m2), on teatatud tõsisest neurotoksilisusest, mis avaldub sageli generaliseerunud või fokaalsete krampide kujul.
Annustamine ja kasutusviis Kuidas metotreksaati kasutada: Annustamine
Kasutatavad annustamisskeemid on erinevatel teadlastel märkimisväärselt erinevad ning sõltuvalt haiguse iseloomust ja raskusastmest.Viimane kirjandus ja arsti kogemus esindavad mõningaid tegureid, mis võivad mõjutada annuse valikut ja ravi kestust.
Mõne aasta ja mõnede neoplastiliste vormide korral on heade tulemustega kasutatud metotreksaadi suurtes annustes kombineeritud kaltsiumfolinaadi "päästmist". Siiski tuleb meeles pidada, et suurte annuste režiimide kasutamist muude neoplastiliste haiguste kui osteosarkoom ravis tuleb kaaluda katsefaasis ning selle lähenemisviisi terapeutiline eelis ei ole kindlaks tehtud. Suuri annuseid tohib kasutada ainult kvalifitseeritud arst ja haiglas (soovitavalt vähiosakondades).
"Päästmine" kaltsiumfolinaadiga metotreksaadi suurtes annustes.
Viimaste omandamiste kohaselt kasutatakse metotreksaadi terapeutilise indeksi parandamiseks kaltsiumfolinaati järjestikuses antidootilises ravis ("päästmine" kaltsiumfolinaadiga).Võttes kasutusele raviskeemid, mis näevad ette metotreksaadi suurte annuste kasutamist ja "päästmist" kaltsiumfolinaadiga, on tegelikult võimalik kasvajavorme paremini kontrollida, registreerimata samal ajal toksilisuse olulist suurenemist. " näeb ette kaltsiumfolinaadi kasutamist parenteraalselt esimeses faasis, mis vastab antidotismile konkurentsis; suuliselt teises faasis, kus tuleb mängu peamiselt biokeemiline-metaboolne komponent. Annused ja päästeskeemid varieeruvad vastavalt valitud lähenemisviisile. Allpool on toodud mõned juhised metotreksaadi suurte annuste ravi taluvusprofiili kohta, mis on seotud "päästmisega" kaltsiumfolinaadiga, ja tabel, mis sisaldab üldisi juhiseid kaltsiumfolinaadi annuse kohta, mis põhineb metotreksaadi tasemel seerumis. Samuti on soovitatav tutvuda värskeima kirjandusega.
KALTSIUMFOLINAADIGA PÄÄSTETAVA METOTREKSAADI KÕRGANNUSTEERAPIA SUUNISED
1. Metotreksaadi manustamist tuleb edasi lükata (kuni allpool näidatud parameetrite normaalse vahemiku taastumiseni), kui:
- valgete vereliblede arv on alla 1500 / mikroliitri kohta
- neutrofiilide arv on alla 200 / mikroliitri
- trombotsüütide arv on alla 75 000 / mikroliitri kohta
- seerumi bilirubiini tase on suurem kui 1,2 mg / dl
- SGPT tase on üle 450U
- esineb limaskestapõletik (ja kuni paranemisprotsess on ilmne)
- esineb püsiv pleuraefusioon; see infusioon tuleb enne infusiooni aspireerida
2. Piisav neerufunktsioon tuleb dokumenteerida:
- Seerumi kreatiniin peaks olema normaalne ja kreatiniini kliirens üle 60 ml / min. enne ravi alustamist.
- Seerumi kreatiniini taset tuleb mõõta enne iga järgmist ravikuuri. Kui seerumi kreatiniinisisaldus on 50% või rohkem tõusnud võrreldes eelmise väärtusega, tuleb kreatiniini kliirensit hinnata ja veenduda, et see on endiselt üle 60 ml / min (isegi kui seerumi kreatiniinisisaldus on endiselt normi piires).
3. Patsiendid peavad olema hästi hüdreeritud ja neid tuleb uriini leelistamiseks ravida naatriumvesinikkarbonaadiga.
- Manustada intravenoosselt 1000 ml / m2 vedelikku 6 tunni jooksul enne metotreksaadi infusiooni algust. Jätkake patsiendi hüdreerimist 125 ml / m2 / h (3 liitrit / m2 / päevas) metotreksaadi infusiooni ajal ja kaks päeva pärast infusiooni.
- Leelistage uriin, et hoida pH üle 7,0 metotreksaadi infusiooni ja kaltsiumfolinaatravi ajal. Seda on võimalik saavutada naatriumvesinikkarbonaadi suukaudse manustamisega või intravenoosse manustamisega eraldi lahuses.
4. Mõõtke seerumi kreatiniini ja metotreksaadi kontsentratsiooni seerumis 24 tundi pärast metotreksaadi infusiooni algust ja vähemalt üks kord päevas, kuni metotreksaadi tase on langenud alla 0,05 mikromooli.
5. Järgnevas tabelis on toodud üldised juhised kaltsiumfolinaadi annuse määramiseks, mis põhineb metotreksaadi tasemel seerumis (vt allolevat tabelit).
Patsientidel, kellel esineb metotreksaadi varajase eliminatsiooni faasi hilinemine, tekib tõenäolisemalt pöördumatu oliguuriline neerupuudulikkus. Lisaks sobivale kaltsiumfolinaatravile vajavad need patsiendid uriini pidevat niisutamist ja leelistamist ning vedeliku ja elektrolüütide seisundi hoolikat jälgimist, kuni metotreksaadi tase seerumis on langenud alla 0,05 mikromooli ja neerupuudulikkus ei ole taandunud. Vajadusel vahelduv hemodialüüs suure vooluga dialüsaatoriga võib nendel patsientidel abi olla.
6. Mõnedel patsientidel tekivad pärast metotreksaadi manustamist kõrvalekalded metotreksaadi eliminatsioonis või neerufunktsiooni häired, mis on olulised, kuid vähem rasked kui allpool tabelis kirjeldatud kõrvalekalded. Need kõrvalekalded võivad olla seotud või mitte, kuid võivad olla seotud olulise kliinilise toksilisusega. Kui ilmneb märkimisväärne kliiniline toksilisus, tuleb järgnevatel ravikuuridel jätkata kaltsiumfolinaadi päästmist veel 24 tundi (kokku 14 annust 84 tunni jooksul). mis võivad häirida metotreksaadi seondumist seerumi albumiiniga või selle eliminatsiooni), tuleb alati arvesse võtta, kui täheldatakse ebanormaalseid laboratoorseid analüüse või kliinilist toksilisust.
HOIATUS: ÄRGE KALTSIUMFOLINAATI INTRATEKAALSELT.
KALTSIUMFOLINAADI ANNAMISJUHISED PÄÄSTETEERAPIA KOHTA, METOTREKSAADI "KÕRGEMATE ANNUSTE KASUTAMISE" JÄRGI
Kasutusjuhend:
Inimesed, kes puutuvad kokku vähiravimitega või töötavad piirkondades, kus neid ravimeid kasutatakse, võivad nende ainetega kokku puutuda kas õhu kaudu või otseselt kokkupuutel saastunud esemetega. Võimalikke tervisemõjusid saab vähendada, järgides institutsionaalseid protseduure, avaldatud juhiseid ja kohalikke eeskirju ohtlike ravimite ettevalmistamise, manustamise, transpordi ja kõrvaldamise kohta. Ei ole üldist nõusolekut, et kõik juhistes soovitatud protseduurid on vajalikud ja asjakohased.
Metotreksaadi süstelahuse pulber:
Metotreksaat 500 mg ja metotreksaat 1 g süstelahuse pulber tuleb vahetult enne kasutamist lahustada vastavalt 10 ml ja 20 ml süsteveega või füsioloogilise soolalahusega või 5% dekstroosilahusega, mis ei sisalda säilitusaineid. Lahus kontsentratsiooniga 50 mg lahustage 1 g metotreksaati sisaldav pudel 19,4 ml vedelikuga.
Metotreksaat 50 mg süstelahuse pulber tuleb vahetult enne kasutamist lahustada süsteveega, kasutades 20 ml vett.
Kui metotreksaadi suuri annuseid manustatakse intravenoosse infusioonina, lahjendage koguannus 5% dekstroosilahusega.
Intratekaalseks manustamiseks lahustage lahus kontsentratsioonini 1 mg / ml, kasutades sobivat steriilset lahust, mis ei sisalda säilitusaineid, näiteks soolalahust.
Metotreksaadi lahus
Vajadusel võib lahust vahetult enne kasutamist veelgi lahjendada füsioloogilise soolalahusega või 5% dekstroosilahusega, mis ei sisalda säilitusaineid.
Pudelid on ainult ühekordseks kasutamiseks.
Kui tekib sade, tuleb lahus ära visata.
Ärge manustage metotreksaati samaaegselt teiste ravimitega.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju metotreksaati
Turuletulekujärgselt on metotreksaadi üleannustamise juhtumeid esinenud tavaliselt suukaudse ja intratekaalse manustamise korral, kuigi on teatatud üleannustamise juhtudest intravenoosse ja intramuskulaarse manustamise korral.
Kirjanduses on üleannustamise juhtumeid, kus metotreksaadi kliirensi kiirendamiseks kasutati karboksüpeptidaas G2 intravenoosset ja intratekaalset ravi.
Haavandite või verejooksude, kõhulahtisuse või hematopoeetilise süsteemi märgatava depressiooni esimeste märkide korral hoidke annus ära või vähendage seda.
Intratekaalse metotreksaadi üleannustamise sümptomid on tavaliselt neuroloogilised, sealhulgas peavalu, iiveldus ja oksendamine, krambid või krambid ja äge toksiline entsefalopaatia. Mõnel juhul ei teatatud sümptomitest.
On teatatud intratekaalselt manustatud üleannustamise surmadest.Nendel juhtudel on teatatud ka väikeaju herniatsioonist, mis on seotud suurenenud koljusisese rõhu ja ägeda toksilise entsefalopaatiaga.
Kaltsiumfolinaat on näidustatud toksilisuse vähendamiseks ja tahtmatult manustatud metotreksaadi üleannustamise tagajärgede leevendamiseks. Kaltsiumfolinaadi manustamist tuleb alustada nii kiiresti kui võimalik. Kui intervall metotreksaadi manustamise ja kaltsiumfolinaadiga ravi alustamise vahel pikeneb, väheneb selle toime toksilisuse vastu võitlemisel.
Kaltsiumfolinaat, metotreksaadi spetsiifiline antidoot, võimaldab neutraliseerida antimetaboliidi toksilist toimet vereloome süsteemile ja seedesüsteemi limaskestadele. Vastumürgina kasutatakse kaltsiumfolinaati erinevates annustes sõltuvalt saavutatavast toimest Juhusliku üleannustamise korral soovitatakse konkureeriva efekti saavutamiseks intravenoosset infusiooni (kuni 100 mg 12 tunni jooksul) kaltsiumfolinaati. metaboolse biokeemilise toime saavutamiseks soovitatakse kaltsiumfolinaati intramuskulaarselt (10-12 mg iga 6 tunni järel 4 annuse korral) või suu kaudu (15 mg iga 6 tunni järel 4 annuse korral).
