Toimeained: inimese papilloomiviiruse vaktsiin [tüübid 6, 11, 16, 18] (rekombinantne, adsorbeeritud)
Gardasil, süstesuspensioon
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS
GARDASILI INJEKTEERIMATU VEDRUS
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
1 annus (0,5 ml) sisaldab ligikaudu:
Inimese papilloomiviiruse 1 tüüp 6 L1 valk 20 mcg
Inimese papilloomiviiruse 1. tüüpi 11. L1 valk 40 mcg
Inimese papilloomiviiruse 1 tüüp 16 L1 valk 40 mcg
Inimese papilloomiviiruse1 tüüp 18 L1 valk 20 mcg
1 Inimese papilloomiviirus = HPV.
2 L1 valku viiruse sarnaste osakeste kujul, mida toodavad pärmirakud (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (tüvi 1895)) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.
3 on adsorbeeritud amorfsele alumiiniumhüdroksüfosfaadisulfaadi abiainele (0,225 milligrammi Al).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM
Süstesuspensioon.
Enne loksutamist võib Gardasil tunduda selge vedelikuna, millel on valge sade. Pärast põhjalikku segamist tundub see valge opalestseeruva vedelikuna.
04.0 KLIINILINE TEAVE
04.1 Näidustused
Gardasil on vaktsiin, mis on näidustatud kasutamiseks alates 9. eluaastast järgmiste haiguste ennetamiseks:
- vähieelsed suguelundite kahjustused (emakakaela, häbeme ja tupe), vähieelsed päraku kahjustused, emakakaelavähk ja päraku vähk, mis on põhjustatud erinevatest onkogeensetest inimese papilloomiviiruse (HPV) tüüpidest
- teatud tüüpi HPV põhjustatud suguelundite kahjustused (condyloma acuminata)
Olulist teavet terapeutiliste näidustuste toetavate andmete kohta vt lõikudest 4.4 ja 5.1.
Gardasili kasutamine peab toimuma vastavalt ametlikele soovitustele.
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Isikud vanuses 9 kuni 13 aastat (kaasa arvatud)
Gardasili võib manustada vastavalt kahe annuse skeemile (0,5 ml 0,6 kuu pärast) (vt lõik 5.1).
Kui teine vaktsiiniannus manustatakse varem kui 6 kuud pärast esimest annust, tuleb alati manustada kolmas annus.
Teise võimalusena võib Gardasili manustada vastavalt 3 annuse skeemile (0,5 ml 0, 2, 6 kuu pärast).
Teine annus tuleb manustada vähemalt üks kuu pärast esimest ja kolmas annus vähemalt 3 kuud pärast teist annust. Kõik kolm annust tuleb manustada ühe aasta jooksul.
14 -aastased ja vanemad isikud
Gardasili tuleb manustada vastavalt 3 annuse skeemile (0,5 ml 0, 2, 6 kuu pärast).
Teine annus tuleb manustada vähemalt üks kuu pärast esimest ja kolmas annus vähemalt 3 kuud pärast teist annust. Kõik kolm annust tuleb manustada ühe aasta jooksul.
Gardasili kasutamine peab olema kooskõlas ametlike soovitustega.
Lapsed:
Gardasili ohutus ja efektiivsus alla 9 -aastastel lastel ei ole tõestatud Andmed puuduvad (vt lõik 5.1).
Isikutel, kes saavad esimese Gardasili annuse, on soovitatav lõpetada vaktsineerimiskuur Gardasiliga (vt lõik 4.4).
Korduva annuse vajadus ei ole kindlaks tehtud.
Manustamisviis
Vaktsiini tuleb manustada intramuskulaarselt. Eelistatud koht on õlavarre deltalihas või reie ülemine anterolateraalne piirkond.
Gardasili ei tohi süstida intravaskulaarselt. Subkutaanset ja intradermaalset manustamist ei ole uuritud. Neid manustamisviise ei soovitata (vt lõik 6.6).
04.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeainete või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Isikutel, kellel tekivad pärast Gardasili annuse saamist ülitundlikkusele viitavad sümptomid, ei tohi Gardasili täiendavaid annuseid manustada.
Gardasili manustamine tuleb edasi lükata inimestel, kellel on äge raske palavikuline haigus. Väiksema infektsiooni, näiteks kerge ülemiste hingamisteede infektsiooni või kerge palaviku esinemine ei ole siiski immuniseerimise vastunäidustus.
04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel
Katse vaktsineerimise otsustamisel tuleb arvesse võtta HPV -ga kokkupuutumise riski ja võimalikku kasu vaktsineerimisest.
Nagu kõigi süstitavate vaktsiinide puhul, peab harvaesineva anafülaktilise reaktsiooni korral pärast vaktsiini manustamist alati olema kättesaadav piisav arstiabi.
