Toimeained: Everoliimus
Afinitor 2,5 mg tabletid
Afinitor 5 mg tabletid
Afinitor 10 mg tabletid
Näidustused Miks Afinitorit kasutatakse? Milleks see mõeldud on?
Afinitor on vähiravim, mis sisaldab toimeainet nimega everoliimus. Everoliimus vähendab kasvaja verevarustust ning aeglustab vähirakkude kasvu ja levikut.
Afinitorit kasutatakse täiskasvanud patsientide raviks, kellel on:
- Kaugelearenenud hormooniretseptor-positiivne rinnavähk postmenopausis naistel, kellel muud ravimeetodid (edaspidi "mittesteroidsed aromataasi inhibiitorid") ei suuda haigust enam kontrollida. Seda manustatakse koos teatud tüüpi ravimitega. Ravim, mida nimetatakse eksemestaaniks steroid aromataasi inhibiitor, mida kasutatakse vähivastaste hormoonide raviks.
- kaugelearenenud vähid, mida nimetatakse neuroendokriinseteks kasvajateks ja mis pärinevad maost, sooltest, kopsudest või kõhunäärmest. Seda kasutatakse juhul, kui kasvajad ei tööta ja ei tooda üle spetsiifilisi hormoone ega muid sarnaseid looduslikke aineid.
- kaugelearenenud neeruvähk (kaugelearenenud neeruvähk), mille puhul teised ravimeetodid (edaspidi „suunatud VEGF-vastased ravimeetodid”) ei ole aidanud seda peatada.
Vastunäidustused Kui Afinitorit ei tohi kasutada
Afinitori määrab teile ainult vähiravis kogenud arst. Järgige hoolikalt kõiki arsti juhiseid. Need juhised võivad erineda selles infolehes sisalduvast üldisest teabest. Kui teil on Afinitori kohta küsimusi või miks see teile välja kirjutati, pidage nõu oma arstiga.
Ärge võtke Afinitori
- kui olete everoliimuse, sarnaste ainete (nt siroliimus või temsiroliimus) või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
Kui arvate, et olete allergiline, küsige nõu oma arstilt
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Afinitori võtmist
Enne Afinitori võtmist pidage nõu oma arstiga:
- kui teil on probleeme maksaga või teil on kunagi olnud mõni haigus, mis võis teie maksa kahjustada. Sellisel juhul võib arst välja kirjutada teistsuguse Afinitori annuse.
- kui teil on diabeet (kõrge veresuhkru tase). Afinitor võib tõsta veresuhkru taset ja süvendada suhkurtõbe. See võib nõuda insuliini kasutamist ja / või suukaudsete diabeedivastaste ravimite kasutamist. Rääkige oma arstile, kui teil on liigne janu või teil on sagenenud urineerimine.
- kui peate Afinitori võtmise ajal vaktsiini võtma.
- kui teil on kõrge kolesteroolitase. Afinitor võib tõsta kolesterooli ja / või muude rasvade taset veres.
- kui teil on hiljuti olnud operatsioon või kui teil on haav, mis pole pärast operatsiooni veel paranenud. Afinitor võib suurendada haavade paranemisega seotud probleemide riski.
- kui teil on infektsioon. Enne Afinitori kasutamise alustamist võib osutuda vajalikuks infektsiooni ravi.
- kui teil on varem olnud B -hepatiit, kuna see võib Afinitor -ravi ajal uuesti aktiveeruda (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“).
Afinitor saab ka:
- nõrgestada immuunsüsteemi. Seetõttu võib Afinitor -ravi ajal olla nakkusoht.
- kahjustada neerufunktsiooni. Seetõttu jälgib arst Afinitor -ravi ajal teie neerufunktsiooni.
- põhjustada õhupuudust, köha ja palavikku.
Rääkige oma arstile, kui teil tekivad need sümptomid.
Ravi ajal tehakse teile regulaarselt vereanalüüse.Need testid kontrollivad teie vererakkude (valgete vereliblede, punaste vereliblede ja trombotsüütide) hulka, et näha, kas Afinitoril on nendele rakkudele soovimatu toime. Teile tehakse ka vereanalüüsid, et kontrollida neerufunktsiooni (kreatiniini tase) ja maksatalitlust (transaminaaside taset) ning veresuhkru ja kolesterooli taset. Neid tasemeid võib mõjutada ka Afinitor.
Lapsed ja noorukid
Afinitorit ei tohi kasutada lastel ega noorukitel (alla 18 -aastased).
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad muuta Afinitori toimet
Afinitor võib mõjutada mõnede ravimite toimet. Kui te võtate Afinitori võtmisega samal ajal teisi ravimeid, võib arst muuta Afinitori või teiste ravimite annust.
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.
Järgmised ained võivad suurendada Afinitori kõrvaltoimete riski:
- ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool või flukonasool ja muud seentevastased ained, mida kasutatakse seeninfektsioonide raviks.
- klaritromütsiin, telitromütsiin või erütromütsiin, antibiootikumid, mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks.
- ritonaviir ja teised HIV / AIDS -i ravimid.
- verapamiil või diltiaseem, mida kasutatakse südamehaiguste või kõrge vererõhu raviks.
- dronedaroon, mida kasutatakse südamelöökide reguleerimiseks.
- tsüklosporiin, ravim, mida kasutatakse keha siirdatud elundite äratõukereaktsiooni peatamiseks.
- imatiniib, mida kasutatakse ebanormaalsete rakkude kasvu peatamiseks.
- angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid (nt ramipriil), mida kasutatakse kõrge vererõhu või muude kardiovaskulaarsete probleemide raviks.
Järgmised ained võivad vähendada Afinitori efektiivsust:
- rifampitsiin, mida kasutatakse tuberkuloosi (TB) raviks.
- efavirensi või nevirapiini, mida kasutatakse HIV / AIDS -i infektsiooni raviks.
- Naistepuna (Hypericum perforatum), taimne ravim, mida kasutatakse depressiooni ja muude seisundite raviks.
- deksametasoon, kortikosteroid, mida kasutatakse paljude haiguste, sealhulgas põletikuliste või immuunprobleemide raviks.
- fenütoiin, karbamasepiin või fenobarbitaal ja muud epilepsiavastased ained, mida kasutatakse krambihoogude blokeerimiseks.
Neid ravimeid tuleks Afinitor -ravi ajal vältida. Kui te võtate mõnda neist ravimitest, võib arst teile välja kirjutada erinevaid ravimeid või muuta Afinitori annust.
Afinitor koos toidu ja joogiga
Te peate võtma Afinitorit iga päev samal kellaajal, regulaarselt koos toiduga või ilma. Vältige Afinitor -ravi ajal greipi ja greibimahla.
Hoiatused Oluline on teada, et:
Rasedus, imetamine ja viljakus
Rasedus
Afinitor võib kahjustada sündimata last ja seda ei soovitata raseduse ajal kasutada. Rääkige oma arstile, kui olete rase või kahtlustate rasedust. Arst arutab teiega, kas te peaksite seda ravimit raseduse ajal võtma.
Naised, kes võivad rasestuda, peaksid ravi ajal kasutama väga tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui vaatamata nendele meetmetele kahtlustate rasedust, küsige enne Afinitori uuesti võtmist nõu oma arstilt.
Toitmisaeg
Afinitor võib imikut kahjustada. Ravi ajal ei tohi last rinnaga toita. Rääkige oma arstile, kui te toidate last rinnaga.
Naiste viljakus
Mõnedel Afinitori kasutavatel patsientidel on täheldatud menstruaaltsükli katkemist (amenorröa).
Afinitor võib mõjutada naiste viljakust. Rääkige oma arstile, kui soovite lapsi saada.
Meeste viljakus
Afinitor võib mõjutada meeste viljakust. Rääkige oma arstiga, kui soovite saada isaks.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Kui tunnete ebatavalist väsimust (väsimus on väga levinud kõrvaltoime), olge autojuhtimisel või masinate käsitsemisel eriti ettevaatlik.
Afinitor sisaldab laktoosi
Afinitor sisaldab laktoosi (piimasuhkrut). Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, võtke enne selle ravimi kasutamist ühendust oma arstiga.