Juhusliku manustamise korral tuleb kaltsiumfolinaati manustada esimese tunni jooksul annustes, mis on võrdsed või suuremad kui metotreksaadi annused; Kaltsiumfolinaadi manustamine järgnevatel aegadel on vähem efektiivne. Kaltsiumfolinaadi optimaalse annuse ja ravi kestuse määramiseks on oluline jälgida metotreksaadi kontsentratsiooni seerumis.
Massiivse üleannustamise korral võib olla vajalik uriini niisutamine ja leelistamine, et vältida metotreksaadi ja / või selle metaboliitide sadestumist neerutuubulites. Ei ole näidatud, et hemodialüüs ega peritoneaaldialüüs parandaks metotreksaadi eliminatsiooni. Siiski on teatatud metotreksaadi tõhusast kliirensist vahelduva hemodialüüsi kasutamisel suure vooluga dialüsaatoriga.
Juhuslik intratekaalne üleannustamine võib vajada intensiivset süsteemset tuge, suuri kaltsiumfolinaadi annuseid, leeliselist diureesi ja kiiret CSF -i äravoolu ning ventrikulaarabala perfusiooni.
Juhusliku metotreksaadi annuse allaneelamise / võtmise korral teavitage sellest kohe oma arsti või minge lähimasse haiglasse.
Kui teil on lisaküsimusi metotreksaadi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Kõrvaltoimed Millised on metotreksaadi kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka metotreksaat põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Teavet metotreksaadiga seotud kõrvaltoimete kohta leiate vastavatest lõikudest.
Kõige sagedasemate kõrvaltoimete hulka kuuluvad: haavandiline stomatiit, leukopeenia, iiveldus ja ebamugavustunne kõhus. Muud sageli teatatud kõrvaltoimed on: halb enesetunne ja liigne väsimus, külmavärinad ja palavik, pearinglus, väiksem resistentsus infektsioonide suhtes.
Esimesi mürgistuse märke väljendavad tavaliselt suu limaskesta haavandid.
Ägedate kõrvaltoimete tõsidus ja esinemissagedus on üldiselt seotud annuse ja manustamissagedusega.
Muud võimalikud kõrvaltoimed, millest on teatatud metotreksaadi kasutamisel organsüsteemi ja esinemissageduse järgi, on loetletud allpool. Onkoloogilises keskkonnas raskendab samaaegne ravi ja olemasolevad haigused metotreksaadile spetsiifilise reaktsiooni omistamist. Konkreetsed viited pikaajalistele ja meditsiiniliselt olulistele sündmustele, sealhulgas ravijärgsetele, vt lõik 4.4. Pikaajaline või suure kumulatiivse annuseid (nt maksatoksilisus).
Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100,
* ainult süstimiseks
Pakendi infolehel olevate juhiste järgimine vähendab kõrvaltoimete riski.
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga, sealhulgas selles infolehes loetlemata. Kõrvaltoimetest võib teatada ka otse riikliku teavitussüsteemi kaudu aadressil https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Kõrvaltoimetest teatades saate aidata saada lisateavet selle ravimi ohutuse kohta
Aegumine ja säilitamine
Metotreksaadi süstelahuse pulber: hoida temperatuuril mitte üle 25 ° C. Kaitsta valguse ja niiskuse eest.
Metotreksaadi süstelahus: hoida temperatuuril vahemikus 15 ° C kuni 22 ° C. Kaitsta valguse eest.
Aegumine: vaadake pakendile trükitud aegumiskuupäeva.
Hoiatus: ärge kasutage ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil.
Kõlblikkusaeg viitab puutumatus pakendis olevale tootele, mis on õigesti hoitud. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.
Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
HOIDA RAVIMPREPARAADI LASTE EEST KÄTTESAAMATUS KOHAS.
ÄRGE KÄSITLE METOTREKSAATI, KUI OLETE Rasedad või kavatsete rasestuda.
KOOSTIS
Metotreksaat 50 mg süstelahuse pulber:
Üks pudel lüofiliseeritud pulbrit sisaldab:
Toimeaine: metotreksaadi naatriumsool 54,84 mg, mis vastab 50 mg metotreksaadile.
Abiained: naatriumkloriid, naatriumhüdroksiid. Ei sisalda säilitusaineid.
Metotreksaat 500 mg süstelahuse pulber:
Üks pudel lüofiliseeritud pulbrit sisaldab:
Toimeaine: metotreksaadi naatriumsool 548,4 mg, mis vastab 500 mg metotreksaadile.
Abiained: naatriumhüdroksiid. Ei sisalda säilitusaineid.
Metotreksaat 1 g süstelahuse pulber:
Üks pudel lüofiliseeritud pulbrit sisaldab:
Toimeaine: metotreksaadi naatriumsool 1,097 g, mis vastab 1 g metotreksaadile.
Abiained: naatriumhüdroksiid. Ei sisalda säilitusaineid.
Metotreksaat 50 mg / 2 ml süstelahus:
50 ml pudel 2 ml sisaldab:
Toimeaine: metotreksaadi naatriumsool 54,84 mg, mis vastab 50 mg metotreksaadile.
Abiained: naatriumhüdroksiid, naatriumkloriid, süstevesi. Ei sisalda säilitusaineid.
Metotreksaat 500 mg / 20 ml süstelahus:
500 mg pudel 20 ml sisaldab:
Toimeaine: metotreksaadi naatriumsool 548,4 mg, mis vastab 500 mg metotreksaadile.
Abiained: naatriumhüdroksiid, naatriumkloriid, süstevesi. Ei sisalda säilitusaineid.
Metotreksaat 1 g / 10 ml süstelahus:
1 g pudel 10 ml sisaldab:
Toimeaine: metotreksaadi naatriumsool 1,097 g, mis vastab 1 g metotreksaadile.
Abiained: naatriumhüdroksiid, süstevesi. Ei sisalda säilitusaineid.
Metotreksaat 5 g / 50 ml süstelahus:
5 g pudel 50 ml sisaldab:
Toimeaine: metotreksaadi naatriumsool 5,484 g, mis vastab 5 g metotreksaadile.
Abiained: naatriumhüdroksiid, süstevesi. Ei sisalda säilitusaineid.
RAVIMVORM JA SISU
Metotreksaat 50 mg süstelahuse pulber:
1 pudel 50 mg lüofiliseeritud pulbrit
Metotreksaat 500 mg süstelahuse pulber:
1 pudel 500 mg lüofiliseeritud pulbrit
Metotreksaat 1 g süstelahuse pulber:
1 pudel 1 g lüofiliseeritud pulbrit
Metotreksaat 50 mg / 2 ml süstelahus:
1 pudel 50 mg 2 ml -s
Metotreksaat 500 mg / 20 ml süstelahus:
1 pudel 500 mg 20 ml -s
Metotreksaat 1 g / 10 ml süstelahus:
1 pudel 1 g 10 ml -s
Metotreksaat 5 g / 50 ml süstelahus:
1 5 g pudel 50 ml -s.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS
KÕRGE ANNUSTAMISE METOTREKAAT
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Metotreksaat 50 mg süstelahuse pulber:
Üks pudel lüofiliseeritud pulbrit sisaldab:
Toimeaine: metotreksaadi naatriumsool 54,84 mg, mis vastab 50 mg metotreksaadile.
Metotreksaat 500 mg süstelahuse pulber:
Üks pudel lüofiliseeritud pulbrit sisaldab:
Toimeaine: metotreksaadi naatriumsool 548,4 mg, mis vastab 500 mg metotreksaadile.
Metotreksaat 1 g süstelahuse pulber:
Üks pudel lüofiliseeritud pulbrit sisaldab:
Toimeaine: metotreksaadi naatriumsool 1,097 g, mis vastab 1 g metotreksaadile.
Metotreksaat 50 mg / 2 ml süstelahus:
50 ml pudel 2 ml sisaldab:
Toimeaine: metotreksaadi naatriumsool 54,84 mg, mis vastab 50 mg metotreksaadile.
Metotreksaat 500 mg / 20 ml süstelahus:
500 mg pudel 20 ml sisaldab:
Toimeaine: metotreksaadi naatriumsool mg 548,4 (vastab 500 mg metotreksaadile).
Metotreksaat 1 g / 10 ml süstelahus:
1 g pudel 10 ml sisaldab:
Toimeaine: metotreksaadi naatriumsool 1,097 g, mis vastab 1 g metotreksaadile.
Metotreksaat 5 g / 50 ml süstelahus:
5 g pudel 50 ml sisaldab:
Toimeaine: metotreksaadi naatriumsool 5,484 g, mis vastab 5,0 g metotreksaadile.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1
03.0 RAVIMVORM
- Süstelahuse pulber
- Süstitav lahus.
04.0 KLIINILINE TEAVE
04.1 Näidustused
Metotreksaat on näidustatud järgmiste vormide kasvajavastase kemoteraapia raviks: rinnavähk, koriokartsinoom ja sarnased trofoblastilised haigused, äge ja alaäge lümfi- ja meningeaalne leukeemia, lümfosarkoom, mükoos fungoides.
Kliinilised uuringud on näidanud, et see on lapseea leukeemia korral oluliselt tõhusam kui täiskasvanute leukeemia korral. Mõnel juhul on see ägeda leukeemia korral andnud kliinilise paranemise ja pikendanud elulemust mõnest nädalast kuni kahe aastani. vereanalüüsist ja luuüdi määrimisest pärast metotreksaadi manustamist võib muutuda teatud aja jooksul peaaegu normaalsest. Parimat toimet täheldati ägedate leukeemiate korral, mida iseloomustab väga ebaküpsete vormide esinemine luuüdis ja veres. Metotreksaadi kasutamisel koriokartsinoomi korral on teatatud soodsatest tulemustest.
Metotreksaat on eriti näidustatud mono- või polükeemoteraapias järgmiste haiguste raviks: osteogeenne sarkoom, äge leukeemia, bronhogeenne kartsinoom, pea ja kaela epidermoidne kartsinoom.
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Kasutatavad annustamisskeemid on erinevatel teadlastel märkimisväärselt erinevad ning sõltuvalt haiguse iseloomust ja raskusastmest.Viimane kirjandus ja arsti kogemus esindavad mõningaid tegureid, mis võivad mõjutada annuse valikut ja ravi kestust.
Mõne aasta ja mõnede neoplastiliste vormide korral on heade tulemustega kasutatud metotreksaadi suurtes annustes kombineeritud kaltsiumfolinaadi "päästmist". Siiski tuleb meeles pidada, et suurte annuste režiimide kasutamist muude neoplastiliste haiguste kui osteosarkoom ravis tuleb kaaluda katsefaasis ning selle lähenemisviisi terapeutiline eelis ei ole kindlaks tehtud. Suuri annuseid tohib kasutada ainult kvalifitseeritud arst ja haiglas (soovitavalt vähiosakondades).