Minestamine võib tekkida pärast või isegi enne vaktsineerimist, eriti noorukitel, psühhogeense reaktsioonina nõela süstimisele. Selle nähtusega võivad kaasneda mitmesugused neuroloogilised häired, nagu mööduvad nägemishäired, paresteesia ja toonilised liigutused. taastumisfaas Seetõttu tuleb vaktsineeritud isikuid pärast vaktsiini manustamist jälgida umbes 15 minutit.
Oluline on, et minestamise tagajärjel tekkivate vigastuste vältimiseks oleksid olemas piisavad protseduurid.
Nagu iga teise vaktsiini puhul, ei pruugi Gardasiliga vaktsineerimine tagada kõigi vaktsineeritud isikute kaitset.
Gardasil kaitseb ainult haiguste eest, mida põhjustavad HPV tüübid 6, 11, 16 ja 18, ning piiratud ulatuses mõningate seotud HPV tüüpide põhjustatud haiguste eest (vt lõik 5.1). Seetõttu tuleb jätkuvalt järgida asjakohaseid ettevaatusabinõusid sugulisel teel levivate haiguste vastu.
Gardasil on näidustatud ainult profülaktiliseks kasutamiseks ja ei mõjuta aktiivseid infektsioone ega väljakujunenud kliinilist HPV haigust. Gardasilil ei olnud terapeutilist toimet. Seetõttu ei ole vaktsiin näidustatud emakakaelavähi, emakakaela, häbeme ja tupe kõrgetasemeliste düsplastiliste kahjustuste ega kondüloomide raviks. Vaktsiin ei ole näidustatud ka teiste inimese papilloomiviirusega seotud kahjustuste progresseerumise vältimiseks.
Gardasil ei hoia ära vaktsiini HPV tüübist tingitud vigastusi inimestel, kes on vaktsineerimise ajal nakatunud sama HPV tüübiga (vt lõik 5.1).
Gardasili kasutamisel täiskasvanud naistel tuleb arvesse võtta HPV tüüpide leviku varieeruvust erinevates geograafilistes piirkondades.
Vaktsineerimine ei asenda rutiinset emakakaela sõeluuringut. Kuna ükski vaktsiin ei ole 100% efektiivne ja kuna Gardasil ei kaitse igat tüüpi HPV või olemasolevate HPV nakkuste eest, on rutiinne emakakaela sõeluuring kriitiline ja seda tuleks teha vastavalt kohalikele soovitustele.
Vaktsiini ohutust ja immunogeensust hinnati teadaoleva inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) nakkusega inimestel vanuses 7 kuni 12 aastat (vt lõik 5.1). Inimesed, kellel on vähenenud immuunvastus tugeva immunosupressiivse ravi, geneetilise defekti või muude põhjuste tõttu, ei pruugi vaktsiinile reageerida.
Seda vaktsiini tuleb manustada ettevaatusega isikutele, kellel on trombotsütopeenia või mõni muu hüübimishäire, kuna nendel inimestel võib pärast intramuskulaarset manustamist tekkida verejooks.
Kaitse kestuse määramiseks on praegu käimas pikaajalised pikendusuuringud (vt lõik 5.1).
Puuduvad andmed ohutuse, immunogeensuse või efektiivsuse kohta, mis toetaksid Gardasili asendatavust teiste HPV vaktsiinidega.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kõigist kliinilistest uuringutest jäeti välja isikud, kes olid saanud immunoglobuliine või inimese veretooteid 6 kuu jooksul enne esimest vaktsiiniannust.
Kasutada koos teiste vaktsiinidega
Gardasili ja B-hepatiidi (rekombinantne) vaktsiini samaaegne manustamine (kuid erinevates süstekohtades süstitavate vaktsiinide jaoks) ei mõjuta immuunvastust HPV tüüpidele. Seroprotektiivne HBs-vastane tase ≥ 10 mIU / ml) ei muutunud (96,5% samaaegse vaktsineerimise korral ja 97,5% B -hepatiidi vaktsiini puhul).
Keskmine geomeetriline anti-HBs antikehade tiiter vähenes samaaegsel manustamisel, kuid selle vaatluse kliinilist tähtsust ei ole kindlaks tehtud.
Gardasili võib manustada koos difteeria (d) ja teetanuse (T) kombineeritud revaktsineerimisega koos läkaköhaga [rakuline komponent] (ap) ja / või [inaktiveeritud] poliomüeliit (IPV) (dTap-vaktsiinid, dT-IPV, dTap- IPV), ilma et see mõjutaks iga vaktsiini erinevate komponentide immuunvastust. Siiski täheldati samaaegset manustamist saanud patsientide rühmas madalamat HPV-vastase GMT taseme suundumust.