Annus, manustamisviis ja aeg Afinitori kasutamine: Annustamine
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile rääkinud. Kahtluse korral pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Soovitatav annus on 10 mg üks kord päevas. Arst ütleb teile, kui palju Afinitori tablette võtta.
Kui teil on probleeme maksaga, võib arst välja kirjutada väiksema Afinitori annuse (2,5, 5 või 7,5 mg ööpäevas).
Kui Afinitori võtmise ajal tekivad teatud kõrvaltoimed (vt lõik 4), võib arst teie annust vähendada või ravi lühiajaliselt või püsivalt lõpetada.
Võtke Afinitorit üks kord päevas, iga päev umbes samal ajal, regulaarselt koos toiduga või ilma.
Neelake tablett (tabletid) tervelt koos klaasi veega. Ärge närige ega purustage tablette.
Kui te unustate Afinitori võtta
Kui te unustate annuse võtmata, võtke järgmine annus ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.
Kui te lõpetate Afinitori võtmise
Ärge lõpetage Afinitori võtmist, kui arst ei ole seda öelnud. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju Afinitori
Kui olete võtnud Afinitori rohkem kui ette nähtud või kui keegi teine on kogemata teie tablette võtnud, võtke kohe ühendust arstiga või minge haiglasse. Võib osutuda vajalikuks erakorraline ravi.
Hoidke pakend ja see infoleht alles, et arst teaks, mida on võetud.
Kõrvaltoimed Millised on Afinitori kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Lõpetage ravi Afinitoriga ja pöörduge kohe oma arsti poole, kui teil tekivad järgmised allergilise reaktsiooni nähud:
- hingamis- või neelamisraskused
- näo, huulte, keele või kõri turse
- tugev naha sügelus koos punase lööbe või naha tursega
Afinitori tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad:
Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 kasutajal 10 -st)
- Temperatuuri tõus, külmavärinad (infektsiooni nähud)
- Palavik, köha, hingamisraskused, vilistav hingamine (kopsupõletiku tunnused, tuntud ka kui kopsupõletik)
Sage (võib esineda kuni 1 kasutajal 10 -st)
- Liigne janu, suur uriinieritus, suurenenud söögiisu koos kehakaalu langusega, väsimus (diabeedi nähud)
- Verejooks (hemorraagia), näiteks sooleseinas
- Tugev uriini tootmise vähenemine (neerupuudulikkuse nähud)
Aeg -ajalt (võib mõjutada kuni 1 kasutajat 100 -st)
- Palavik, lööve, liigesevalu ja põletik, samuti väsimus, isutus, iiveldus, kollatõbi (naha kollasus), valu paremal ülakõhus, heledad väljaheited, tumedad uriinid (võivad olla B -hepatiidi taasaktiveerimise tunnused) )
- Vilistav hingamine, hingamisraskused lamades, jalgade ja jalgade turse (südamepuudulikkuse nähud)
- Turse ja / või valu ühel jalal, tavaliselt sääremarjal, naha punetus või soojus kahjustatud piirkonnas (jalgade veresoonte (veenide) ummistumise nähud, mis on põhjustatud vere hüübimisest)
- Äkiline õhupuudus, valu rinnus või vere köha
- Tugev uriinierituse vähenemine, jalgade turse, segasustunne, seljavalu (äkilise neerupuudulikkuse tunnused)
- Nahalööve, sügelus, nõgestõbi, hingamis- või neelamisraskused, pearinglus (raskete allergiliste reaktsioonide tunnused, mida nimetatakse ka ülitundlikkuseks)
Harv (võib esineda kuni 1 kasutajal 1000 -st)
- Õhupuudus või kiire hingamine (ägeda respiratoorse distressi sündroomi tunnused)
Kui teil tekib mõni neist kõrvaltoimetest, rääkige sellest kohe oma arstile, sest see võib olla eluohtlik.
Muud Afinitori võimalikud kõrvaltoimed on järgmised:
Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 kasutajal 10 -st)
- Kõrge veresuhkru tase (hüperglükeemia)
- Söögiisu kaotus
- Maitsetundlikkuse muutus (düsgeusia)
- Peavalu
- Verejooks ninast (ninaverejooks)
- Köha
- Haavandid suus
- Maoärritus, sealhulgas iiveldus või kõhulahtisus
- Lööve
- Sügelus
- Väsimus või nõrkus
- Väsimus, õhupuudus, pearinglus, kahvatu nahk, punaste vereliblede vähesuse tunnused (aneemia)
- Käte, käte, jalgade, pahkluude või muude kehaosade turse (turse nähud)
- Kaalukaotus
- Kõrge lipiidide (rasvade) sisaldus veres (hüperkolesteroleemia)
Sage (võib esineda kuni 1 kasutajal 10 -st)
- Spontaanne verejooks või verevalumid (trombotsüütide madala taseme tunnused, tuntud ka kui trombotsütopeenia)
- Õhupuudus (düspnoe)
- Janu, madal uriinieritus, tume uriin, kuiv ja punane nahk, ärrituvus (dehüdratsiooni tunnused)
- Uneraskused (unetus)
- Peavalu, pearinglus (suure verekaotuse tunnused, tuntud ka kui hüpertensioon)
- Palavik, kurguvalu, infektsioonidest tingitud suuhaavandid (valgete vereliblede vähesuse, leukopeenia, lümfopeenia ja / või neutropeenia nähud)
- Palavik
- Suu, mao ja soolte sisekesta põletik
- Kuiv suu
- Kõrvetised (düspepsia)
- Iiveldus (oksendamine)
- Neelamisraskused (düsfaagia)
- Kõhuvalu
- Vinnid
- Lööve ja valu peopesades või jalataldadel (käe-jala sündroom)
- Naha punetus (erüteem)
- Valu liigestes
- Valu suus
- Menstruatsiooni häired, näiteks ebaregulaarne tsükkel
- Kõrge lipiidide (rasvade) sisaldus veres (hüperlipideemia, triglütseriidide taseme tõus)
- Madal kaaliumisisaldus veres (hüpokaleemia)
- Madal fosfaatide sisaldus veres (hüpofosfateemia)
- Madal kaltsiumisisaldus veres (hüpokaltseemia)
- Kuivus, koorimine ja nahakahjustused
- Küünteprobleemid, küünte purunemine
- Kerge juuste väljalangemine
- Muutunud maksafunktsiooni vereanalüüside tulemused (alaniini ja aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse tõus)
- Muutunud neerufunktsiooni vereanalüüside tulemused (kreatiniini taseme tõus)
- Väljaheide silmadest koos sügeluse, punetuse ja tursega
- Valk uriinis
Aeg -ajalt (võib mõjutada kuni 1 kasutajat 100 -st)
- Nõrkus, spontaanne verejooks või verevalumid ja sagedased infektsioonid koos selliste sümptomitega nagu palavik, külmavärinad, kurguvalu või suuhaavandid (vererakkude madala taseme tunnused, tuntud ka kui pantsütopeenia)
- Maitsetundlikkuse kaotus (ageusia)
- Vere köha (hemoptüüs)
- Menstruatsiooni häired, näiteks menstruatsiooni puudumine (amenorröa)
- Vajadus päeva jooksul sagedamini urineerida
- Valu rinnus
- Probleemid haavade paranemisel
- Loputab
- Punased silmad (konjunktiviit)
Harv (võib esineda kuni 1 kasutajal 1000 -st)
- Väsimus, õhupuudus, pearinglus, kahvatus (punaste vereliblede madala taseme tunnused, mis võivad olla tingitud aneemia tüübist, mida nimetatakse puhtaks punaste vereliblede aplaasiaks)
- Näo, silmade ümbruse, suu ja suu ja / või kõri turse, samuti keele turse ja hingamis- või neelamisraskused (tuntud ka kui angioödeem) võivad olla allergilise reaktsiooni tunnused
Kui need kõrvaltoimed süvenevad, rääkige sellest oma arstile ja / või apteekrile. enamik kõrvaltoimeid on kerged või mõõdukad ja kaovad tavaliselt, kui ravi mõneks päevaks katkestatakse.
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga, sealhulgas selles infolehes loetlemata. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi kaudu, mis on loetletud lisas V. Kõrvaltoimetest teatades saate aidata saada rohkem teavet selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
- Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
- Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
- Hoida temperatuuril kuni 25 ° C.
- Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.
- Avage blister ainult tablettide võtmise ajal.
- Ärge kasutage seda ravimit, kui pakend on kahjustatud või seda on rikutud.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
Muu info
Mida Afinitor sisaldab
- Toimeaine on everoliimus.
- Üks Afinitor 2,5 mg tablett sisaldab 2,5 mg everoliimust.
- Üks Afinitor 5 mg tablett sisaldab 5 mg everoliimust.
- Üks Afinitor 10 mg tablett sisaldab 10 mg everoliimust.
- Abiained on butüülhüdroksütolueen (E321), magneesiumstearaat, laktoosmonohüdraat, hüpromelloos, A -tüüpi krospovidoon ja veevaba laktoos.
Afinitori välimuse ja pakendi sisu kirjeldus
Afinitor 2,5 mg tabletid on valged kuni kollakad, piklikud tabletid. Nende ühele küljele on trükitud "LCL" ja teisele küljele "NVR".
Afinitor 5 mg tabletid on valged kuni kollakad, piklikud tabletid. Nende ühel küljel on "5" ja teisel küljel "NVR".
Afinitor 10 mg tabletid on valged kuni kollakad, piklikud tabletid. Nende ühel küljel on "UHE" ja teisel küljel "NVR".
Afinitor 2,5 mg on saadaval pakendites, mis sisaldavad 30 või 90 tabletti.
Afinitor 5 mg ja Afinitor 10 mg on saadaval pakendites, mis sisaldavad 10, 30 või 90 tabletti.
Kõiki pakendi suurusi ja tugevusi ei pruugi teie riigis turustada.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS
AFINITOR TABLETID
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Afinitor 2,5 mg tabletid
Üks tablett sisaldab 2,5 mg everoliimust.
Teadaolevat toimet omav abiaine:
Üks tablett sisaldab 74 mg laktoosi.
Afinitor 5 mg tabletid
Üks tablett sisaldab 5 mg everoliimust.
Teadaolevat toimet omav abiaine:
Üks tablett sisaldab 149 mg laktoosi.
Afinitor 10 mg tabletid
Üks tablett sisaldab 10 mg everoliimust.
Teadaolevat toimet omav abiaine:
Üks tablett sisaldab 297 mg laktoosi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM
Tahvelarvuti.
Afinitor 2,5 mg tabletid
Valged kuni kergelt kollased piklikud kaldservaga tabletid, millel on poolitusjoon, mille ühele küljele on pressitud "LCL" ja teisele küljele "NVR".
Afinitor 5 mg tabletid
Valged kuni kergelt kollased piklikud kaldservaga tabletid, millel on poolitusjoon, mille ühele küljele on pressitud "5" ja teisele küljele "NVR".
Afinitor 10 mg tabletid
Valged kuni kergelt kollased piklikud kaldservaga tabletid, millel on poolitusjoon, mille ühele küljele on pressitud "UHE" ja teisele küljele "NVR".
04.0 KLIINILINE TEAVE
04.1 Näidustused
Kaugelearenenud rinnavähk koos hormooniretseptori positiivse staatusega
Afinitor on näidustatud hormoonretseptor-positiivse, HER2 / neu-negatiivse kaugelearenenud rinnavähi raviks kombinatsioonis eksemestaaniga postmenopausis naistel, kellel ei ole sümptomaatilist vistseraalset haigust pärast retsidiivi või progresseerumist pärast aromataasi inhibiitori kasutamist.
Pankrease päritolu neuroendokriinsed kasvajad
Afinitor on näidustatud täiskasvanutel pankrease päritoluga mitteresekteeritavate või metastaatiliste, hästi või mõõdukalt diferentseerunud, eemaldamata või metastaatiliste neuroendokriinsete kasvajate raviks.
Seedetrakti või kopsu neuroendokriinsed kasvajad
Afinitor on näidustatud hästi diferentseerunud (1. või 2. astme), mittetoimivate, eemaldatavate või metastaatiliste seedetrakti või kopsu neuroendokriinsete kasvajate raviks progresseeruva haiguse korral täiskasvanutel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Neerurakk -kartsinoom
Afinitor on näidustatud kaugelearenenud neerurakulise kartsinoomiga patsientide raviks, kes on progresseerunud ravi ajal või pärast ravi VEGF-vastase suunatud raviga.
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi Afinitoriga peab alustama ja jälgima vähivastaste ravimite kasutamise kogemusega arst.
Annustamine
Erinevate annustamisskeemide jaoks on Afinitor saadaval 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg tablettidena.
Everoliimuse soovitatav annus on 10 mg üks kord ööpäevas. Ravi tuleb jätkata seni, kuni täheldatakse kliinilist kasu või kuni ilmneb vastuvõetamatu toksilisus.
Kui annus jääb vahele, ei tohi patsient võtta täiendavat annust, vaid võtta järgmine ettenähtud tavaline annus.
Annuse kohandamine kõrvaltoimete tõttu
Kahtlustatavate tõsiste ja / või talumatute kõrvaltoimete ravimiseks võib olla vajalik Afinitori annuse vähendamine ja / või ajutine katkestamine. 1. astme kõrvaltoimete korral ei ole tavaliselt vaja annust kohandada. Kui annust on vaja vähendada, on soovitatav annus 5 mg ööpäevas ja see ei tohi olla väiksem kui 5 mg ööpäevas.
Tabelis 1 on kokku võetud soovitused annuse kohandamiseks konkreetsete kõrvaltoimete korral (vt ka lõik 4.4).
Tabel 1 Afinitori annuse kohandamise soovitused
Patsientide erikategooriad
Eakad patsiendid (≥65 -aastased)
Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 5.2).
Neerukahjustus
Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus
- Kerge maksakahjustus (Child -Pugh A) - soovitatav annus on 7,5 mg ööpäevas.
- Mõõdukas maksakahjustus (Child -Pugh B) - soovitatav annus on 5 mg ööpäevas.
- Raske maksakahjustus (Child -Pugh klass C) - Afinitor on soovitatav ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles riski. Sellisel juhul ei tohi ületada annust 2,5 mg päevas.
Annust tuleb kohandada, kui patsiendi maksa seisund muutub ravi ajal (vt ka lõigud 4.4 ja 5.2).
Lapsed
Afinitori ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 ... 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Afinitori tuleb manustada suu kaudu üks kord päevas samal kellaajal, regulaarselt koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Afinitor tabletid tuleb alla neelata tervelt koos klaasi veega. Tablette ei tohi närida ega purustada.
04.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine, teiste rapamütsiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel
Mitteinfektsioosne kopsupõletik
Mitteinfektsioosne kopsupõletik on rapamütsiini derivaatide, sealhulgas everoliimuse klassiefekt. Afinitoriga ravitud patsientidel on sageli teatatud mittenakkuslikust kopsupõletikust (sh interstitsiaalne kopsuhaigus) (vt lõik 4.8). Mõned juhtumid on olnud tõsised ja harvadel juhtudel on teatatud surmaga lõppenud tulemustest. Mitteinfektsioosse kopsupõletiku diagnoosi tuleks kaaluda patsientidel, kellel on mittespetsiifilised hingamisteede nähud ja sümptomid, nagu hüpoksia, pleuraefusioon, köha või düspnoe, mille puhul pärast ravimi asjakohast analüüsi on välistatud nakkuslikud, neoplastilised ja muud sõltumatud põhjused. Mitteinfektsioosse kopsupõletiku diferentsiaaldiagnostikas tuleks välistada oportunistlikud infektsioonid, nagu pneumocystis jirovecii (carinii) kopsupõletik (PJP, PCP) (vt allpool "Infektsioonid"). Patsientidele tuleb soovitada viivitamatult teatada kõigist uutest või süvenevast hingamisteede sümptomist.
Patsiendid, kellel on radioloogilised muutused, mis viitavad mitteinfektsioossele kopsupõletikule ja kellel on vähe sümptomeid või üldse mitte, võivad Afinitor-ravi jätkata ilma annust kohandamata. Kui sümptomid on mõõdukad (2. aste) või rasked (3. aste), võib kuni kliiniliste sümptomite kadumiseni olla vajalik kortikosteroidide kasutamine.