'Pääste "kaltsiumfolinaadiga metotreksaadi suurtes annustes.
Viimaste omandamiste kohaselt kasutatakse metotreksaadi terapeutilise indeksi parandamiseks kaltsiumfolinaati järjestikuses antidootilises ravis ("päästmine" kaltsiumfolinaadiga). "Päästmiseks" kaltsiumfolinaadiga on tegelikult võimalik kasvajavorme paremini kontrollida ilma registreerimata samal ajal märkimisväärset toksilisuse suurenemist. "Päästmine" hõlmab kaltsiumfolinaadi kasutamist parenteraalse manustamise teel esimeses faasis, mis vastab antidotismile konkurentsis; suukaudselt teises faasis, kus mängu tuleb peamiselt biokeemiline-metaboolne komponent. "Pääste" annused ja ajakavad varieeruvad vastavalt valitud lähenemisviisile. Allpool on toodud mõned juhised metotreksaadi suurte annuste ravi taluvusprofiili kohta, mis on seotud "päästmisega" kaltsiumfolinaadiga, ja tabel, mis sisaldab üldisi juhiseid kaltsiumfolinaadi annustamise kohta, mis põhineb metotreksaadil. seerumi tase Samuti on soovitatav tutvuda värskeima kirjandusega.
KALTSIUMFOLINAADIGA PÄÄSTETAVA METOTREKSAADI KÕRGANNUSTEERAPIA SUUNISED
Metotreksaadi manustamist tuleb edasi lükata (kuni allpool näidatud parameetrite normaalsed piirid on taastatud), kui:
• valgete vereliblede arv on alla 1500 / mikroliitri kohta
• neutrofiilide arv on alla 200 / mikroliitri
• trombotsüütide arv on alla 75 000 / mikroliitri kohta
• bilirubiini tase seerumis on kõrgem kui 1,2 mg / dl
• SGPT tase on kõrgem kui 450 U
• esineb limaskestapõletik (ja kuni paranemisprotsess on ilmne)
• esineb püsiv pleuraefusioon; see infusioon tuleb enne infusiooni aspireerida
Piisav neerufunktsioon tuleb dokumenteerida:
Seerumi kreatiniin peaks olema normaalne ja kreatiniini kliirens üle 60 ml / min. enne ravi alustamist.
Seerumi kreatiniini taset tuleb mõõta enne iga järgmist ravikuuri. Kui seerumi kreatiniinisisaldus on 50% või rohkem tõusnud võrreldes eelmise väärtusega, tuleb kreatiniini kliirensit hinnata ja veenduda, et see on endiselt üle 60 ml / min (isegi kui seerumi kreatiniinisisaldus on endiselt normi piires).
Patsiendid peavad olema hästi hüdreeritud ja neid tuleb uriini leelistamiseks ravida naatriumvesinikkarbonaadiga.
Manustada 1000 ml / m2 vedelikku intravenoosselt 6 tunni jooksul enne metotreksaadi infusiooni algust. Jätkake patsiendi hüdreerimist 125 ml / m2 / h (3 liitrit / m2 / päevas) metotreksaadi infusiooni ajal ja kaks päeva pärast infusiooni.
Leelistage uriin, et hoida pH üle 7,0 metotreksaadi infusiooni ja kaltsiumfolinaatravi ajal. Seda on võimalik saavutada naatriumvesinikkarbonaadi suukaudse manustamisega või intravenoosse manustamisega eraldi lahuses.
Mõõtke seerumi kreatiniini ja metotreksaadi kontsentratsiooni seerumis 24 tundi pärast metotreksaadi infusiooni algust ja vähemalt üks kord päevas, kuni metotreksaadi tase on langenud alla 0,05 mikromooli.
Järgnevas tabelis on toodud üldised juhised kaltsiumfolinaadi annuse määramiseks, lähtudes metotreksaadi sisaldusest seerumis (vt allolevat tabelit).
Patsientidel, kellel esineb metotreksaadi varajase eliminatsiooni faasi hilinemine, tekib tõenäolisemalt pöördumatu oliguuriline neerupuudulikkus. Lisaks sobivale kaltsiumfolinaatravile vajavad need patsiendid uriini pidevat niisutamist ja leelistamist ning vedeliku ja elektrolüütide seisundi hoolikat jälgimist, kuni metotreksaadi tase seerumis on langenud alla 0,05 mikromooli ja neerupuudulikkus ei ole taandunud. Vajadusel vahelduv hemodialüüs suure vooluga dialüsaatoriga võib nendel patsientidel abi olla.
Mõnel patsiendil ilmnevad pärast metotreksaadi manustamist kõrvalekalded metotreksaadi eliminatsioonis või neerufunktsiooni häired, mis on olulised, kuid vähem rasked kui allpool tabelis kirjeldatud kõrvalekalded. Need kõrvalekalded võivad olla seotud olulise kliinilise toksilisusega või mitte. olulise kliinilise toksilisuse korral tuleb järgnevatel ravikuuridel jätkata kaltsiumfolinaadi päästmist veel 24 tundi (kokku 14 annust 84 tunni jooksul). Võimalus, et patsient võtab teisi metotreksaadiga interakteeruvaid ravimeid (nt ravimeid, mis võivad häirida metotreksaadi seondumist seerumi albumiiniga või selle eliminatsiooni), tuleb alati kaaluda, kui täheldatakse ebanormaalseid laboratoorseid analüüse või kliinilist toksilisust.
HOIATUS: ÄRGE KALTSIUMFOLINAATI INTRATEKAALSELT.
KALTSIUMFOLINAADI ANNAMISJUHISED PÄÄSTETEERAPIA KOHTA, METOTREKSAADI "KÕRGEMATE ANNUSTE KASUTAMISE" JÄRGI
04.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Metotreksaat on raseduse ajal vastunäidustatud. Selle kasutamine võib rasedatele manustamisel põhjustada teratogeenset toimet, loote surma, embrüotoksilisust ja aborti. Neoplastiliste haiguste ravis võib seda kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles lootele avalduva riski.
Fertiilses eas naised ei tohi alustada ravi metotreksaadiga enne, kui rasedus on välistatud; neid tuleb täielikult teavitada tõsistest ohtudest lootele, kui rasestumine tekib ravi ajal metotreksaadiga. Kui kumbagi partnerit ravitakse metotreksaadiga, tuleb rasedust vältida. Optimaalne ajavahemik kummagi partneri metotreksaatravi lõpetamise ja rasestumise vahel ei ole veel selgelt kindlaks määratud (vt 4.4). Avaldatud kirjandusest võetud ajavahemike soovitused on vahemikus 3 kuud kuni üks aasta.
Metotreksaati leidub inimese rinnapiimas. Metotreksaat on rinnaga toitvatel naistel vastunäidustatud, kuna see võib imikul põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid.
Suurim metotreksaadi kontsentratsiooni suhe rinnapiima ja plasma vahel oli 0,08: 1.
Metotreksaadi preparaate ja lahusteid, mis sisaldavad säilitusaineid, ei tohi kasutada intratekaalseks manustamiseks ega metotreksaadi suurte annuste raviks.
04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel
Kindral
Metotreksaat võib esile kutsuda tõsiseid toksilisi reaktsioone, mis on tavaliselt seotud annusega.
Surmavat toksilisust on teatatud vigade tõttu intravenoosse ja intratekaalse annuse arvutamisel. Erilist tähelepanu tuleks pöörata annuse arvutamisele.
Tõsiste toksiliste reaktsioonide (mis võivad lõppeda surmaga) tõttu võib metotreksaati kasutada ainult surmaohuga vähktõve korral.
Metotreksaadi kasutamisel pahaloomuliste kasvajate ravis on teatatud surmajuhtumitest. Raskete toksiliste reaktsioonide võimaluse tõttu peaks arst teavitama patsienti riskidest ja olema pideva meditsiinilise järelevalve all.
Metotreksaat on raseduse ajal vastunäidustatud. Selle kasutamine võib rasedatele manustamisel põhjustada teratogeenset toimet, loote surma, embrüotoksilisust ja aborti. Neoplastiliste haiguste ravis võib seda kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles lootele avalduva riski.Fertiilses eas naised ei tohi alustada ravi metotreksaadiga enne, kui rasedus on välistatud; neid tuleb täielikult teavitada tõsistest ohtudest lootele, kui rasestumine tekib ravi ajal metotreksaadiga. Kui kumbagi partnerit ravitakse metotreksaadiga, tuleb rasedust vältida. Optimaalne ajavahemik kummagi partneri metotreksaatravi lõpetamise ja rasestumise vahel ei ole veel selgelt kindlaks määratud (vt 4.3). Avaldatud kirjandusest võetud ajavahemike soovitused on vahemikus 3 kuud kuni üks aasta. Osteosarkoomi ravis soovitatud suurte metotreksaadi annuste kasutamine nõuab erilist tähelepanu. Metotreksaat võib põhjustada neerukahjustusi, mis võivad põhjustada ägedat neerupuudulikkust. Soovitatav on pöörata erilist tähelepanu neerufunktsioonile, sealhulgas piisavale hüdratatsioonile, uriini leelistamisele, metotrekseemia annusele ja neerufunktsiooni hindamisele.
Teiste pahaloomuliste kasvajate suurte annuste raviskeeme peetakse eksperimentaalseks ja terapeutilist eelist ei ole kindlaks tehtud. Metotreksaadi preparaate ja lahusteid, mis sisaldavad säilitusaineid, ei tohi kasutada intratekaalseks manustamiseks ega metotreksaadi suurte annuste raviks.
Arst peab olema hästi kursis ravimi erinevate omadustega ja selle kliinilise kasutamisega.
Metotreksaatravi saavatel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida, et võimalikult kiiresti tuvastada ja hinnata võimalike toksiliste või kõrvaltoimete tunnuseid ja sümptomeid. Metotreksaadi kasutamisel keemiaravis on ravi eelnev jälgimine ja perioodiline hematoloogiline kontroll vajalik, kuna ravim võib omistada võimalikku pärssivat toimet vereloome funktsioonile. See võib tekkida äkki igal ajal ja isegi väikeste annuste kasutamisel.