Selle vaatluse kliiniline tähtsus on teadmata. Need andmed põhinevad tulemustel, mida täheldati kliinilises uuringus, mis viidi läbi dTap-IPV kombineeritud vaktsiini manustamisega samaaegselt Gardasili esimese annusega (vt lõik 4.8).
Gardasili samaaegset manustamist muude kui eespool nimetatud vaktsiinidega ei ole uuritud.
Kasutage koos hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega
Kliinilistes uuringutes kasutas vaktsineerimisperioodil 57,5% 16–26 -aastastest naistest ja 31,2% 24–45 -aastastest naistest, kes said Gardasili. Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine ei mõjuta Gardasili immuunvastust.
04.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Rasedatel ei ole spetsiifilisi vaktsiiniuuringuid läbi viidud. Kliinilise arendusprogrammi käigus tekkis 3819 naisel (kellest 1894 said vaktsiini ja 1925 platseebot) vähemalt üks rasedus. Gardasili saanud ja platseebot saanud naistel ei täheldatud olulisi erinevusi kõrvalekallete tüübi ega ebaõnnestunud raseduste osakaalu osas. Need andmed rasedate kohta (rohkem kui 1000 mõjutatud juhtumit) ei näita väärarenguid ega loote / vastsündinu toksilisust.
Andmed Gardasili manustamise kohta raseduse ajal ei ole andnud mingeid andmeid kasutamise ohutuse kohta. Sellised andmed ei ole siiski piisavad, et soovitada Gardasili kasutamist raseduse ajal, seetõttu tuleks vaktsineerimine edasi lükata kuni raseduse lõpuni.
Toitmisaeg
Imetavatel emadel, kes said kliiniliste uuringute vaktsineerimisperioodil Gardasili või platseebot, oli kõrvaltoimete esinemissagedus emadel ja imikutel võrreldav vaktsiini ja platseeborühma vahel. Lisaks oli vaktsiini immunogeensus võrreldav imetavate emade ja ei imetata vaktsiini manustamise ajal.
Seetõttu võib Gardasili kasutada rinnaga toitmise ajal.
Viljakus
Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivtoksilisusele (vt lõik 5.3). Rottidel ei täheldatud mõju isaste viljakusele (vt lõik 5.3).
04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
04.8 Kõrvaltoimed
A. Ohutusprofiili kokkuvõte
Seitsmes kliinilises uuringus (sealhulgas 6 platseebokontrolliga) said osalejad registreerimispäeval ja ligikaudu 2 ja 6 kuud pärast registreerimist Gardasili või platseebot. Vähesed inimesed (0,2%) katkestasid uuringu kõrvaltoimete tõttu. Ohutust hinnati nii kogu uuringupopulatsiooni (6 uuringut) kui ka eelnevalt määratletud uuringupopulatsiooni alarühma (1 uuring) põhjal, tuginedes vaktsineerimiskaardi jälgimisele (VRC - vaktsineerimise aruande kaart), 14 päeva jooksul pärast iga Gardasili või platseebo süsti. Isikud, keda jälgiti jälgimise alusel VRC vaktsineerimiskaardi kaudu, hõlmasid 10 088 isikut, kes said Gardasili (sh 6 995 naist vanuses 9 kuni 45 aastat ja 3093 meest vanuses 9 kuni 26 aastat, registreerimise ajal) ja 7 995 isikut, kes said platseebot ( 5692 naist ja 2303 meest).
Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid süstekohal (77,1% vaktsineeritud 5 päeva jooksul pärast iga vaktsineerimist) ja peavalu (16,6% vaktsineeritud). Need kõrvaltoimed olid üldiselt kerged või mõõdukad.
B. Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel
Kliinilised uuringud
Tabelis 1 on esitatud vaktsiiniga seotud kõrvaltoimed, mida täheldati Gardasili saanud isikutel vähemalt 1,0%esinemissagedusega ja ka sagedamini kui platseebot saanud isikutel. Reaktsioonid rühmitati esinemissageduse järgi vastavalt järgmisele kokkuleppele :
[Väga sage (≥ 1/10); Sage (≥ 1/100 kuni
Turustamisjärgne kogemus
Tabelis 1 on esitatud ka täiendavad kõrvaltoimed, millest on Gardasili turuletulekujärgsel kasutamisel teatatud spontaanselt kogu maailmas. Kuna need sündmused on vabatahtlikult teatatud ebakindlast populatsiooni suurusest, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust või põhjuslikku seost kokkupuutel vaktsiiniga. Järelikult on nende kõrvaltoimete esinemissagedus määratletud kui "teadmata".
Tabel 1. Kõrvaltoimed pärast Gardasili manustamist uuringute ajal kliiniline ja turustamisjärgne järelevalve
* Turustamisjärgsed kõrvaltoimed (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
1 Kliinilistes uuringutes täheldati naistel pearinglust kui tavalist kõrvaltoimet. Meestel ei täheldatud pearinglust sagedamini vaktsineeritud isikutel kui platseebot saanud isikutel.