Patsientidel, kes vajavad mitteinfektsioosse kopsupõletiku raviks kortikosteroide, võib kaaluda pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoonia (PJP, PCP) profülaktikat.
Infektsioonid
Everoliimusel on immunosupressiivsed omadused ja see võib soodustada patsientide bakteriaalsete, seen-, viirus- või algloomade, sealhulgas oportunistlike patogeenidega nakatumist (vt lõik 4.8). Lokaliseeritud ja süsteemsed infektsioonid, sealhulgas kopsupõletik, muud bakteriaalsed infektsioonid, invasiivsed seeninfektsioonid, nagu aspergilloos, kandidoos või pneumocystis jirovecii (carinii) kopsupõletik (PJP, PCP) ja viirusnakkused, sealhulgas B -hepatiidi viiruse taasaktiveerimine. Mõned neist infektsioonidest on olnud tõsine (nt põhjustab sepsise, hingamis- või maksapuudulikkuse) ja mõnikord surmaga lõppev.
Arstid ja patsiendid peaksid olema teadlikud Afinitori infektsioonide suurenenud riskist. Enne Afinitor-ravi alustamist tuleb olemasolevaid infektsioone korralikult ravida ja need tuleb täielikult kõrvaldada. Afinitor-ravi ajal tuleb tähelepanu pöörata haiguse sümptomitele ja sümptomitele. infektsioon; kui diagnoositakse infektsioon, tuleb viivitamatult alustada sobivat ravi ning kaaluda Afinitor -ravi katkestamist või katkestamist.
Kui diagnoositakse invasiivne süsteemne seeninfektsioon, tuleb Afinitor -ravi viivitamatult ja lõplikult katkestada ning patsienti ravida sobiva seenevastase raviga.
Everoliimust saanud patsientidel on teatatud pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoonia (PJP, PCP) juhtudest, millest mõned lõppesid surmaga. PJP / PCP võib olla seotud kortikosteroidide või teiste immunosupressiivsete ainete samaaegse kasutamisega.Kui kortikosteroidide või teiste immunosupressiivsete ainete samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb kaaluda PJP / PCP profülaktikat.
Ülitundlikkusreaktsioonid
Everoliimuse kasutamisel on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, mille sümptomiteks on anafülaksia, düspnoe, õhetus, valu rinnus või angioödeem (nt hingamisteede või keele turse koos hingamispuudulikkusega või ilma) (vt lõik 4.3). .
Samaaegne kasutamine koos angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega
Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt AKE inhibiitoreid (nt ramipriil), võib olla suurem risk angioödeemi tekkeks (nt hingamisteede või keele turse koos hingamispuudulikkusega või ilma) (vt lõik 4.5).
Haavandid suuõõnes
Afinitoriga ravitud patsientidel on täheldatud suuhaavandeid, stomatiiti ja suu limaskestapõletikku (vt lõik 4.8). Nendel juhtudel on soovitatav kasutada paikset ravi, kuid alkoholi, peroksiide, jooditud tooteid ja tüümiani derivaate sisaldavate suuloputusvedelike kasutamist tuleks vältida, kuna need võivad seisundit halvendada. Seenevastaseid aineid ei tohi kasutada enne, kui on diagnoositud seeninfektsioon (vt lõik 4.5). ).
Neerupuudulikkuse juhtumid
Afinitoriga ravitud patsientidel on täheldatud neerupuudulikkuse (sh ägeda neerupuudulikkuse) juhtumeid, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Neerufunktsiooni tuleb jälgida eriti siis, kui patsientidel on täiendavaid riskitegureid, mis võivad neerufunktsiooni veelgi kahjustada.
Laboratoorne analüüs ja seire
Neerufunktsioon
Teatatud on tavaliselt seerumi kreatiniinisisalduse tõusust, tavaliselt kergest ja proteinuuriast (vt lõik 4.8). Enne Afinitor -ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal on soovitatav jälgida neerufunktsiooni, sealhulgas vere uurea lämmastiku (BUN), uriinivalgu või seerumi kreatiniini taseme mõõtmist.
Glükeemia
On teatatud hüperglükeemia juhtudest (vt lõik 4.8). Enne Afinitor -ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal on soovitatav kontrollida veresuhkru taset tühja kõhuga. Afinitori manustamisel koos teiste ravimitega, mis võivad esile kutsuda hüperglükeemiat, on soovitatav sagedasem jälgimine. Võimaluse korral tuleb enne patsiendi ravi Afinitoriga saavutada optimaalne veresuhkru kontroll.
Lipiidid
On teatatud düslipideemia juhtudest (sh hüperkolesteroleemia ja hüpertriglütserideemia). Enne Afinitor -ravi alustamist ja perioodiliselt pärast seda on soovitatav kontrollida vere kolesteroolitaset ja triglütseriide, samuti ravi sobiva ravimiga.
Hematoloogilised parameetrid
On teatatud hemoglobiini, lümfotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide arvu vähenemisest (vt lõik 4.8). Enne Afinitor -ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal on soovitatav kontrollida täielikku verepilti.
Toimivad kartsinoidsed kasvajad
Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus funktsionaalsete kartsinoidkasvajatega patsientidel võrreldi Afinitori ja aeglase vabanemisega oktreotiidi platseebot pluss aeglase vabanemisega oktreotiidiga. Uuring ei vastanud efektiivsuse esmasele tulemusnäitajale (progressioonivaba elulemus (PFS)) ja vahepealse üldise elulemuse (OS) analüüs oli platseebo ja ravigrupi arvuliselt soodne aeglase vabanemisega oktreotiid. Seetõttu ei ole Afinitori ohutus ja efektiivsus toimiva kartsinoidkasvajaga patsientidel tõestatud.
Prognoosilised tegurid seedetrakti või kopsu päritoluga neuroendokriinsetes kasvajates
Patsientidel, kellel on mittetoimivad seedetrakti või kopsu neuroendokriinsed kasvajad ja algtasemel head prognostilised tegurid, nt iileus kui esmane kasvajakoht ja normaalsed kromograniin A väärtused või ilma luudeta, tuleb enne Afinitor-ravi alustamist läbi viia individuaalne kasu ja riski suhe. Patsientide alarühmas, kellel esmaseks kasvajakohaks on iileus, on teatatud vähestest tõenditest PFS -i kasulikkuse kohta (vt lõik 5.1).
Koostoimed
Tuleb vältida samaaegset manustamist koos CYP3A4 inhibiitorite ja indutseerijatega ja / või mitme ravimi väljavoolupumba, P-glükoproteiini (PgP). Kui samaaegne manustamine a mõõdukas CYP3A4 ja / või PgP inhibiitorit või indutseerijat ei saa vältida, võib kaaluda Afinitori annuse kohandamist eeldatava AUC põhjal (vt lõik 4.5).
Samaaegne ravi koos võimas CYP3A4 inhibiitorid suurendavad dramaatiliselt everoliimuse plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5). Praegu ei ole piisavalt andmeid, et antud olukorras annustamissoovitusi lubada. Seetõttu on Afinitori samaaegne ravi koos võimas inhibiitoreid ei soovitata.
Ettevaatlik tuleb olla, kui Afinitor'i võetakse koos kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatidega, mida manustatakse suukaudselt võimalike koostoimete tõttu. Kui Afinitori võetakse koos kitsa terapeutilise indeksiga suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatidega (nt pimosiid, terfenadiin, astemisool, tsisapriid, kinidiin või tungaltera alkaloidi derivaadid), tuleb patsienti jälgida pakendi infolehes kirjeldatud kõrvaltoimete suhtes. Suukaudselt manustatud CYP3A4 substraat ( vt lõik 4.5).
Maksakahjustus
Everoliimuse ekspositsioon suurenes kerge (Child-Pugh A), mõõduka (Child-Pugh B) ja raske (Child-Pugh C) maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).
Afinitorit soovitatakse raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsientidele ainult siis, kui oodatav kasu kaalub üles riski (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Maksakahjustusega patsientidel ei ole praegu kliinilise efektiivsuse ja ohutuse kohta andmeid, mis toetaksid annuse kohandamist kõrvaltoimete raviks.
Vaktsineerimised
Ravi ajal Afinitoriga tuleks vältida elusvaktsiinide kasutamist (vt lõik 4.5).