Vererakkude arvu järsk langus näitab, et ravimi manustamine tuleb kohe lõpetada ja alustada sobivat ravi. Vähktõve ja olemasoleva luuüdi aplaasia, leukopeenia, trombotsütopeenia või aneemiaga patsientidel tuleb ravimit kasutada ettevaatusega ja ainult äärmisel vajadusel. Metotreksaat eritub peamiselt neerude kaudu. Metotreksaatravi neerupuudulikkusega patsientidel tuleb teha äärmise ettevaatusega ja vähendatud annustamisskeemidega, kuna neerufunktsiooni kahjustus vähendab metotreksaadi eliminatsiooni. Selle kasutamine neerufunktsiooni kahjustuse korral võib põhjustada ravimi seerumitaseme ohtlikku tõusu ja järelikult olemasoleva neerukahjustuse edasist süvenemist.Enne metotreksaatravi ja selle ajal tuleb patsiendi neerufunktsiooni määrata väga ettevaatlikult, kui leitakse raske neerupuudulikkus. Sellisel juhul tuleb annust vähendada või ravim peatada, kuni neerufunktsioon paraneb.
Metotreksaat põhjustab hepatotoksilisust, maksafibroosi ja tsirroosi, kuid tavaliselt pärast pikaajalist kasutamist.
Sageli on täheldatud maksaensüümide järsku tõusu; need on tavaliselt mööduvad ja asümptomaatilised ega tundu ka järgnevat maksahaigust ennustavat. Maksa biopsia näitab pärast pikaajalist kasutamist sageli histoloogilisi muutusi ning on teatatud fibroosist ja tsirroosist.
Verejooks, hüübimisaeg ja veregrupi määramine tuleb teha enne vereülekannet või operatsiooni.
Pärast imendumist seondub metotreksaat osaliselt seerumi albumiiniga ja selle toksilisus võib suureneda pärast teatud ravimite, näiteks salitsülaatide, sulfoonamiidide, difenüülhüdantoiini ja erinevate antibakteriaalsete ainete, nagu tetratsükliinid, klooramfenikool ja parahape, indutseeritud asendamist. . Neid ravimeid, eriti salitsülaate ja sulfoonamiide, nii antibakteriaalseid, hüpoglükeemilisi kui ka diureetikume, ei tohi manustada koos metotreksaadiga enne, kui nende kliiniliste andmete tähtsus ja tähtsus on kindlaks tehtud. Foolhapet või selle derivaate sisaldavad vitamiinipreparaadid võivad muuta metotreksaadi ravivastust selle täielik neutraliseerimine.
Metotreksaadi eritumine "kolmandast ruumist" (nt pleuraefusioon või astsiit) toimub aeglaselt, mille tulemuseks on plasma poolväärtusaja pikenemine ja ootamatu toksilisus. Patsientidel, kellel on vedeliku märkimisväärne kogunemine kolmandasse ruumi, on soovitav enne metotreksaadiga ravi efusioon aspireerida ja jälgida plasmataset.
Metotreksaati tuleb kasutada äärmise ettevaatusega infektsioonide, peptilise haavandi, haavandilise koliidi, nõrkuse korral ja väga noortel või väga vanadel patsientidel. Kõhulahtisus ja haavandiline stomatiit nõuavad ravi katkestamist, vastasel juhul võib tekkida hemorraagiline enteriit ja surm pärast soole perforatsiooni.
Kui ravi ajal tekib raske leukopeenia, võib tekkida bakteriaalne infektsioon; sel juhul on soovitatav ravimi kasutamine lõpetada ja alustada piisavat antibiootikumravi. Luuüdi aktiivsuse raske depressiooni korral on vajalik vere või trombotsüütide ülekandmine.
Sarnaselt teistele tsütotoksilistele ravimitele võib metotreksaat kiiresti kasvavate kasvajatega patsientidel esile kutsuda "tuumori lüüsi sündroomi". Asjakohased üldised ja farmakoloogilised toetavad meetmed võivad seda tüsistust ära hoida või leevendada.
Metotreksaadi (tavaliselt suurtes annustes) ja MSPVA -de samaaegsel manustamisel on teatatud ootamatult tõsisest (mõnikord surmaga lõppevast) luuüdi aktiivsuse pärssimisest, aplastilisest aneemiast ja seedetrakti toksilisusest.
Metotreksaadist põhjustatud kopsuhaigus, sealhulgas äge või krooniline interstitsiaalne interstitsiaalne kopsupõletik, võib tekkida igal ajal ravi ajal; on teatatud väikestest annustest. See ei ole alati täielikult pöörduv ja on teatatud surmaga lõppenud tulemustest. Kopsu sümptomid (eriti kuiv, mitteproduktiivne köha) võivad nõuda ravi katkestamist ja hoolikat uurimist.
On leitud, et metotreksaat võib avaldada immunosupressiivset toimet; seda toimet tuleb ravimi kasutamise hindamisel arvestada, kui patsiendi immunoloogiline vastus võib olla oluline või hädavajalik.
Metotreksaati kasutavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Metotreksaat võib põhjustada tõsist toksilisust. Igal juhul, kui metotreksaati kasutatakse keemiaravis, peab arst hindama preparaadi vajalikkust ja kasulikkust seoses toksiliste mõjude või kõrvaltoimete ohuga. Toksiline toime võib esinemissageduse ja raskusastme tõttu olla seotud annuse või manustamise sagedusele, kuid toksilisust on täheldatud kõikide annuste korral ja see võib ilmneda igal ajal ravi ajal. Enamik kõrvaltoimeid on pöörduvad, kui need avastatakse varakult. Selliste reaktsioonide ilmnemisel tuleb annust vähendada või manustamine lõpetada. sobiv ravi (vt Üleannustamine). Vajadusel võivad sellised ravimeetodid hõlmata kaltsiumfolinaadi kasutamist ja / või vahelduvat hemodialüüsi suure vooluga dialüsaatoriga. Kui ravi metotreksaadiga jätkatakse, tuleb seda teha väga ettevaatlikult, arvestades edasist ravi ravimi vajalikkusest ja pöörates rohkem tähelepanu võimalusele sapi toksilisuse kordumine.
Tuleb meeles pidada, et suurtes annustes metotreksaadiga ravi ajal on hädavajalik tagada vähemalt 2-liitrine diurees 24 tunni jooksul ja uriini pH vähemalt 6,5.
Metotreksaat võib põhjustada tõsist vereloome kudede depressiooni ja seda tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on luuüdi kahjustus ja eelnev või samaaegne laiaulatuslik kiiritusravi. Kõiki metotreksaatravi saavat patsienti tuleb hoolikalt jälgida ja tuleb märkida, et selle toksilisuse ilmingud on järgmised sümptomid: seedetrakti haavandid ja verejooksud, sealhulgas stomatiit, luuüdi depressioon, mis mõjutab peamiselt valgeid seeriaelemente, ja alopeetsia. Üldiselt on toksilisus igal indiviidil otseselt seotud annusega.
Väikestes annustes metotreksaati saavatel patsientidel võivad tekkida pahaloomulised lümfoomid, mis võivad pärast metotreksaatravi katkestamist taanduda ja seetõttu ei pruugi vajada tsütotoksilist ravi. Lõpetage esmalt metotreksaadi kasutamine ja kui lümfoom ei taandu, alustage sobivat ravi.
Metotreksaat, mida manustatakse samaaegselt kiiritusraviga, võib suurendada pehmete kudede nekroosi ja osteonekroosi riski.
Metotreksaati tuleb manustada arsti isikliku ja hoolika järelevalve all, kes ei tohiks patsiendile ühe korraga välja kirjutada koguseid, mis on suuremad kui 6-7 päeva jooksul vajalik annus. Täielik vereanalüüs tuleb teha kord nädalas. Annustamine tuleb lõpetada või annust vähendada kohe pärast esimeste haavandite, verejooksude, kõhulahtisuse või olulise depressiooni nähtude ilmnemist.
Metotreksaat, nagu enamik vähivastaseid ja immunosupressiivseid ravimeid, on teatud katsetingimustes näidanud loomadel kantserogeenseid omadusi. Metotreksaati tohib kasutada ainult arst, kellel on antimetaboliitide valdkonnas kogemusi.
Patsiente tuleb teavitada metotreksaadi kasutamise võimalikest riskidest ja kasust (sh esmased sümptomid ja toksilisuse nähud), vajadusest kiiresti arstiga nõu pidada ja vajadusest hoolika järelkontrolli järele, sealhulgas meditsiiniliste analüüside labor. toksilisus Metotreksaadiga ravitavate patsientide, nii emaste kui ka meessoost patsientidega tuleb arutada paljunemisvõimele avalduva mõju riske.
Foolhappe puuduse seisundid võivad suurendada metotreksaadi toksilisust.
Talutavus
Seedetrakti süsteem
Kui tekib oksendamine, kõhulahtisus, stomatiit, mis põhjustab dehüdratsiooni, tuleb metotreksaadi kasutamine lõpetada, kuni sümptomid taanduvad.
Hematopoeetiline süsteem
Metotreksaat võib pärssida vereloomet ja põhjustada aneemiat, aplastilist aneemiat, pantsütopeeniat, leukopeeniat, neutropeeniat ja / või trombotsütopeeniat. Metotreksaati tuleb kasutada ettevaatusega, eriti pahaloomuliste haiguste ja olemasoleva vereloome puudulikkusega patsientidel. Metotreksaati võib jätkata ainult võimaliku kasu korral. kaalub üles raske müelosupressiooni riski.
Maksasüsteem
Metotreksaat põhjustab ägedat hepatiiti ja kroonilist hepatotoksilisust (fibroos ja tserroos). Krooniline toksilisus on potentsiaalselt surmav ja tekib tavaliselt pärast pikaajalist kasutamist (tavaliselt 2 aastat või kauem) ja pärast vähemalt kumulatiivset koguannust vähemalt 1,5 grammi. Psoriaasiga patsientidega läbi viidud uuringutes , hepatotoksilisus näib olevat kumulatiivse koguannuse funktsioon ja seda suurendavad alkoholism, rasvumine, diabeet ja vanadus. Pärast metotreksaadi manustamist täheldatakse sageli mööduvaid maksanäitajate kõrvalekaldeid ja need ei põhjusta tavaliselt ravi muutmist. Maksa püsivad kõrvalekalded ja / või seerumi albumiini taseme langus võivad viidata tõsisele maksatoksilisusele.
Kui maksa biopsia tulemused näitavad kergeid muutusi (Roenigki skaala I, II, IIIa), võib ravi metotreksaadiga jätkata, jälgides patsienti vastavalt ülaltoodud soovitustele.Ravi metotreksaadiga tuleb katkestada kõigil patsientidel, kellel ilmnevad püsivad kõrvalekalded maksafunktsiooni testides ja kes keelduvad maksa biopsiast, ning kõigil patsientidel, kelle maksa biopsia näitab mõõdukaid kuni raskeid muutusi (Roenigki IIIb skaala või IV).
Immunoloogilised seisundid
Metotreksaati tuleb kasutada väga ettevaatlikult aktiivsete infektsioonide korral ja see on üldiselt vastunäidustatud patsientidele, kellel on ilmne või laboratoorselt tõendatud immuunpuudulikkuse sündroom.