Lisaks täheldati kliinilistes uuringutes kõrvaltoimeid, mida uurijad pidasid vaktsiiniks või platseeboks, sagedusega alla 1%:
Hingamisteede, rindkere ja mediastiinumi häired
Väga harv: bronhospasm.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Harv: nõgestõbi.
Gardasili rühmas teatati üheksa (0,06%) urtikaaria juhtumist ja 20 juhtumit (0,15%) adjuvanti sisaldavas platseeborühmas.
Kliiniliste uuringute ajal teatasid kasutamise ohutuse hindamisel elanikkonna üksikisikud jälgimisperioodi jooksul kõigist uutest haigusseisunditest. 15 706 Gardasili saanud ja 13 617 platseebot saanud isiku hulgas teatati 39 mittespetsiifilise artriidi / artropaatia juhtumist, sealhulgas 24 Gardasili rühmas ja 15 platseeborühmas.
Kliinilises uuringus, milles osales 843 tervet noorukit (meest ja naist) vanuses 11 ... 17 aastat, näitas Gardasili esimese annuse manustamine koos kombineeritud difteeria, teetanuse, läkaköha [rakulise komponendi] ja [inaktiveeritud] poliomüeliidiga, et süstekoht pärast samaaegset manustamist esines sagedamini turset ja peavalu. Täheldatud erinevused olid
Arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine
Pärast ravimi müügiloa väljastamist tekkinud arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine on oluline, kuna see võimaldab pidevalt jälgida ravimi kasu ja riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitussüsteemi kaudu.
04.9 Üleannustamine
On teatatud Gardasili soovitatavast suuremate annuste manustamisest.
Üldiselt oli üleannustamise korral teatatud kõrvaltoimete profiil võrreldav Gardasili üksikute soovitatud annustega.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: viiruslik vaktsiin, ATC -kood: J07BM01
Toimemehhanism
Gardasil on rekombinantne mitteinfektsioosne adjuvandiga neljavalentne vaktsiin, mis on valmistatud kõrgelt puhastatud viirusesarnastest osakestest (VLP-d) HPV tüüpide 6, 11, 16 ja 18 L1 peamisest kapsiidvalgust.
VLP -d ei sisalda viiruslikku DNA -d, ei saa rakke nakatada, paljuneda ega haigusi põhjustada.
HPV nakatab ainult inimesi, kuid sarnaste papilloomiviirustega läbi viidud loomkatsed viitavad sellele, et L1 VLP vaktsiinide efektiivsust vahendab humoraalse tüüpi immuunvastuse kujunemine. HPV 16 ja HPV 18 põhjustavad hinnanguliselt ligikaudu 70% emakakaelavähkidest ja 75-80% pärakuvähkidest; 80% in situ adenokartsinoomist (AIS); 45–70% emakakaela kõrge astme intraepiteliaalsetest kasvajatest (CIN 2/3); 25% emakakaela madala astme intraepiteliaalsetest neoplasmidest (CIN 1); umbes 70% häbeme (VIN 2/3) ja tupe (VaIN 2/3) kõrge kvaliteediga HPV-ga seotud intraepiteliaalsetest neoplasmidest ja 80% HPV-ga seotud kõrgest astme anaalse intraepiteliaalse neoplasmi (AIN 2/3).
HPV 6 ja 11 põhjustavad ligikaudu 90% kondüloomidest ja 10% emakakaela madala astme intraepiteliaalsetest kasvajatest (CIN 1). CIN 3 ja AIS on peetud emaka invasiivse kaelavähi otsesteks lähteaineteks.
Lõigus 4.1 kirjeldatud mõiste "vähieelsed suguelundite kahjustused" tähistab emakakaela kõrgetasemelist intraepiteliaalset neoplaasiat (CIN 2/3), häbeme kõrgetasemelist intraepiteliaalset neoplaasiat (VIN 2/3) ja tupe kõrge astme intraepiteliaalset neoplaasiat (VaIN) 2/3).
Punktis 4.1 kirjeldatud mõiste "päraku vähieelsed kahjustused" vastab päraku intraepiteliaalsele neoplaasiale (AIN 2/3).
Näidustus põhineb Gardasili efektiivsuse tõestamisel naistel vanuses 16 kuni 45 aastat ja meestel vanuses 16 kuni 26 aastat ning Gardasili immunogeensuse tõendamisel lastel ja noorukitel vanuses 9 kuni 15 aastat.