Laktoos
Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lappi laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit võtta.
Tüsistused haavade paranemisel
Aeglustunud haavade paranemine on rapamütsiini derivaatide, sealhulgas everoliimuse klassiefekt. Seetõttu tuleb Afinitorit kasutada operatsioonijärgsel perioodil ettevaatusega.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Everoliimus on CYP3A4 substraat, samuti PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor. Seetõttu võivad ained, mis häirivad CYP3A4 ja / või PgP, mõjutada everoliimuse imendumist ja sellele järgnevat eliminatsiooni. In vitro, everoliimus on konkureeriv CYP3A4 inhibiitor ja segatud CYP2D6 inhibiitor.
Teadaolevad ja teoreetilised koostoimed valitud CYP3A4 ja PgP inhibiitorite ja indutseerijatega on loetletud allpool tabelis 2.
CYP3A4 ja PgP inhibiitorid, mis suurendavad everoliimuse kontsentratsiooni
Ained, mis on CYP3A4 või PgP inhibiitorid, võivad suurendada everoliimuse kontsentratsiooni veres, vähendades everoliimuse metabolismi või väljavoolu soolerakkudest.
CYP3A4 ja PgP indutseerijad, mis vähendavad everoliimuse kontsentratsiooni
Ained, mis on CYP3A4 või PgP indutseerijad, võivad vähendada everoliimuse kontsentratsiooni veres, suurendades everoliimuse metabolismi või väljavoolu soolerakkudest.
Tabel 2 Teiste toimeainete toime everoliimusele
Ained, mille everoliimus võib muuta plasmakontsentratsiooni
Tulemuste põhjal in vitro, on ebatõenäoline, et pärast 10 mg suukaudsete ööpäevaste annuste manustamist saadud süsteemne kontsentratsioon pärsiks PgP, CYP3A4 ja CYP2D6, kuid ei saa välistada CYP3A4 ja PgP pärssimist soolestikus. Tervetel isikutel läbiviidud koostoimeuuring näitas, et midasolaami, valideeritud tundliku CYP3A substraadi ja everoliimuse suukaudse annuse samaaegne manustamine suurendas midasolaami Cmax 25% ja midasolaami AUC (0-inf) 30%. Selle toime põhjuseks on tõenäoliselt soolestiku CYP3A4 pärssimine everoliimuse poolt. Seetõttu võib everoliimus mõjutada suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatide biosaadavust. Siiski ei ole oodata kliiniliselt olulist toimet suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatide ekspositsioonile (vt lõik 4.4).
Everoliimuse ja aeglaselt vabastava oktreotiidi samaaegne manustamine suurendas oktreotiidi Cmin geomeetrilise keskmise suhtega (everoliimus / platseebo) 1,47. Kaugelearenenud neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel ei olnud võimalik kliiniliselt olulist mõju everoliimuse efektiivsusreaktsioonile kindlaks teha.
Everoliimuse ja eksemestaani samaaegne manustamine suurendas eksemestaani Cmin ja C2h vastavalt 45% ja 64%. Kuid östradiooli vastavad tasakaalukontsentratsiooni tasemed
(4 nädalat) ei erinenud kahes ravirühmas. Kombinatsiooni saanud kaugelearenenud hormooniretseptor-positiivse rinnavähiga patsientidel ei täheldatud eksemestaaniga seotud kõrvaltoimete sagenemist. Tõenäoliselt ei mõjuta eksemestaani sisalduse suurenemine efektiivsust ega ohutust.
Samaaegne kasutamine koos angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega
Patsientidel, kes võtavad samaaegselt AKE inhibiitoreid (nt ramipriil), võib olla suurem risk angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.4).
Vaktsineerimised
Afinitor võib mõjutada immuunvastust vaktsineerimisele ja seetõttu võivad Afinitor -ravi ajal tehtud vaktsineerimised olla vähem tõhusad. Afinitor -ravi ajal tuleks vältida elusvaktsiinide kasutamist (vt lõik 4.4). Elusvaktsiinide näited on järgmised: intranasaalne gripp, leetrid, mumps, punetised, suukaudne lastehalvatus, BCG (Bacillus
Calmette-Guérin), kollapalavik, tuulerõuged ja tüüfus TY21a.
04.6 Rasedus ja imetamine
Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel
Fertiilses eas naised peavad kasutama väga tõhusat rasestumisvastast meetodit (nt hormonaalset rasestumisvastast meetodit, mis ei sisalda suukaudset östrogeeni, süsti või siirdamist, progesteroonipõhiseid rasestumisvastaseid vahendeid, hüsterektoomiat, munajuhade sidumist, täielikku karskust, barjäärimeetodeid, emakasisest seadet ja / või naiste / meeste steriliseerimine) everoliimuse kasutamise ajal ja kuni 8 nädalat pärast ravi lõppu. Meespatsientidel ei tohiks keelata laste eostamist.
Rasedus
Everoliimuse kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust, sealhulgas embrüotoksilisust ja lootetoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada.
Everoliimust ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.
Toitmisaeg
Ei ole teada, kas everoliimus eritub rinnapiima. Rottidel eritub everoliimus ja / või selle metaboliidid kiiresti rinnapiima (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohiks everoliimusega ravitavad naised last rinnaga toita.
Viljakus
Everoliimuse potentsiaal meestel ja naistel viljatust põhjustada ei ole teada, kuid naispatsientidel (FSH) on täheldatud amenorröa (sekundaarne amenorröa ja muud menstruaaltsükli häired). Mittekliinilistel leidudel võib ravi meeste ja naiste viljakusega kahjustada ravi everoliimusega (vt lõik 5.3).
04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
Afinitor võib kergelt või mõõdukalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleb soovitada olla autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlik, kui neil tekib Afinitor -ravi ajal väsimus.
04.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Ohutusprofiil põhineb 2672 Afinitoriga ravitud patsiendi koondandmetel kümnes kliinilises uuringus, sealhulgas viies randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud III faasi uuringus ja viies avatud I ja II faasi uuringus.
Ohutusandmete põhjal olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥1 / 10) (kahanevas järjekorras): stomatiit, lööve, väsimus, kõhulahtisus, infektsioonid, iiveldus, söögiisu vähenemine, aneemia, düsgeusia, kopsupõletik, perifeerne turse, hüperglükeemia, asteenia, sügelus, kehakaalu langus, hüperkolesteroleemia, ninaverejooks, köha ja peavalu.
Kõige sagedasemad 3-4. Astme kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥1 / 100 kuni hemorraagiani, hüpofosfateemia, lööve, hüpertensioon, kopsupõletik, alaniinaminotransferaasi (ALAT) taseme tõus aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja suhkurtõbi). Aste järgib versiooni 3.0 ja 4.03 CTCAE.
Kõrvaltoimete tabel
Tabelis 3 on loetletud ohutusandmete koondanalüüsis teatatud kõrvaltoimete esinemissageduse kategooria. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kategooriate kaupa. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100,
Tabel 3 Kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetel spontaansetel aruannetel on everoliimust seostatud raskete B-hepatiidi taasaktiveerumise juhtumitega, sealhulgas surmaga lõppenud tagajärgedega.
Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teadetes on everoliimust seostatud neerupuudulikkuse (sh surmaga lõppenud) ja proteinuuriaga. Soovitatav on jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4).
Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teadetes on everoliimust seostatud amenorröa juhtumitega (sekundaarne amenorröa ja muud menstruaaltsükli häired).
Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetel spontaansetel teadetel on everoliimust seostatud pneumocystis jirovecii (carinii) kopsupõletiku (PJP, PCP) juhtudega, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4).
Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetel spontaansetel teadetel on teatatud angioödeemist koos AKE inhibiitorite samaaegse kasutamisega või ilma (vt lõik 4.4).
Eakad patsiendid
Ohutusandmete kogumis oli 37% Afinitoriga ravitud patsientidest vanuses ≥ 65 aastat. Kõrvaltoimega patsientide arv, kes viisid ravimi katkestamiseni, oli suurem ≥ 65 -aastastel patsientidel (20% vs 13%). sagedased kõrvaltoimed, mis viisid ravimi katkestamiseni, olid kopsupõletik (sh interstitsiaalne kopsuhaigus), stomatiit, väsimus ja düspnoe.
Arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine
Pärast ravimi müügiloa väljastamist tekkinud arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine on oluline, kuna see võimaldab pidevalt jälgida ravimi kasu ja riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitussüsteemi kaudu. .
04.9 Üleannustamine
Üleannustamise kogemus inimestel on väga piiratud. Vastuvõetava ägeda talutavusega on manustatud üksikannuseid kuni 70 mg. Kõigil üleannustamise juhtudel tuleb rakendada üldisi toetavaid meetmeid.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, muud kasvajavastased ained, proteiinkinaasi inhibiitorid.
ATC -kood: L01XE10.
Toimemehhanism
Everoliimus on mTOR selektiivne inhibiitor (imetajate rapamütsiini sihtmärk). mTOR on võtmetähtsusega seriin-treoniini kinaas, mille aktiivsus on teadaolevalt paljude inimvähkide korral ülesreguleeritud. Everoliimus seondub rakusisese valguga FKBP-12, moodustades kompleksi, mis pärsib mTOR kompleksi-1 (mTORC1) aktiivsust. MTORC1 signaaliraja pärssimine häirib valkude translatsiooni ja sünteesi, vähendades ribosomaalse proteiinkinaasi S6 (S6K1) ja eukarüootse translatsiooni pikenemisteguri 4E siduva valgu (4EBP-1) aktiivsust, mis reguleerivad rakutsüklis, angiogeneesis ja glükolüüsis osalevaid valke. S6K1 Arvatakse, et fosforüülib östrogeeni retseptori aktiveerimise funktsionaalset domeeni 1, mis vastutab retseptori ligandist sõltumatu aktiveerimise eest. Everoliimus vähendab veresoonte endoteeli kasvufaktori (VEGF) taset, mis võimendab kasvaja angiogeenseid protsesse. Everoliimus on vähirakkude, endoteelirakkude, fibroblastide ja veresoontega seotud silelihasrakkude kasvu ja proliferatsiooni võimas inhibiitor ning on näidatud, et see vähendab glükolüüsi soliidtuumorite korral. in vitro Ja in vivo.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Kaugelearenenud rinnavähk koos hormooniretseptori positiivse staatusega
BOLERO-2 (CRAD001Y2301), randomiseeritud, topeltpime, multitsentriline III faasi uuring Afinitor + eksemestaani ja platseebo + eksemestaani kohta viidi läbi postmenopausis naistel, kellel oli hormooniretseptor-positiivne, HER2 / neu-negatiivne rinnavähk kaugelearenenud staadiumis koos retsidiivi või progresseerumisega pärast eelnevat ravi letrosooli või anastrosooliga. Randomiseerimine kihistati dokumenteeritud tundlikkuse alusel eelneva hormoonravi suhtes ja vistseraalsete metastaaside olemasolu tõttu. Tundlikkust eelneva hormoonravi suhtes määratleti kui dokumenteeritud kliinilist kasu (täielik ravivastus [CR], osaline ravivastus [PR], stabiilne haigus ≥ 24 nädalat) vähemalt ühele eelnevale hormoonravile kaugelearenenud tingimustes või vähemalt 24 kuud kestnud adjuvanthormoonravi enne retsidiivi algust.
Uuringu esmane lõpp-punkt oli progresseerumisvaba elulemus (PFS), mida hindas RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), tuginedes uurija hinnangule (kohalik radioloogiline hinnang). PFS-i toetavad analüüsid põhinesid sõltumatul tsentraliseeritud radioloogilisel ülevaatusel.
Teised tulemusnäitajad hõlmasid üldist elulemust (OS), objektiivse ravivastuse määra, kliinilise kasu määra, ohutusprofiili, elukvaliteedi muutust (QoL) ja aega Ida -Kooperatiivse Onkoloogia (ECOG) PS halvenemiseni).
Kokku randomiseeriti 724 patsienti suhtega 2: 1: everoliimus (10 mg ööpäevas) + eksemestaan (25 mg ööpäevas) (n = 485) või platseebo + eksemestaan (25 mg ööpäevas) (n = 239).). OS-i lõpliku analüüsi ajal oli everoliimuse ravi keskmine kestus 24,0 nädalat (vahemik 1,0-199,1 nädalat). Ravi keskmine kestus eksemestaaniga oli everoliimus + eksemestaan rühmas 29,5 nädalat (1,0-199,1) pikem kui platseebo + eksemestaani rühmas 14,1 nädalat (1,0-156,0).
Efektiivsuse tulemused esmase tulemusnäitaja jaoks saadi lõplikust PFS -analüüsist (vt tabel 4).Platseebo + eksemestaani rühma patsiendid ei läinud progresseerumise ajal üle everoliimusele.
Tabel 4 BOLERO-2 efektiivsuse tulemused
Ravi hinnangulist mõju PFS -ile toetas uurijate hinnangul põhinev planeeritud PFS -i alarühma analüüs. Everoliimuse + eksemestaani ravi positiivne mõju võrreldes platseebo + eksemestaaniga, mille hinnanguline riskisuhe jääb vahemikku 0,25–0,60.
Aja jooksul ei täheldatud kahes rühmas erinevusi kuni globaalsete ja funktsionaalsete domeenide QLQ-C30 halvenemiseni ≥5%.
Pankrease päritolu kaugelearenenud neuroendokriinsed kasvajad (pNET)
III faasi, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, RADIANT-3 (CRAD001C2324) uuring Afinitori ja parima toetava ravi (BSC) versus platseebo ja BSC kohta patsientidel, kellel oli kaugelearenenud pNET, näitas Afinitori statistiliselt olulist kliinilist kasu platseeboga võrreldes Keskmine progressioonivaba elulemuse (PFS) 2,4-kordne pikenemine (11,04 kuud versus 4,6 kuud), (HR 0,35; 95 % CI: 0,27, 0,45; p
RADIANT-3 osales patsientidel, kellel olid hästi või mõõdukalt diferentseeritud kaugelearenenud neuroendokriinsed pankrease päritolu kasvajad (pNET) ja kelle haigus oli viimase 12 kuu jooksul progresseerunud. Ravi somatostatiini analoogidega oli lubatud BSC osana.
Uuringu esmane tulemusnäitaja oli PFS, mida hinnati tahke tuumori ravivastuse hindamiskriteeriumide (RECIST) kriteeriumide alusel. Pärast radioloogiliselt dokumenteeritud progresseerumist võib arst avada patsiendi randomiseerimiskoodi. Platseebot saanud patsiente võis seejärel ravida Afinitoriga.
Teised tulemusnäitajad hõlmasid ohutusprofiili, objektiivse ravivastuse määra, ravivastuse kestust ja üldist elulemust (OS).
Kokku randomiseeriti 410 patsienti suhtega 1: 1 saama Afinitori 10 mg päevas (n = 207) või platseebot (n = 203). Demograafia oli hästi tasakaalustatud (keskmine vanus 58, 55% mehed, 78,5% kaukaasia). Viiskümmend kaheksa protsenti patsientidest mõlemas rühmas olid eelnevalt saanud süsteemset ravi. Uuringu keskmine pimeda ravi kestus oli everoliimust saanud patsientidel 37,8 nädalat (vahemik 1,1-129,9 nädalat) ja platseebot saanud patsientidel 16,1 nädalat (vahemik 0,4-147,0 nädalat).
Pärast haiguse progresseerumist või uuringu pimedana avamist läks 172 203 patsiendist (84,7%) esialgu platseebot randomiseerituna avatud ravile Afinitoriga. Avatud ravi keskmine kestus oli kõigi patsientide seas 47,7 nädalat; 67,1 nädalat 53 patsienti randomiseeriti everoliimusele, kes vahetasid avatud everoliimuse, ja 44,1 nädalat 172 platseebot randomiseeritud patsiendil, kes vahetasid avatud everoliimuse.
Tabel 5 RADIANT -3 - Efektiivsuse tulemused
Seedetrakti või kopsu neuroendokriinsed kasvajad
III faasi, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime RADIANT-4 uuring (uuring CRAD001T2302) Afinitor pluss parim toetav ravi (BSC) versus platseebo ja BSC, viidi läbi patsientidel, kellel olid seedetrakti või kopsu neuroendokriinsed kasvajad, hästi diferentseeritud (1. aste) või 2. aste) mittetoimiv, mittetoimiv või metastaatiline, millel puuduvad kartsinoidsündroomiga seotud varasemad või aktiivsed sümptomid.