Immuniseerimine
Vaktsineerimine võib olla ebaefektiivne metotreksaatravi ajal.Üldiselt ei soovitata vaktsineerida elusviiruse vaktsiinidega. Metotreksaati saavatel patsientidel on teatatud levinud vaktsiininfektsiooni juhtudest pärast rõugeviirusega immuniseerimist.
Infektsioonid
Võib tekkida kopsupõletik (mis mõnel juhul võib põhjustada hingamispuudulikkust). Ravi ajal metotreksaadiga võivad tekkida eluohtlikud oportunistlikud infektsioonid, eriti kopsupõletik Pneumocystis carinii. Kui patsiendil esinevad kopsusümptomid, tuleb alati arvestada Penumocystis carinii kopsupõletiku võimalusega.
Närvisüsteem
Pärast metotreksaadi intravenoosset manustamist on teatatud leukoentsefalopaatia juhtudest kraniospinaalset kiiritamist saavatel patsientidel. Ägeda lümfoblastilise leukeemiaga lastel, keda raviti intravenoosselt manustatud metotreksaadi vaheannustega (1 g / m2), on ootamatult suurenenud sagedusega teatatud tõsisest neurotoksilisusest, mis sageli avaldub fokaalsete või generaliseerunud krampidena. Sümptomaatilistel patsientidel on diagnostilistes kujutamismeetodites tehtud uuringutes tavaliselt täheldatud mikroangiopaatilist leukoentsefalopaatiat ja / või kaltsifikatsiooni. Kroonilisest leukoentsefalopaatiast on teatatud ka patsientidel, kes on korduvalt saanud suuri metotreksaadi annuseid koos kaltsiumfolinaadi päästmisega, isegi ilma kolju kiiritamata. Suukaudset metotreksaati saanud patsientidel on esinenud ka leukoentsefalopaatia juhtumeid. Metotreksaadi ärajätmine ei vii alati täieliku taastumiseni.
Suurte annustega ravitud patsientidel on täheldatud mööduvat ägedat neuroloogilist sündroomi. Selle neuroloogilise sündroomi ilmingud võivad hõlmata käitumishäireid, fokaalseid sensoorseid-motoorseid märke, sealhulgas mööduvat pimedust, ja ebanormaalseid reflekse. Täpne põhjus on teadmata.
Pärast metotreksaadi intratekaalset kasutamist võib kesknärvisüsteemis tekkida võiva toksilisuse klassifitseerida järgmiselt: äge keemiline arahnoidiit, mis avaldub selliste sümptomitega nagu peavalu, seljavalu, kaela jäikus ja palavik; alaäge müelopaatia, mida iseloomustab nt paraparesis / paraplegia ühe või mitme seljaaju närvijuure haaratus; krooniline leukoentsefalopaatia, mis avaldub nt segasuse, ärrituvuse, unisuse, ataksia, dementsuse, krampide ja koomaga. kesknärvisüsteem võib olla progresseeruv ja isegi surmav. pärast metotreksaadi intratekaalset manustamist tuleb jälgida neurotoksilisuse märke (meningeaalne ärritus, püsiv või mööduv parees, entsefalopaatia).
Metotreksaadi intratekaalne ja intravenoosne manustamine võib põhjustada ägeda entsefaliidi ja surmaga lõppenud ägeda entsefalopaatia.
On teatatud periventrikulaarse kesknärvisüsteemi lümfoomiga patsientidest, kellel tekkis ajukahjustus intratekaalse metotreksaadi manustamisega.
Hingamissüsteem
Kopsu nähud ja sümptomid, näiteks kuiv ebaproduktiivne köha, palavik, köha, valu rinnus, düspnoe, hüpokseemia ja rindkere röntgeniinfiltraat või mittespetsiifiline kopsupõletik, mis ilmnevad ravi ajal metotreksaadiga, võivad viidata potentsiaalselt kahjulikele vigastustele ning nõuda ravi katkestamist ja hoolikas jälgimine. Kopsukahjustused võivad tekkida mis tahes annuse korral. Infektsioon (sh kopsupõletik) tuleb välistada.
Kopsufunktsiooni testid võivad olla kasulikud kopsuhaiguse kahtluse korral, eriti kui lähteandmed on kättesaadavad.
Kuseteede süsteem
Metotreksaat võib põhjustada neerukahjustusi, mis võivad põhjustada ägedat neerupuudulikkust. Soovitatav on pöörata erilist tähelepanu neerufunktsioonile, sealhulgas piisavale hüdratatsioonile, uriini leelistamisele, metotrekseemia annusele ja neerufunktsiooni hindamisele.
Nahk
Pärast metotreksaadi ühekordset või korduvat manustamist on teatatud tõsistest, mõnikord surmaga lõppevatest nahareaktsioonidest, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs (Lyelli sündroom) ja multiformne erüteem.
Reaktsioonid tekkisid mõne päeva jooksul pärast metotreksaadi suukaudset, intramuskulaarset, intravenoosset või intratekaalset manustamist. Ravi katkestamisel teatati paranemisest.
Laboratoorsed testid
Kindral
Metotreksaadiga ravitavate või läbivate patsientide nõuetekohaseks kliiniliseks hindamiseks tuleb teha järgmised laboratoorsed testid: täielik vereanalüüs koos trombotsüütide arvuga, hematokrit, uriinianalüüs, neerufunktsiooni test ja maksafunktsiooni test. Lisaks tuleks teha rindkere röntgen. Nende testide eesmärk on tuvastada mis tahes talitlushäired ja need on vaja läbi viia enne ravi, selle ajal ja lõpus. Sagedam jälgimine võib olla näidustatud ka ravi alguses või annuse muutmisel või metotreksaadi kõrge veresuhkru riski (nt dehüdratsioon) perioodidel. Täielik vereanalüüs tuleb teha iga päev esimese kuu jooksul ravi ja seejärel 3 korda nädalas. Pikaajalise ravi ajal või suurte annuste korral võib olla kasulik või oluline teha maksa biopsia või luuüdi biopsia.
Kopsufunktsiooni test
Kopsufunktsiooni testid võivad olla kasulikud kopsuhaiguse kahtluse korral, eriti kui lähteandmed on kättesaadavad
Metotreksaadi sisaldus seerumis
Metotreksaadi taseme jälgimine seerumis võib oluliselt vähendada selle toksilisust ja suremust. Järgmiste haigusseisunditega patsientidel on eelsoodumus kõrge või pikaajalise metotreksaadi taseme tekkeks ja nad saavad perioodilist seiret: pleuraefusioon, astsiit, seedetrakti oklusioon, eelnev tsisplatiinravi, dehüdratsioon, atsuuria, neerufunktsiooni kahjustus.
Mõnel patsiendil võib nende omaduste puudumisel olla metotreksaadi kliirens pikenenud. On oluline, et patsiendid tuvastataks 48 tunni jooksul, kuna metotreksaadi toksilisus ei pruugi olla pöörduv, kui kaltsiumfolinaadi päästmine hilineb rohkem kui 42–48 tundi.
Metotreksaadi kontsentratsiooni jälgimise meetod on keskpunktis erinev.
Metotreksaadi kontsentratsiooni jälgimine peaks hõlmama metotreksaadi taseme määramist 24, 48 või 72 tunni pärast ja metotreksaadi kontsentratsiooni vähenemise kiiruse hindamist (või määramist, kui kaua jätkata päästmist kaltsiumfolinaadiga).
Kasutamine eakatel patsientidel:
Maksa- ja neerufunktsiooni kahjustuse ning folaatide varude vähenemise tõttu eakatel patsientidel tuleb kaaluda annuste vähendamist ja neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida toksilisuse esimeste nähtude suhtes.
Ohutus ja efektiivsus lastel on kindlaks tehtud ainult vähivastase keemiaravi korral. Surmavat toksilisust on teatatud veade tõttu intravenoosse ja intratekaalse annuse arvutamisel. Erilist tähelepanu tuleb pöörata annuse arvutamisele.
Seetõttu ei sobi naatriumi sisaldav ravim isikutele, kes peavad järgima madala naatriumisisaldusega dieeti.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Salitsüülhapped, mõned sulfoonamiidid, para-aminobensoehape (PABA), fenüülbutasoon, difenüülhüdantoiin, tetratsükliinid ja klooramfenikool võivad tõrjuda metotreksaadi seondumist plasmavalkudega.
Metotreksaat seondub osaliselt seerumi albumiiniga ja toksilisust võib suurendada teiste plasmavalkudega tugevalt seonduvate ravimite, nagu salitsülaadid, fenüülbutasoon, fenütoiin ja sulfoonamiidid, asendamine.
Kuna metotreksaat elimineeritakse muutumatul kujul neerude kaudu pärast glomerulaarfiltratsiooni, aktiivset tubulaarsekretsiooni ja passiivset tubulaarset reabsorptsiooni, võib iga nefrotoksiline ravim vähendada metotreksaadi eritumist neerude kaudu. Seetõttu on metotreksaadiga ravi ajal hea tava neid ravimeid mitte manustada. .Probenetsiid vähendab metotreksaadi neerutransporti, seetõttu tuleb metotreksaadi kasutamist koos selle ravimiga hoolikalt jälgida. Fenüülbutasoon kombinatsioonis metotreksaadiga on mõnel juhul põhjustanud toksilisust palaviku ja nahahaavandite, luuüdi depressiooni ja surmaga septitseemia korral. see toime on kolmekordne: metotreksaadi asendumine plasmavalkudega seondumisest, neerutorude sekretsiooni pärssimine ja luuüdi depressioon. Lisaks näib fenüülbutasoon põhjustavat ka neerukahjustust, mis võib põhjustada metotreksaadi kuhjumist.
Mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA-sid) ei tohi manustada enne või koos metotreksaadi suurte annustega, näiteks osteosarkoomi raviskeemidega. On teatatud, et MSPVA-de samaaegne manustamine koos suurte annustega Metotreksaat suurendab ja pikendab metotreksaadi taset seerumis aja jooksul, põhjustades surma raske hematoloogilise ja seedetrakti toksilisuse tõttu (vt 4.4).
Metotreksaat kombinatsioonis leflunomiidiga võib suurendada pantsütopeenia riski
On teatatud, et mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja salitsülaadid vähendavad loommudelil metotreksaadi tubulaarset sekretsiooni ja võivad suurendada selle toksilisust, suurendades metotreksaatiat. Seetõttu tuleb MSPVA -de või salitsülaatide samaaegsel manustamisel koos metotreksaadi väiksemate annustega olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).
Osteosarkoomiga patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik metotreksaadi suurte annuste manustamisel koos potentsiaalselt nefrotoksilise kemoterapeutilise ainega (nt tsisplatiin). Tsisplatiin vähendab metotreksaadi kliirensit.
Suukaudsed antibiootikumid nagu tetratsükliinid, klooramfenikool ja laia toimespektriga seedetrakti (mitteimenduvad) antibiootikumid võivad vähendada metotreksaadi imendumist soolestikust või häirida enterohepaatilist vereringet, pärssides soolefloorat ja pärssides ravimi metabolismi bakterite poolt.