Kliinilised uuringud
Efektiivsus 16 ... 26 -aastastel naistel
Gardasili efektiivsust 16 ... 26-aastastel naistel hinnati neljas randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud II ja III faasi kliinilises uuringus, milles osales kokku 20 541 naist, kes olid registreeritud ja vaktsineeritud. HPV infektsioonist.
Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid häbeme ja tupe kahjustusi (kondüloomid, VIN, VaIN) ja mis tahes astme CIN -i ja emakakaelavähki, mis on seotud HPV tüüpidega 6, 11, 16 või 18 (protokoll 013, I TULEVIK), CIN 2/3 ja " in situ adenokartsinoom (AIS) ja emakakaelavähk, mis on seotud "HPV tüüpidega 16 või 18 (protokoll 015, FUTURE II), püsivad nakkused ja nendega seotud haigused HPV tüübid 6, 11, 16 või 18 (protokoll 007) ja püsiv infektsioon HPV tüüp 16 (protokoll 005).
Efektiivsuse tulemused on esitatud erinevate uuringuprotokollide kombineeritud analüüsi põhjal. HPV 16/18 seotud CIN 2/3 või AIS efektiivsus põhineb protokollidest 005 (ainult tüüp 16 seotud tulemusnäitajad), 007, 013 ja 015 saadud andmetel. kõigi teiste tulemusnäitajate puhul põhineb protokollidel 007, 013 ja 015. Nende uuringute jälgimisperioodi keskmine kestus protokollides 005, 007, 013 ja 015 oli vastavalt 4, 3, 3 ja 3 aastat. kombineeritud protokollide (005, 007, 013 ja 015) jälgimisaeg oli 3,6 aastat. Üksikute uuringute tulemused toetavad kombineeritud analüüside tulemusi. Gardasil on osutunud tõhusaks HPV haiguste vastu, mida põhjustavad Uuringu lõpus jälgiti kahes III faasi uuringus (protokoll 013 ja protokoll 015) osalenud isikuid kuni 4 aastat (mediaan 3,7 aastat).
2./3. Astme emakakaela intraepiteliaalne neoplaasia (CIN) (mõõdukas kuni raske düsplaasia) ja adenokartsinoom in situ (AIS) on kliinilistes uuringutes kasutatud emakakaelavähi asendus kliinilise markerina.
Efektiivsus naistel, kes ei olnud vaktsiinis sisalduvaid HPV tüüpe varem ravinud
Esmane efektiivsuse analüüs seoses vaktsiinis sisalduvate HPV tüüpidega (HPV 6, 11, 16 ja 18) viidi läbi populatsioonis vastavalt protokollile (PPE) Protokolli järgne tõhusus) (nt kõik 3 vaktsineerimist 1 aasta jooksul pärast registreerimist, olulisi kõrvalekaldeid uuringuprotokollist ja enne esimest annust ja kuni 1 kuu pärast 3. annust (7. kuu) varem mittekontrollitud asjakohastele HPV tüüpidele. Efektiivsust mõõdeti visiidist 7. kuuni. 73% naistest ei olnud kõigi nelja HPV tüübi suhtes naiivsed (PCR -negatiivsed ja seronegatiivsed).
Tabelis 2 on esitatud efektiivsuse tulemused seotud tulemusnäitajate kohta, mida analüüsiti 2 aasta jooksul pärast uuringusse kaasamist ja uuringu lõpus (keskmine jälgimisaeg = 3,6 aastat) populatsioonis protokolli kohta.
Täiendavas analüüsis hinnati Gardasili efektiivsust HPV 16/18 seotud CIN 3 ja AIS suhtes.
Tabel 2: Gardasili efektiivsuse analüüs kõrgekvaliteediliste emakakaela kahjustuste vastu PPE populatsioonis
* Isikute arv, kellel on vähemalt üks järelkontroll pärast 7. kuud
** viroloogiliste tõendite põhjal on esimene CIN 3 juhtum krooniliselt nakatunud HPV 52 patsiendil tõenäoliselt põhjuslikult seotud HPV 52 -ga. Ainult ühel 11 -st proovist leiti HPV 16 (32.5. kuul) ja ei tuvastata silmuse elektro-ekstsisiooniprotseduuri (LEEP) käigus kogutud ja uuritud koes. Teisel CIN 3 juhtumil, mida täheldati HPV 51 -ga nakatunud patsiendil 1. päeval (kahes proovis 9 -st), leiti HPV 16 biopsias 51. kuul (1 -st 9 -st proovist) ja tuvastati HPV 56 3 9 -st proovist 52. kuul LEEP -i ajal kogutud ja uuritud koel.
*** Patsiente jälgiti kuni 4 aastat (mediaan 3,6 aastat)
Märkus. Protsentuaalsed väärtused ja usaldusintervallid normaliseeriti vastavalt jälgimisajale inimese kohta.