Uuringu esmane lõpp -punkt oli progresseerumisvaba elulemus (PFS), mida hinnati soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumide (RECIST) kriteeriumide alusel sõltumatu radioloogilise ülevaate põhjal. PFS -i toetav analüüs põhines uuringu radioloogilisel ülevaatusel. kohalik uurija. Teised tulemusnäitajad hõlmasid üldist elulemust (OS), üldist ravivastust, haiguste tõrje määra, ohutust, elukvaliteedi muutust (FACT-G) ja aega WHO PS (Maailma Terviseorganisatsiooni tulemuslikkuse seisund) halvenemiseni.
Kokku randomiseeriti 302 patsienti suhtega 2: 1, et saada kas everoliimust (10 mg ööpäevas) (n = 205) või platseebot (n = 97). Demograafia ja haiguse tunnused olid üldiselt tasakaalus (keskmine vanus 63 aastat [vahemik 22–86], 76% kaukaasia, eelmise somatostatiini analoogi [SSA] kasutamine). Pimeda ravi keskmine kestus oli Afinitori saanud patsientidel 40,4 nädalat ja platseebot saanud patsientidel 19,6 nädalat. Platseeborühma kuuluvad patsiendid ei läinud progresseerumise ajal üle everoliimusele.
Efektiivsuse tulemused esmase tulemusnäitaja jaoks saadi lõplikust PFS -analüüsist (vt tabel 6).
Tabel 6 RADIANT-4-progressioonivaba elulemuse tulemused
Toetavates analüüsides täheldati positiivset raviefekti kõigis alarühmades, välja arvatud patsientide alarühmas, kellel esmane kasvajakoht oli iileus (iileus: HR = 1,22 [95% CI: 0,56-2,65]; mitte-iileus: HR = 0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; kops: HR = 0,43 [95% CI: 0,24-0,79]).
OS-i eelnevalt planeeritud vaheanalüüs pärast 101 surmajuhtumit (lõppanalüüsiks vajalikust 191-st) ja 33-kuuline järelkontroll soosis everoliimuse haru; siiski ei täheldatud OS-is statistiliselt olulist erinevust. (HR = 0,73 [95 % CI: 0,48-1,11; p = 0,071]).
Kahes rühmas ei täheldatud erinevusi WHO PS lõpliku halvenemise (≥ 1 punkt) ja lõpliku elukvaliteedi halvenemise aja vahel (FACT-G üldskoor ≥7 punkti).
Kaugelearenenud neerurakk -kartsinoom
RECORD-1 uuring (CRAD001C2240), III faas, rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, et võrrelda everoliimust 10 mg ööpäevas platseeboga, mõlemad ravimeetodid koos parima toetava raviga viidi läbi metastaatilise neerurakulise kartsinoomiga patsientidel kes olid progresseerunud ravi ajal või pärast ravi VEGFR-TKI-dega (veresoonte endoteeli kasvufaktori retseptori türosiinkinaasi inhibiitorid: sunitiniib, sorafeniib või mõlemad). Lubatud oli ka varasem ravi bevatsizumabi ja alfa-interferooniga. Patsiendid kihistati vastavalt Memorial Sloan-Ketteringi vähikeskuse (MSKCC) prognostilistele kriteeriumidele (soodsad riskirühmad) vs. vahepealne vs. ebasoodne) ja eelnev vähivastane ravi (1 vs. 2 eelmist VEGFR-TKI-d).
Esmane tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus, mis dokumenteeriti soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumide (RECIST) kriteeriumide alusel ja mida hinnati pimestatud sõltumatu tsentraliseeritud ülevaatega. Teised tulemusnäitajad hõlmasid ohutusprofiili, objektiivset kasvaja ravivastuse määra, üldist elulemust, haigusega seotud sümptomeid ja elukvaliteeti. Pärast radioloogiliselt dokumenteeritud progresseerumist võib arst avada patsiendi randomiseerimiskoodi: platseebot saanud patsiente saab seejärel ravida avatud everoliimusega 10 mg päevas. L "Sõltumatu andmete jälgimise komitee (Sõltumatu andmekontrolli nõukogu) soovitas teise vaheanalüüsi ajal uuringu katkestada, kuna esmane tulemusnäitaja oli täidetud.
Kokku randomiseeriti 416 patsienti suhtega 2: 1, et saada Afinitor (n = 277) või platseebo (n = 139). Demograafilised andmed olid hästi tasakaalustatud (koondatud keskmine vanus [61 aastat; vahemik 27–85], 78% mehed, 88% kaukaaslased, varasemate VEGFR-TKI-ravide arv [1–74%, 2–26%]). Uuringu keskmine pimestatud ravi kestus oli 141 päeva (vahemik 19–451) everoliimust saanud patsientidel ja 60 päeva (vahemik 21–295) platseebot saanud patsientidel.
Afinitor oli progresseerumisvaba elulemuse esmase tulemusnäitaja poolest platseebost parem, kusjuures progresseerumise või surma risk vähenes statistiliselt oluliselt 67% (vt tabel 7).
Tabel 7 RECORD-1-progressioonivaba ellujäämise tulemused
6-kuuline PFS-i määr oli Afinitori puhul 36% ja platseebo puhul 9%.
Kinnitatud objektiivseid kasvajavastuseid täheldati 5 patsiendil (2%), keda raviti Afinitoriga, samas kui platseebot saanud patsientidel ei täheldatud ravivastust. Seetõttu peegeldab progresseerumisvaba ellujäämise eelis peamiselt haiguse stabiliseerunud populatsiooni (vastab 67% -le Afinitori ravigrupist).
Statistiliselt olulisi raviga seotud erinevusi üldise elulemuse osas ei täheldatud (riskisuhe 0,87; usaldusvahemik: 0,65-1,17; p = 0,177). Platseebole määratud patsientide vahetamine avatud Afinitorile pärast haiguse progresseerumist mõjutas raviga seotud erinevuste kindlaksmääramist üldises elulemuses.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada Afinitoriga läbi viidud uuringute tulemused kõigi laste populatsioonide alamrühmade kohta pankrease päritoluga neuroendokriinsete kasvajate, neuroendokriinsete rindkere kasvajate ja neerurakk -kartsinoomi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).
05.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Kaugelearenenud soliidkasvajatega patsientidel saavutatakse everoliimuse tippkontsentratsioon (Cmax) keskmiselt 1 tund pärast everoliimuse 5 ja 10 mg ööpäevas manustamist tühja kõhuga või koos kerge rasvavaba suupistega. Cmax on annusega proportsionaalne vahemikus 5 kuni 10 mg. Everoliimus on PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor.
Toidu mõju
Tervetel isikutel vähendas suure rasvasisaldusega eine everoliimuse 10 mg süsteemset ekspositsiooni (mõõdetuna AUC-na) 22%ja C maksimaalset plasmakontsentratsiooni 54%. Madala rasvasisaldusega toidud vähendasid AUC-d 32%.%Ja Cmax 42%. Toit ei omanud aga ilmset mõju imendumisjärgse faasi kontsentratsiooni-aja profiilile.
Levitamine
Everoliimuse vere ja plasma suhe, mis sõltub kontsentratsioonist vahemikus 5 kuni 5000 ng / ml, on vahemikus 17% kuni 73%. Vähihaigetel, keda ravitakse everoliimusega 10 mg / päevas, piirdub ligikaudu 20% everoliimuse kontsentratsioonist täisveres ainult plasmas. Seondumine plasmavalkudega on tervetel isikutel ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 74%. Kaugelearenenud tahkete kasvajatega patsientidel oli Vd näilises keskosas 191 l ja näivas perifeerses sektsioonis 517 l.