Penitsilliinid ja sulfoonamiidid võivad vähendada metotreksaadi renaalset kliirensit; Nii väikeste kui ka suurte annuste kasutamisel on täheldatud metotreksaadi kontsentratsiooni suurenemist seerumis koos samaaegse hematoloogilise ja seedetrakti toksilisusega. Seetõttu tuleb metotreksaadi kasutamist koos penitsilliinidega hoolikalt jälgida.
Võimalikku hepatotoksilisuse suurenemist seoses metotreksaadi ja teiste hepatotoksiliste ainete samaaegse manustamisega ei ole hinnatud. Sellistel juhtudel on siiski teatatud hepatotoksilisusest. Seetõttu tuleb metotreksaati kasutavaid patsiente, kes võtavad teisi potentsiaalselt hepatotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid, asatiopriin, retinoidid, sulfasalasiin), hoolikalt jälgida võimaliku maksatoksilisuse riski suhtes.
Metotreksaat võib vähendada teofülliini kliirensit; samaaegsel kasutamisel koos metotreksaadiga tuleb jälgida teofülliini taset.
Harvadel juhtudel on teatatud, et trimetoprim / sulfametoksasool suurendab metotreksaadiga ravitud patsientidel luuüdi supressiooni, mis võib olla tingitud tubulaarsekretsiooni vähenemisest ja / või aditiivsest antifoolsest toimest.
Metotreksaat suurendab merkaptopuriinide taset plasmas. Seetõttu võib metotreksaadi ja merkaptopuriini kombinatsioon vajada annuse kohandamist.
Foolhapet või selle derivaate sisaldavad vitamiinipreparaadid võivad vähendada reaktsiooni süsteemselt manustatavale metotreksaadile, kuid folaadi puuduse seisundid võivad suurendada metotreksaadi toksilisust. Leukovoriini suured annused võivad vähendada intratekaalselt manustatud metotreksaadi efektiivsust.
Metotreksaat, mida manustatakse samaaegselt kiiritusraviga, võib suurendada pehmete kudede nekroosi ja osteonekroosi riski.
04.6 Rasedus ja imetamine
Vt lõigud 4.3 ja 4.4.
04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
Mõned lõigus 4.8 nimetatud toimed, nagu pearinglus ja väsimus, võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
04.8 Kõrvaltoimed
Kõige sagedasemate kõrvaltoimete hulka kuuluvad: haavandiline stomatiit, leukopeenia, iiveldus ja ebamugavustunne kõhus. Muud sageli teatatud kõrvaltoimed on: halb enesetunne ja liigne väsimus, külmavärinad ja palavik, pearinglus, väiksem resistentsus infektsioonide suhtes. Ägedate kõrvaltoimete tõsidus ja esinemissagedus on üldiselt seotud annuse ja manustamissagedusega.
Muud võimalikud kõrvaltoimed on loetletud allpool. Onkoloogilisel pildil raskendab samaaegne ravi ja olemasolev häire metotreksaadile spetsiifilise reaktsiooni omistamist.
Nahk: erütematoosne lööve, multiformne erüteem, toksiline epidermaalne nekrolüüs (Lyelli sündroom), Stevensi-Johnsoni sündroom, naha nekroos, eksfoliatiivne dermatiit, nahahaavandid, sügelus, urtikaaria, valgustundlikkus, pigmentatsiooni muutused, alopeetsia, ekhümoos, telangiektaasia, akne, furunkuloos, välimus sõlmed.
Lümfisüsteemi ja vere häired: luuüdi aktiivsuse pärssimine, vereloome pärssimine, leukopeenia, pantsütopeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia, agranulotsütoos, eosinofiilia, aneemia, hüpogammaglobulineemia, verejooksud erinevates kohtades, septitseemia, aplastiline aneemia, pöörduv lümfadenopaatia ja lümfoproliferatiivsed häired (sh
Ainevahetus- ja toitumishäired: diabeet.
Seedeelundkond: pankreatiit, enteriit, igemepõletik, farüngiit, stomatiit, anoreksia, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, hememees, melaena, seedetrakti haavand ja verejooks, maksatoksilisus, mis põhjustab ägedat maksa atroofiat, nekroos, rasvade degeneratsioon, krooniline fibroos või tsirroos, äge hepatiit albumiini tase, maksaensüümide aktiivsuse tõus, maksapuudulikkus.
Urogenitaalsüsteem: raske nefropaatia / neerupuudulikkus, asoteemia, tsüstiit, hematuuria, muutused ovogeneesis või spermatogeneesis, mööduv oligospermia, menstruaaltsükli häired, leukorröa, tupest väljumine, düsuuria, steriilsus, abort, loote väärarengud, libiido kaotus, impotentsus, viljatus.
Närvisüsteemi häired: peavalu, unisus, nägemishäired, kõnehäired, sealhulgas düsartria ja afaasia, leukoentsefalopaatia (pärast suukaudset manustamist), hemiparees, parees ja krambid (ainult parenteraalse manustamise korral). Väikeste annuste korral on teatatud mööduvast kognitiivsest düsfunktsioonist, meeleolu muutustest, ebatavalistest peatundest, leukoentsefalopaatia / entsefalopaatia episoodidest (ainult pärast parenteraalset manustamist). Afaasia, hemiparees, parees ja krambid, kui need on leitud, on tavaliselt seotud verejooksu või -arteri kateteriseerimine Pärast intratekaalset manustamist on leitud krampe, pareesi, tserebrospinaalvedeliku rõhu tõusu.
Immuunsüsteemi häired: anafülaktoidsed reaktsioonid, hüpogammaglobulineemia.
Südame-vereringesüsteem: perikardiit, perikardi efusioon, hüpotensioon ja trombemboolia (sh arterite tromboos, ajutromboos, süvaveenide tromboos, võrkkesta veenitromboos, tromboflebiit ja kopsuemboolia), vaskuliit.
Infektsioonid ja infestatsioonid: Neoplastiliste ja mitte-neoplastiliste haiguste raviks metotreksaatravi saanud patsientidel on teatatud oportunistlike infektsioonide juhtudest, sealhulgas surmaga lõppevatest. Kõige sagedasem infektsioon oli kopsupõletik, sealhulgas Pneumocystis carinii kopsupõletik. Teiste teatatud nakkuste hulka kuuluvad nokardioos, histoplasmoos, krüptokokoos, herpes zoster, herpes simplex -hepatiit ja levinud herpes simplex; surmav sepsis, tsütomegaloviiruse infektsioonid, sealhulgas tsütomegaloviiruse kopsupõletik.
Psühhiaatrilised häired: meeleolu muutused, mööduv kognitiivne düsfunktsioon.
Silmade aparaat: konjunktiviit, tõsised muutused teadmata etioloogiaga nägemises,
ajutine pimedus / nägemise kaotus, ähmane nägemine.
Healoomulised ja pahaloomulised kasvajad (sealhulgas tsüstilised vormid ja polüübid): lümfoomid, sealhulgas pöörduv lümfoom, kasvaja lüüsi sündroom (ainult pärast parenteraalset manustamist).
Rasedus, perinataalne periood ja sünnitusjärgne periood: loote kõrvalekalded, loote surm, abort.
Hingamissüsteem: kopsufibroos; esines interstitsiaalne kopsupõletik, sealhulgas surmajuhtumid ja aeg -ajalt krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, alveoliit, interstitsiaalne, farüngiit.
Muud kõrvaltoimed: artralgia / müalgia, ainevahetushäired, diabeet, osteoporoos, proteinuuria, kasvaja lüüsi sündroom, pehmete kudede nekroos ja osteonekroos, erinevate kudede rakkude atüüpia, psoriaatiliste naastude valulikud erosioonid, stressimurrud. Samuti on teatatud anafülaktoidsetest reaktsioonidest ja äkksurmadest.
04.9 Üleannustamine
Turuletulekujärgselt on metotreksaadi üleannustamise juhtumeid esinenud tavaliselt suukaudse ja intratekaalse manustamise korral, kuigi on teatatud üleannustamise juhtudest intravenoosse ja intramuskulaarse manustamise korral.
Intratekaalse metotreksaadi üleannustamise sümptomid on tavaliselt neuroloogilised, sealhulgas peavalu, iiveldus ja oksendamine, krambid või krambid ja äge toksiline entsefalopaatia. Mõnel juhul ei teatatud sümptomitest. On teatatud intratekaalselt manustatud üleannustamise surmadest. Nendel juhtudel on teatatud ka väikeaju herniatsioonist, mis on seotud suurenenud koljusisese rõhu ja ägeda toksilise entsefalopaatiaga.
Kirjanduses on üleannustamise juhtumeid, kus metotreksaadi kliirensi kiirendamiseks kasutati karboksüpetidaas G2 intravenoosset ja intratekaalset ravi.
Haavandite või verejooksude, kõhulahtisuse või hematopoeetilise süsteemi märgatava depressiooni esimeste märkide korral hoidke annus ära või vähendage seda.
Kaltsiumfolinaat on näidustatud toksilisuse vähendamiseks ja kogemata manustatud metotreksaadi üleannustamise tagajärgede leevendamiseks. Kaltsiumfolinaadi manustamist tuleb alustada nii kiiresti kui võimalik. Kui intervall metotreksaadi manustamise ja kaltsiumfolinaadiga ravi alustamise vahel pikeneb, väheneb selle toime toksilisuse vastu võitlemisel.
Kaltsiumfolinaat, metotreksaadi spetsiifiline antidoot, võimaldab neutraliseerida antimetaboliidi toksilist toimet vereloome süsteemile ja seedesüsteemi limaskestadele. Vastumürgina kasutatakse kaltsiumfolinaati erinevates annustes, sõltuvalt saavutatavast kliinilisest toimest. Juhusliku üleannustamise korral on soovitatav konkureeriva toime saavutamiseks (kuni 100 mg 12 tunni jooksul) intravenoosseks infusiooniks mõeldud kaltsiumfolinaati. metaboolse biokeemilise toime saavutamiseks soovitatakse kaltsiumfolinaati intramuskulaarselt (10-12 mg iga 6 tunni järel 4 annuse korral) või suu kaudu (15 mg iga 6 tunni järel 4 annuse korral).
Juhusliku manustamise korral tuleb kaltsiumfolinaati manustada esimese tunni jooksul annustes, mis on võrdsed või suuremad kui metotreksaadi annused; Kaltsiumfolinaadi manustamine järgnevatel aegadel on vähem efektiivne. Kaltsiumfolinaadi optimaalse annuse ja ravi kestuse määramiseks on oluline jälgida metotreksaadi kontsentratsiooni seerumis.