Uuringu lõpus ja kombineeritud protokollides
Gardasili efektiivsus HPV 6, 11, 16, 18-ga seotud CIN 1 vastu oli 95,9% (95% CI: 91,4–98,4), Gardasili efektiivsus CIN või AIS-iga seotud HPV 6, 11, 16, 18 korral oli 96,0% (95% CI: 92,3–98,2), Gardasili efektiivsus HPV 6, 11, 16, 18 suhtes VIN2 / 3 ja VaIN 2/3 vastu oli 100% (95% CI: 67,2–100) ja 100 % (95% CI: 55,4–100).
Gardasili efektiivsus HPV 6, 11, 16, 18-ga seotud kondüloomide vastu oli 99,0% (95% CI: 96,2-99,9).
Protokollis 012 oli Gardasili efektiivsus püsiva infektsiooni 6-kuulise määratluse suhtes [positiivsed proovid kahel või enamal järjestikusel visiidil 6 kuu (± 1 kuu) või pikema vahega] 98,7 % (95 % CI: 95,1–99,8) HPV puhul 16 ja 100,0% (95% CI: 93,2–100,0) HPV 18 puhul pärast kuni 4-aastast jälgimist (keskmine väärtus 3,6 aastat). 12-kuulise püsiva infektsiooni määratluse korral oli efektiivsus 100,0% (95 % CI: 93,9–100,0) HPV 16 vastu ja 100,0 % (95 % CI: 79,9–100,0) versus HPV 18.
Efektiivsus naistel, kellel on tõendusmaterjal HPV 6, 11, 16 või 18 nakkuse või haiguse kohta 1. päeval. Puudusid tõendid selle kohta, et kaitse vaktsiinis sisalduvate HPV tüüpide põhjustatud haiguste eest oleks 1. päeval PCR -positiivne.Leiti, et naised, kes olid enne vaktsineerimist nakatunud ühe või mitme vaktsiinis sisalduva HPV tüübiga, on kaitstud teiste vaktsiinis sisalduvate HPV tüüpide põhjustatud kliiniliste haiguste eest.
Efektiivsus HPV 6, 11, 16 või 18 nakkuse või haigusega või ilma selleta
Elanikkonna kavatsus ravida modifitseeritud (ITT) hõlmasid naisi, kes olid saanud vähemalt ühe vaktsineerimise, sõltumata HPV algtasemest 1. päeval ja kelle juhtumite loendamist alustati 1. kuust pärast 1. annuse manustamist. See populatsioon sarnaneb HPV infektsioon või haigus registreerimisel. Tulemused on toodud tabelis 3.
Tabel 3: Gardasili efektiivsus kõrge raskusastmega emakakaela kahjustuste korral elanikkonnas Muudetud ITT, mis hõlmas naisi sõltumata HPV algtasemest
* Isikute arv, kellel on vähemalt üks järelkontroll 30 päeva pärast 1. päeva
** Efektiivsuse protsent arvutatakse kombineeritud protokollide alusel. HPV 16/18 seotud CIN 2/3 või AIS efektiivsus põhineb protokollidest 005 (ainult 16. tüübiga seotud tulemusnäitajad), 007, 013 ja 015 saadud andmetel. Patsiente jälgiti kuni 4 aastat (mediaan 3,6 aastat).
Märkus. Protsentuaalsed väärtused ja usaldusintervallid normaliseeriti vastavalt jälgimisajale inimese kohta.
Efektiivsus HPV 6, 11, 16, 18-ga seotud VIN 2/3 vastu oli 73,3% (95% CI: 40,3-89,4), HPV 6-ga seotud VaIN 2/3, 11, 16, 18 vastu oli 85,7% ( 95% CI: 37,6- 98,4) ja HPV 6, 11, 16, 18-ga seotud kondüloomide vastu oli see uuringu lõpus kombineeritud protokollides 80,3% (95% CI: 73,9-85,3).
Üldiselt oli 12% -l kombineeritud uuringupopulatsioonist 1. päeval ebanormaalne Pap -määrimine, mis viitas CIN -ile. "Esimesel päeval ebanormaalsete Pap -määrdumistega naiste seisundis, kes ei olnud 1. päeval vaktsiinis sisalduvate HPV tüüpide suhtes varem ravitud, "Vaktsiini efektiivsus püsis kõrge. Vaktsiini efektiivsust ei täheldatud naistel, kellel oli 1. päeval ebanormaalne Pap -määrdumine ja kes olid juba nakatunud vaktsiinis sisalduvate HPV tüüpidega.