Biotransformatsioon
Everoliimus on CYP3A4 ja PgP substraat. Pärast suukaudset manustamist on everoliimus inimese veres peamine tsirkuleeriv komponent. Inimveres on tuvastatud kuus peamist everoliimuse metaboliiti, sealhulgas kolm monohüdroksüülitud metaboliiti, kaks tsüklilise tsükli hüdrolüütilise avanemisega saadust ja konjugeeritud everoliimusfosfatidüülkoliin. Neid metaboliite on tuvastatud ka toksilisuse uuringutes kasutatud loomaliikidel. ligikaudu 100 korda vähem aktiivsust kui everoliimus. Seetõttu arvatakse, et everoliimus annab suurema osa üldisest farmakoloogilisest aktiivsusest.
Elimineerimine
Kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidel oli everoliimuse keskmine suukaudne kliirens (CL / F) pärast annust 10 mg ööpäevas 24,5 l / h. Everoliimuse keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi.
Vähihaigetel ei ole spetsiifilisi eritumise uuringuid läbi viidud; siirdamispatsientidega tehtud uuringute andmed on siiski kättesaadavad. Pärast radioaktiivse everoliimuse ühekordse annuse manustamist kombinatsioonis tsüklosporiiniga leiti 80% radioaktiivsusest väljaheitega, 5% aga uriiniga. Lähteainet ei leitud uriinis ja väljaheites.
Püsiseisundi farmakokineetika
Pärast everoliimuse manustamist kaugelearenenud tahkete kasvajatega patsientidele oli püsiseisundi AUC0-? Annusega proportsionaalne annusevahemikus 5 ... 10 mg. Püsiseisund saavutatakse kahe nädala jooksul. Cmax on annusega proportsionaalne vahemikus 5 kuni 10 mg. Tmax saavutatakse 1-2 tundi pärast manustamist. Püsiseisundis on AUC0-? see on olulises korrelatsioonis minimaalse vere tasemega.
Patsientide erikategooriad
Maksakahjustus
Everoliimuse ohutust, taluvust ja farmakokineetikat hinnati kahes Afinitor tablettide ühekordse suukaudse annuse uuringus, milles osales 8 ja 34 maksafunktsiooni kahjustusega isikut, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega.
Esimeses uuringus oli everoliimuse keskmine AUC kaheksa mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh B) patsiendil kaks korda suurem kui 8 normaalse maksafunktsiooniga isikul.
Teises uuringus, milles osales 34 erineva maksakahjustusega isikut, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega, suurenes kerge (laps -Pugh A), keskmine (Child-Pugh B) ja raske (Child-Pugh C) maksakahjustus.
Mitme annuse farmakokineetilised simulatsioonid toetavad maksakahjustusega patsientide annustamissoovitusi, lähtudes nende Child-Pugh staatusest.
Kahe uuringu tulemuste põhjal on maksakahjustusega patsientidel soovitatav annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Neerukahjustus
Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 170 kaugelearenenud soliidkasvajaga patsiendil ei täheldatud olulist kreatiniini kliirensi (25 ... 178 ml / min) mõju everoliimuse CL / F-le. (Kreatiniini kliirens: 11 ... 107 ml / min) ei mõjutanud everoliimuse farmakokineetikat siirdatud patsientidel.
Eakad patsiendid
Vähihaigete populatsiooni farmakokineetika hindamisel ei täheldatud vanuse (27 ... 85-aastased) olulist mõju everoliimuse suukaudsele kliirensile.
Rahvus
Jaapani ja Kaukaasia vähiga patsientidel, kellel on sarnane maksafunktsioon, on suukaudne kliirens (CL / F) sarnane. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal on CL / F keskmiselt 20% kõrgem musta siirdamisega patsientidel.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed
Everoliimuse prekliinilist ohutusprofiili hinnati hiirtel, rottidel, sigadel, ahvidel ja küülikutel. Peamised sihtorganid, mis tuvastati erinevatel loomaliikidel, olid isas- ja emasloomade suguelundid (munandite tuubulite degeneratsioon, vähenenud sperma sisaldus munandimanuses ja emaka atroofia); kopsud (suurenenud alveolaarsed makrofaagid) rottidel ja hiirtel; kõhunääre (vastavalt ahvi ja sea eksokriinsete rakkude degranulatsioon ja vakuoleerimine ning ahvidel saarerakkude degeneratsioon) ja silmad (läätse eesmise õmblusliini hägusus) ainult rottidel. Rottidel täheldati kergeid neerumuutusi (vanusega seotud lipofustsiini ägenemine torukujulises epiteelis, hüdronefroosi suurenemine) ja hiirel (aluseks olevate kahjustuste ägenemine). Ahvidel ja sigadel ei ilmnenud neerutoksilisust.
Spontaanselt esinevad taustahaigused (krooniline müokardiit rottidel, plasma ja südame Coxsackie -viirusinfektsioon ahvidel, seedetrakti koktsiidne nakatumine põrsastel, nahakahjustused hiirtel ja ahvidel) näivad ravi ajal everoliimusega süvenvat. Selliseid leide on tavaliselt täheldatud süsteemse kokkupuute taseme juuresolekul terapeutilises vahemikus või kõrgemal, välja arvatud rottidel, kus suure koejaotuse tõttu tekivad sellised leiud alla terapeutilise ekspositsiooni.
Rottide isasloomade fertiilsusuuringus mõjutati munandite morfoloogiat annustes 0,5 mg / kg või rohkem ning spermatosoidide liikuvust, spermatosoidide arvu ja testosterooni taset plasmas vähendati 5 mg / kg., Mis viib isaste viljakuse vähenemiseni. . Puudusid tõendid pöörduvuse kohta.
Loomade reproduktiivsusuuringutes ei täheldatud emaste viljakuses mingeid muutusi. Siiski suurendas emaste rottide everoliimuse suukaudne annus ≥0,1 mg / kg (ligikaudu 4% AUC0-24h patsientidest, kes said 10 mg ööpäevast annust), et suurendada eelnevalt implanteeritud embrüote kadu.
Everoliimus läbib platsentaarbarjääri ja on lootele toksiline. Rottidel põhjustas everoliimus embrüotoksilisust ja loote toksilisust, mis avaldus suremuse ja loote kaalu vähenemisena, kui süsteemne ekspositsioon oli allapoole ravivahemikku. Skeleti muutuste ja väärarengute esinemissagedus 0,3 ja 0,9 mg / kg (rinnaku lõhe) korral on suurenenud. Küülikutel avaldus embrüotoksilisus hilinenud resorptsiooni suurenemisega.
Genotoksilisuse uuringud, milles hinnati kõiki peamisi genotoksilisuse aspekte, ei näidanud klastogeenset ega mutageenset toimet. Everoliimuse manustamine kuni 2 aastat ei näidanud hiirtel ja rottidel onkogeenset potentsiaali kuni kõrgeimate annusteni, mis vastasid vastavalt 3,9 ja 0,2 korda oodatavale kliinilisele süsteemsele ekspositsioonile.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE
06.1 Abiained
Butüülitud hüdroksütolueen (E321)
Magneesiumstearaat
Laktoosmonohüdraat
Hüpromelloos
A -tüüpi krospovidoon
Veevaba laktoos
06.2 Sobimatus
Ei ole asjakohane.
06.3 Kehtivusaeg
3 aastat.
06.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25 ° C.
Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.
06.5 Vahetu pakendi olemus ja pakendi sisu
Alumiinium / polüamiid / alumiinium / PVC blister, mis sisaldab 10 tabletti.
Afinitor 2,5 mg tabletid
Pakendis 30 või 90 tabletti.
Afinitor 5 mg tabletid
Pakendis 10, 30 või 90 tabletti
Afinitor 10 mg tabletid
Pakendis 10, 30 või 90 tabletti
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised
Kasutamata ravim ja sellest tekkinud jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA
Novartis Europharm Limited
Frimley äripark
Camberley GU16 7SR
Ühendkuningriik
08.0 MÜÜGILOA NUMBER
Afinitor 2,5 mg tabletid
EL/1/09/538/009
039398096
EL/1/09/538/010
039398108
Afinitor 5 mg tabletid
EL/1/09/538/001
039398019
EL/1/09/538/003
039398033
EL/1/09/538/007
Afinitor 10 mg tabletid
EL/1/09/538/004
039398045
EL/1/09/538/006
039398060
EL/1/09/538/008
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. august 2009
Viimase uuendamise kuupäev: 3. august 2014
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
D.CCE mai 2016