Massiivse üleannustamise korral võib olla vajalik uriini niisutamine ja leelistamine, et vältida metotreksaadi ja / või selle metaboliitide sadestumist neerutuubulites. Ei ole näidatud, et hemodialüüs ega peritoneaaldialüüs parandaks metotreksaadi eliminatsiooni. Siiski on teatatud metotreksaadi tõhusast kliirensist vahelduva hemodialüüsi kasutamisel suure vooluga dialüsaatoriga.
Juhuslik intratekaalne üleannustamine võib vajada intensiivset süsteemset tuge, suuri kaltsiumfolinaadi annuseid, leeliselist diureesi ja kiiret CSF-i äravoolu ning ventrikulaarset-nimme perfusiooni.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained
ATC -kood: L01BA01
Metotreksaat on foolhappe konkureeriv antagonist.Metotreksaadi toimemehhanism molekulaarsel tasandil on kolmekordne: rakusisese folaadi ammendumine dihüdrofolikoreduktaasi inaktiveerimise teel; tümidüüladosünteesi otsene pärssimine; puriini neosünteesis osalevate folaatsõltuvate ensüümide pärssimine. See seondub tugevalt, kuid pöörduvalt dihüdrofolikoreduktaasiga, pärssides seega foolhappe ensümaatilist muundumist tetrahüdrofooliks. See ensümaatiline seiskumine viib redutseeritud folaatide ammendumiseni, mis on vajalik mono-süsinikuühikute ülekandmiseks paljudes biokeemilistes reaktsioonides, mis hõlmavad tümidüülhappe biosünteesi ( DNA -le spetsiifiline nukleotiid) ja puriinide inosiinhappe prekursor, mis on vajalik nii DNA kui ka RNA sünteesiks. Siiski on tümidüülhappe sünteesi pärssimine kõige olulisem metotreksaadi tsütotoksilisuse mehhanism. Seetõttu häirib metotreksaat DNA sünteesi ja parandamist ning rakkude replikatsiooni.
Metotreksaadi toimemehhanism on tihedalt seotud rakutsükliga, toimides eelkõige S -faasi DNA sünteesi ajal; tegelikult on need kiiresti paljunevad suure kasvufaasiga rakukuded (rakud tsüklis) metotreksaadi tsütotoksilise toime suhtes kõige tundlikumad.
Aktiivselt vohavad koed nagu vähirakud, luuüdi rakud, embrüonaalsed rakud, suu ja soole limaskestad ning põierakud on selle toime suhtes üldiselt tundlikumad kui metotreksaat. Kui rakkude proliferatsioon kasvaja kudedes on suurem kui enamikus normaalsetes kudedes, võib metotreksaat kahjustada kasvaja kasvu, põhjustamata pöördumatuid kahjustusi normaalsetele kudedele.
Mittemetastaatilise osteosarkoomiga patsientide ravis kasutatakse suurtes annustes metotreksaati, millele järgneb päästmine kaltsiumfolinaadiga. Esialgne põhjendus suure annusega metotreksaatravile põhines normaalsete kudede kaltsiumfolinaadi valikulisel päästmisel. hiljutised tõendid viitavad sellele, et suured metotreksaadi annused võivad ületada ka resistentsuse metotreksaadi suhtes, mis on põhjustatud aktiivsete transpordimehhanismide kahjustusest, dihüdrofolaatreduktaasi vähenenud afiinsusest metotreksaadi suhtes, dihüdrofolaatreduktaasi taseme tõus geenide amplifikatsiooni tõttu või metotreksaadi polüglutamatsiooni vähenemine. Praegune toimemehhanism on teadmata.
Metotreksaadi madalad annused suudavad peatada S-faasi leukeemilised müeloblastid umbes 20 tunniks, kui need ei ole aktiivsed G1, G2 või M-faasi rakkudel. Suuremad metotreksaadi annused (> 30 mg / m2) peatavad S-faasi müeloblastid kui 48 tundi ja aeglustab rakkude liikumist G2 faasist S faasi.
Metotreksaat pärsib ka valkude sünteesi, kuna redutseeritud folaadid toimivad kofaktoritena aminohapete glütsiini seriiniks ja homotsüsteiini metioniiniks muutmisel. See võib olla mehhanism, mis selgitab suure annusega metotreksaadi toimet G1-faasi rakkude peatamisel. Folitsoreduktaas on sekundaarne sihtmärk, kui rakusisese metotreksaadi kontsentratsioon on kõrge; nendes konkreetsetes tingimustes muutuvad esmaseks sihtmärgiks tümidüüladosüntees ja puriini neosüntees ning see keemiline kahjustus vastutab kohese tsütolüüsi eest.
Tegelikult kujutab folikoreduktaas metotreksaadi jaoks "kõrge afiinsusega retseptorit", samas kui puriini biosünteesis ja tümidüüladosünteesis osalevad ensüümid käituvad "madala afiinsusega retseptoritena".
05.2 Farmakokineetilised omadused
Pärast metotreksaadi suurte annuste (50 kuni 200 mg / kg) manustamist saavutatakse 6-tunnise infusiooni ajal keskmised plasma piigid, mis varieeruvad vahemikus 0,14 mM kuni 1 mM, sõltuvalt annusest. "tavapäraste annuste kasutamisel on kolmefaasiline suundumus, mille poolväärtusaeg esimeses faasis on umbes 45", mis vastab jaotusfaasile; teise faasi poolväärtusaeg varieerub vahemikus 2 kuni 3 tundi ja vastab renaalse kliirensi suhtes; lõppfaasi poolväärtusaeg on 8–12 tundi; selle faasi pikenemine kujutab endast rakuosadest vabanemist, entero-maksa tsirkulatsiooni ja reabsorptsiooni neerutuubulitest. Pärast intratekaalset, intramuskulaarset või intraperitoneaalset manustamist vere piik esineb 15-30 ". Kui ravimit manustatakse intratekaalselt, väljub see tserebrospinaalvedelikust üsna aeglaselt ja plasmakontsentratsioon säilib 2 ... 3 korda kauem kui pärast IV manustamist. Seetõttu võib intratekaalne manustamine põhjustada suuremat toksilisust kui parenteraalne manustamine.
Annustes 30 mg / m2 või alla selle imendub metotreksaat üldiselt hästi, keskmine biosaadavus on ligikaudu 60%. Üle 80 mg / m2 annuste imendumine on oluliselt väiksem, tõenäoliselt küllastumise tõttu.
Seondumine plasmavalkudega:
50% kuni 70% manustatud metotreksaadist seondub pöörduvalt plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga. Vahepealsete vedelike puhul on seevastu seondumine valkudega madal, vahemikus 0 kuni 17%. mõjutavad vaba (rakuvälise) metotreksaadi kogust ja järelikult ka rakusisest tungimist ning neerukliirensit. Selle seose pärast konkureerivad paljud ravimid, näiteks salitsülaadid, sulfoonamiidid, PABA, fenüülbutasoon jne.
Näilise jaotuse mahud, kudede difusioon:
Pärast intravenoosset manustamist jaotub metotreksaat kiiresti mahus, mis võrdub 18% kehakaalust, mis vastab rakuvälisele ruumile, ja seega mahus, mis võrdub 76% kehakaalust, mis vastab kogu organismi veele. maksa / plasma suhe 4 pärast 3 tundi ja 8 pärast 24 tundi pärast intravenoosset manustamist 80 mg / m2.Ravim kontsentreerub sapipõies kuni> 1000 korda plasmatasemest, eritub sapiga ja lõpuks imendub osaliselt soole limaskesta kaudu. Metotreksaadi difusioon subarahnoidaalsetes ruumides, pleura- ja kõhukelmeõõnes toimub aeglaselt ja passiivse transpordi omadustega. Kui need "kolmandad ruumid" on patoloogiliselt laienenud, näiteks astsiit- või pleuraefusiooni korral, võivad need toimida reservina ja pikendada metotreksaadi püsivust plasmakambris. Metotreksaadi kontsentratsioonisuhted plasmas piima, pisarate, vedeliku ja sülje suhtes on vastavalt 20/1, 33/1, 300/1. Kuded, kus metotreksaat on peamiselt lokaliseeritud, on: nefrooni proksimaalne tuubul, sooleepiteel ja hepatotsüüdid. Metotreksaadi tungimise mehhanism normaalsetes ja neoplastilistes rakkudes on aktiivne, seda vahendab membraanikandja ja seega ka energiakulu. Metotreksaat konkureerib vähenenud folaat aktiivseks transportimiseks läbi rakumembraani ühe aktiivse transporteri vahendatud protsessi kaudu. Kui seerumi kontsentratsioon on üle 100 mikromolaarse, muutub passiivne difusioon esmaseks teeks, mille kaudu need võivad olla efektiivsed rakusisese kontsentratsiooni saavutamiseks. Ravimi omastamine müeloblastide poolt tervetel isikutel ja leukeemiatel esineb teatud aeglus ja see kulub 1–4 tundi enne tasakaalu saavutamist.
Vere -aju barjääri läbimise kineetika:
Vere -aju barjäär takistab süsteemselt manustatud metotreksaadi sisenemist kesknärvisüsteemi. Terapeutiliselt doseeritud metotreksaat ei tungi suu kaudu ega parenteraalselt manustatuna läbi hematoentsefaalbarjääri. Metotreksaadi kõrge kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus on saavutatav intratekaalse manustamise teel. CSF -i ja plasma suhe kontsentratsioon on 0,02 - 0,05. Suurtes annustes, 50 mg / kg metotreksaati, jõuab CSF -i kontsentratsioon 7 x 10-6 M / l (pärast 6 -tunnist infusiooni), samas kui 100 mg / kg annuste puhul on see 3 x 10 -6 M / l. Pärast metotreksaadi intratekaalset manustamist lahkub ravim sellest kambrist aeglaselt ringlusse vastavalt bimodaalsele kineetikale: kaks poolväärtusaega a ja b on vastavalt 1,7 ja 6,6 tundi. Teine poolväärtusaeg b pikeneb kuni 7,3 tundi atsetasoolamiidi samaaegsel manustamisel, kuni 7,7 tundi probeneci manustamisel id (2500 mg) või 7,9 tundi intrakraniaalse hüpertensiooni korral.
Eliminatsiooni rada ja kineetika:
Metotreksaat eritub uriiniga, väljaheitega ja sapiga; metotreksaadi kliirens plasmast on ligikaudu 110 mg / min / m2, millest enam kui 90% on tingitud neerude emuntuaarist (kui neerufunktsioon on kahjustamata). Umbes 43% manustatud annusest ilmub uriiniga esimese tunni jooksul. pool intravenoosselt manustatud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga 6 tunni jooksul pärast manustamist; see protsent tõuseb 24 tunni jooksul 90% -ni ja 30 tunni jooksul 95% -ni. Ravimi ja glomerulaarfiltratsiooni kaudu eritub peamiselt torukujuline sekretsioon. Vähem kui 2% annusest intravenoosselt manustatuna see eritub väljaheitega. Ravimi hilinenud kliirens võib ilmneda "kolmanda ruumi reservide" juuresolekul, näiteks suurte pleura- või kõhukelme efusioonide korral.