Kaitse HPV emakakaela patoloogiate üldise mõju eest noortel naistel vanuses 16 kuni 26 aastat
Gardasili mõju HPV emakakaelahaiguse (nt mis tahes tüüpi HPV põhjustatud haigustele) üldisele riskile hinnati alustades 30 päeva pärast esimest annust 17 599 isikul, kes osalesid kahes uuringus. III faasi efektiivsus (protokollid 013 ja 015) . Naiste seas, kes ei olnud varem levinud 14 levinud HPV tüübi suhtes ja kellel oli 1. päeval negatiivne Pap -määrimine, vähendas Gardasili manustamine vaktsiinis sisalduvate või mitte sisalduvate HPV tüüpidega seotud CIN 2/3 või AIS esinemissagedust. 42,7% ( 95% CI: 23,7-57,3) ja kondüloomide esinemissagedus 82,8% (95% CI: 74,3-88,8) uuringu lõpus.
Modifitseeritud ITT populatsioonis oli vaktsiini kasulikkus CIN 2/3 või AIS (mis on põhjustatud mis tahes tüüpi HPV) ja kondüloomide üldisest esinemissagedusest palju väiksem, vähenedes 18,4% (95% CI) vastavalt: 7,0-28,4) ja 62,5% (95% CI: 54,0-69,5), kuna Gardasil ei mõjuta infektsiooni ega vaktsineerimise alguses juba esinevate haiguste kulgu.
Mõju emakakaela lõplikule raviprotseduurile
Gardasili mõju veenvate emakakaela terapeutiliste protseduuride kasutamise määrale, olenemata infektsiooni põhjustanud HPV tüüpidest, hinnati 18 150 inimesel, kes olid registreeritud protokollides 007, 013 ja 015. HPV-ga varem mittesaanud populatsioonis 14 levinumale HPV tüübile ja 1. päeval negatiivse Pap-määrdega) vähendas Gardasil 41,9% (95% CI) naiste osakaalu, kes said lõpliku emakakaela raviprotseduuri (Loop Electro-Excision Procedure või Cold Blade Conization). 27,7–53,5) uuringu lõpus. ITT populatsioonis oli vastav vähenemine 23,9% (95% CI: 15,2–31,7).
Ristkaitse tõhusus
Gardasili efektiivsus CIN -i (mis tahes klass) ja CIN 2/3 või AIS vastu, mis on põhjustatud kümnest vaktsiinis sisalduva HPV tüübist (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , mis olid struktuurselt seotud HPV 16 või HPV 18-ga, hinnati III faasi efektiivsuse koondandmete (N = 17 599) põhjal pärast keskmist jälgimisperioodi 3,7 aastat (uuringu lõpus). Efektiivsust hinnati selliste tulemusnäitajate suhtes nagu HPV tüüpidest põhjustatud haigused, mida vaktsiin ei sisaldanud eelnevalt kindlaksmääratud kombinatsioonides. Uuringute eesmärk ei olnud hinnata efektiivsust üksikute HPV tüüpide põhjustatud haiguste vastu.
Esmane analüüs viidi läbi tüübispetsiifilistes populatsioonides, st naistel, kes olid analüüsitud HPV tüübi suhtes seronegatiivsed, kuid kes võisid olla seropositiivsed muud tüüpi HPV suhtes (96% kogu populatsioonist). 3 aasta pärast esimesel ajavahemikul , "esmane analüüs ei saavutanud kõigi eelnevalt määratud tulemusnäitajate statistilist olulisust. Lõplikud tulemused uuringu lõpus CIN 2/3 või AIS esinemissageduse kohta selles populatsioonis pärast keskmist jälgimisperioodi 3,7 aastat on toodud tabelis 4. Liitnäitajate puhul on statistiliselt oluline efektiivsus HPV patoloogiate vastu näidatud fülogeneetiliselt seotud HPV tüüpide vastu HPV 16 (eriti HPV 31) vastu, samas kui statistiliselt olulist efektiivsust täheldati fülogeneetiliselt seotud HPV tüüpide puhul HPV 18 (sh HPV 45) suhtes. Võrreldes kümne HPV tüübiga, statistiline olulisust saadi ainult HPV 31 puhul.
Tabel 4: CIN 2/3 või AIS -i tulemused isikutel, kes ei ole spetsiifiliste HPV tüüpide suhtes (tulemused uuringu lõpus)
Efektiivsus naistel vanuses 24 kuni 45 aastat
Gardasili efektiivsust 24–45-aastastel naistel hinnati III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus (protokoll 019, FUTURE III), milles osales kokku 3817 naist vaktsineeritud ilma HPV-nakkuse esinemise eelse sõeluuringuta.
Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid püsiva infektsiooni (6-kuuline määratlus), kondüloomide, häbeme- ja tupekahjustuste, kõikide CIN-, AIS- ja HPV tüüpidega seotud emakakaelavähi kombineeritud esinemissagedust. 6, 11, 16 või 18 ja sellega seotud HPV tüüpidele 16 või 18. Selle uuringu jälgimise keskmine kestus oli 4,0 aastat.