Neerude kaudu eritumine on peamine eliminatsioonitee ning sõltub annusest ja manustamisviisist IV manustamisel eritub 80 ... 90% manustatud annusest muutumatul kujul uriiniga 24 tunni jooksul. Eritumine sapiga on piiratud, mis moodustab ligikaudu 10% või vähem manustatud annusest. Hüpotees on metotreksaadi enterohepaatiline ringlus.
Neerude kaudu eritumine toimub glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni kaudu. Neerufunktsiooni kahjustus ja samaaegne ravimite, näiteks nõrkade orgaaniliste hapete, mis läbivad ka tubulaarset sekretsiooni, kasutamine võib märkimisväärselt tõsta metotreksaadi taset seerumis. Suurepärane korrelatsioon metotreksaadi kliirensi ja on teatatud endogeensest kreatiniini kliirensist. Metotreksaadi kliirensi määr on väga erinev ja suurte annuste korral üldiselt väheneb. Ravimi hilinenud kliirens on üks peamisi metotreksaadi toksilisust põhjustavaid tegureid. On oletatud, et metotreksaadi toksilisus normaalsetele kudedele sõltub rohkem ravimi ekspositsiooni kestusest kui saavutatud piirnormidest. Kui patsiendil ilmneb neerufunktsiooni kahjustuse tõttu aeglane ravimi eliminatsioon, levib või muudel põhjustel võib metotreksaadi kontsentratsioon seerumis püsida kõrgel tasemel pikka aega.
Kaltsiumfolinaadi manustamine metotreksaadi plasmast väljutamise viimases faasis vähendab suurte annuste või hilinenud eritumise võimalikku toksilisust.
Ainevahetus:
Pärast imendumist muundatakse metotreksaat rakusisese ja maksa metabolismi teel polüglutamaadi vormideks, mida saab seejärel hüdrolaasi abil muuta metotreksaadiks. Need polüglutamaadid toimivad dihüdrofolaatreduktaasi ja tümidülaadi süntetaasi inhibiitoritena. Väikeses koguses polüglutamaati Metotreksaat võib jääda kudedesse pikemaks ajaks. Nende aktiivsete metaboliitide retentsioon ja pikaajaline farmakoloogiline toime varieeruvad erinevate rakutüüpide, kudede ja kasvajate puhul. Tavaliselt ette nähtud annuste korral võib esineda väike konversioon 7-hüdroksümetotreksaadiks. Selle metaboliidi kuhjumine võib muutuda oluliseks osteogeense sarkoomi korral kasutatavate suurte annuste korral.7-hüdroksümetotreksaadi lahustuvus vees on 3-5 korda madalam kui metotreksaadil.
Ligikaudu 6% manustatud annusest i.v. ja 35% suukaudselt manustatud annusest metaboliseeritakse enterohepaatilises ringluses 7-hüdroksümetotreksaadiks, aldehüüdoksüdaasi toimel ja 2,4 diamino-N10-metüülpipeorhappeks (DAMPA) soole bakteriaalse floora toimel . Need metaboliidid eraldati ja tuvastati patsientide plasmas ja uriinis, samas kui metotreksaadi polüglutamaadi derivaate leiti maksas. 7-hüdroksümetotreksaat oleks selle halva vees lahustuvuse tõttu vastutav suurtes annustes kasutatava ravimi nefrotoksilisuse eest.
Poolväärtusaeg: Metotreksaadi lõplik poolväärtusaeg on reumatoidartriidi ravi või vähiravi (alla 30 mg / m2) saavatel patsientidel ligikaudu 3 ... 10 tundi. Patsientidel, kes saavad suuri metotreksaadi annuseid, on poolväärtusaeg 8 ... 15 tundi.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed
LD50 hiirtel oli ip manustamiseks 94 ± 9 mg / kg; selle asemel oli see suukaudsel manustamisel võrdne 180 ± 45 mg / kg. Rottidel varieerus i.p. LD50 vahemikus 6 kuni 25 mg / kg.
Kui metotreksaati manustatakse rottidele alates 14. raseduspäevast kuni 18. päevani, võib see põhjustada: emakaalu langust, resorptsiooni, aborti või loote hüpotroofiat. Ravim võib põhjustada raseduse katkemist erinevatel loomaliikidel, näiteks: hiirtel, rottidel, küülikutel. Loomadel, kes said ravimit korduvates annustes üle 0,5 mg / kg, on mõnikord täheldatud anoreksiat, vesist kõhulahtisust ja verejooksu tupest. 1,6 mg / kg selliseid toimeid ei leitud.Metotreksaat, nagu enamik vähivastaseid ja immunosupressiivseid ravimeid, on näidanud teatud katsetingimustes loomadel kantserogeenseid omadusi.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE
06.1 Abiained
METHOTREXATE 50 mg süstelahuse pulber:
Naatriumkloriid, naatriumhüdroksiid. Ei sisalda säilitusaineid.
METHOTREXATE 500 mg süstelahuse pulber:
Naatriumhüdroksiid. Ei sisalda säilitusaineid.
METHOTREXATE 1 g süstelahuse pulber:
Naatriumhüdroksiid. Ei sisalda säilitusaineid.
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml süstelahus:
Naatriumhüdroksiid, naatriumkloriid, süstevesi.
Ei sisalda säilitusaineid.
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml süstelahus:
Naatriumhüdroksiid, naatriumkloriid, süstevesi.
Ei sisalda säilitusaineid.
METHOTREXATE 1 g / 10 ml süstelahus:
Naatriumhüdroksiid, süstevesi.
Ei sisalda säilitusaineid.
METHOTREXATE 5g / 50 ml süstelahus:
Naatriumhüdroksiid, süstevesi.
Ei sisalda säilitusaineid.
06.2 Sobimatus
Metotreksaat sobib: dekstroosiga Ringeri laktaadis, dekstroosiga Ringeris, dekstroosiga naatriumkloriidis, dekstroosiga vees, Ringeri laktaadiga, naatriumkloriidiga.
Metotreksaati ei tohi sama infusiooni ajal manustada koos teiste ravimitega.
06.3 Kehtivusaeg
Süstelahuse pulber: 3 aastat.
Süstelahus: 2 aastat.
Kõlblikkusaeg viitab puutumata pakendis olevale tootele, mis on õigesti hoitud.
06.4 Säilitamise eritingimused
Metotreksaadi süstelahuse pulber: hoida temperatuuril mitte üle 25 ° C.
Kaitsta valguse ja niiskuse eest.
Ravimit tuleb kasutada kohe pärast lahustamist; kasutamata lahus tuleb ära visata.
Metotreksaadi süstelahus: hoida temperatuuril vahemikus 15 ° C kuni 22 ° C. Kaitsta valguse eest.
Toodet ei saa pärast esimest väljavõtmist uuesti kasutada; kasutamata lahus tuleb ära visata.
06.5 Vahetu pakendi olemus ja pakendi sisu
Metotreksaadi süstelahuse pulber:
I või III tüüpi klaaspudel - alumiiniumist tihendiga lüofilisaadi kummist kork.
- pudel 50 mg
- pudel 500 mg
- 1 g pudel
Metotreksaadi süstelahus:
I tüüpi klaaspudel
Kummist kork alumiiniumtihendiga.
- pudel 50 mg / 2 ml
- pudel 500 mg / 20 ml
- 1 g / 10 ml pudel
- pudel 5 g / 50 ml
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised
Kasutage igat pudelit ainult üks kord.
Kui tekib sade, tuleb lahus ära visata.
Ärge manustage metotreksaati samaaegselt teiste ravimitega.
Inimesed, kes puutuvad kokku vähiravimitega või töötavad piirkondades, kus neid ravimeid kasutatakse, võivad nende ainetega kokku puutuda kas õhu kaudu või otseselt kokkupuutel saastunud esemetega. Võimalikke tervisemõjusid saab vähendada, järgides institutsionaalseid protseduure, avaldatud juhiseid ja kohalikke eeskirju ohtlike ravimite ettevalmistamise, manustamise, transpordi ja kõrvaldamise kohta. Ei ole üldist nõusolekut, et kõik juhistes soovitatud protseduurid on vajalikud ja asjakohased
Metotreksaadi süstelahuse pulber:
Metotreksaat 500 mg ja metotreksaat 1 g süstelahuse pulber tuleb vahetult enne kasutamist lahustada 10 ml ja 20 ml süsteveega või 5% füsioloogilise soola- või dekstroosilahusega, mis ei sisalda säilitusaineid. Saada lahus kontsentratsiooniga 50 mg / ml, lahustage 1 g metotreksaati sisaldav pudel 19,4 ml vedelikuga.
Metotreksaat 50 mg süstelahuse pulber tuleb vahetult enne kasutamist lahustada süsteveega, kasutades 20 ml vett.
Kui metotreksaadi suuri annuseid manustatakse intravenoosse infusioonina, lahjendage koguannus 5% dekstroosilahusega.
Intratekaalseks manustamiseks lahustage lahus kontsentratsioonini 1 mg / ml, kasutades sobivat steriilset lahust, mis ei sisalda säilitusaineid, näiteks soolalahust.
Metotreksaadi süstelahus
Vajadusel võib lahust vahetult enne kasutamist veelgi lahjendada füsioloogilise soolalahusega või 5% dekstroosilahusega, mis ei sisalda säilitusaineid.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA
WYETH LEDERLES.p.A.
Via Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 MÜÜGILOA NUMBER
Metotreksaat 50 mg süstelahuse pulber - A.I.C. Nr 019888041
Metotreksaat 500 mg süstelahuse pulber - A.I.C. Nr 019888054
Metotreksaat 1 g süstelahuse pulber - A.I.C. Nr 019888104
Metotreksaat 50 mg / 2 ml süstelahus - A.I.C. Nr 019888080
Metotreksaat 500 mg / 20 ml süstelahus - A.I.C. Nr 019888092
Metotreksaat 1 g / 10 ml süstelahus - A.I.C. Nr 019888066
Metotreksaat 5 g / 50 ml süstelahus - A.I.C. Nr 019888078
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV
Metotreksaat 50 mg süstelahuse pulber - september 1963 / juuni 2005
Metotreksaat 500 mg pulber lahustunud aine jaoks. süstitav: september 1984 / juuni 2005
Metotreksaat 1 g süstelahuse pulber: aprill 2000 / juuni 2005
Metotreksaat 50 mg / 2 ml süstelahus: aprill 2000 / juuni 2005
Metotreksaat 500 mg / 20 ml süstelahus: aprill 2000 / juuni 2005
Metotreksaat 1 g / 10 ml süstelahus: aprill 2000 / juuni 2005
Metotreksaat 5 g / 50 ml süstelahus: aprill 2000 / juuni 2005
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Märts 2009