Efektiivsus naistel, kes ei olnud vaktsiinis sisalduvaid HPV tüüpe varem ravinud
Esmased efektiivsusanalüüsid tehti protokolli (PPE) populatsioonis (st kõik 3 vaktsineerimist 1 aasta jooksul pärast registreerimist, uuringuprotokollist olulisi kõrvalekaldeid ei esinenud ning enne esimest annust ja kuni 1 kuu pärast 3. annust ei olnud asjakohased HPV tüübid (7. kuu)). Efektiivsust mõõdeti visiidist kuni 7. kuuni. Üldiselt oli 67% naistest registreerimisel kõigi nelja HPV tüübi suhtes naiivsed (PCR -negatiivsed ja seronegatiivsed). Gardasili efektiivsus püsiva infektsiooni kombineeritud esinemissageduse, suguelundite tüükad, häbeme- ja tupekahjustused, kõik CIN, AIS ja emakakaelavähid, mis on seotud HPV tüübiga 6, 11, 16 või 18, olid 88,7% (95% CI: 78,1–94,8).
Gardasili efektiivsus püsiva infektsiooni, kondüloomide, häbeme ja tupe kahjustuste, mis tahes astme CIN, AIS ja HPV tüüpidega 16 või 18 seotud emakakaelavähi vastu oli 84,7% (95% CI: 67,5 - 93,7).
Efektiivsus naistel, kellel on HPV infektsioon või haigus või ilma selleta 6, 11, 16 või 18 Analüüsitav populatsioon täiskomplekt (tuntud ka kui ITT populatsioon) hõlmasid naisi, kes olid saanud vähemalt ühe vaktsineerimise, olenemata HPV algtasemest 1. päeval ja kelle juhtumite loendamine algas 1. päevast.See populatsioon on HPV infektsiooni või haiguse leviku osas registreerimisel sarnane üldise naispopulatsiooniga.
Gardasili efektiivsus püsiva infektsiooni, kondüloomide, häbeme ja tupe kahjustuste, mis tahes astme CIN-, AIS- ja emakakaelavähi esinemissageduse korral koos HPV tüüpidega 6, 11, 16 või 18 oli 47,2% (95% CI) : 33,5 - 58,2).
Gardasili efektiivsus püsiva infektsiooni, kondüloomide, häbeme ja tupe kahjustuste, mis tahes astme CIN, AIS ja HPV tüübiga 16 või 18 seotud emakakaelavähi vastu kokku oli 41,6% (95% CI: 24,3 - 55.2).
Efektiivsus naistel (16 kuni 45 aastat), kellel on tõendeid varasema nakatumise kohta teatud tüüpi (seropositiivse) HPV -ga, mida vaktsineerimise alguses enam ei tuvastatud (PCR -negatiivne)
Uuringus osalejate (kes said vähemalt ühe annuse vaktsiini) post -hoc analüüsides, kellel oli tõendeid varasema nakatumise kohta vaktsiinitüübiga (seropositiivne), mis ei olnud vaktsineerimise alguses enam tuvastatav (PCR -negatiivne), näitas Gardasili efektiivsus ennetamisel sama tüüpi HPV kordumisest tingitud haigusseisunditest oli CIN 2/3 võrdluses 100% (95% CI: 62,8–100,0; 0 vs 12 juhtu [n = 2572 isikut noortel naistel läbi viidud kombineeritud uuringutest]). , VIN 2/3, VaIN 2/3 ja HPV 6, 11, 16 ja 18 seotud kondüloomid 16–26 -aastastel naistel. Efektiivsus oli 68,2% (95% CI: 17,9–89,5; 6 vs 20 juhtumit [n = 832 isikut noortest ja täiskasvanud naistest läbi viidud uuringutest]) püsivate HPV 16 ja 18 nakkuste vastu 16–45 -aastastel naistel aastat.
Efektiivsus meestel vanuses 16 kuni 26 aastat
Efektiivsust hinnati väliste kondüloomide, peenise / perineaalse / perianaalse intraepiteliaalse neoplaasia (PIN) astme 1/2/3 ja püsiva infektsiooni suhtes, mis on seotud HPV tüüpidega 6, 11, 16, 18.
Gardasili efektiivsust 16–26-aastastel meestel hinnati ühes randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud III faasi kliinilises uuringus (protokoll 020), mis hõlmas kokku 4055 meest, kes olid registreeritud ja vaktsineeritud ilma eeluuringuta HPV infektsioon Keskmine jälgimisaeg oli 2,9 aastat.
Efektiivsust päraku intraepiteliaalse neoplaasia (AIN astmed 1/2/3) ja pärakuvähi ning püsiva pärakusisese infektsiooni vastu hinnati 598 mehe alarühmas (GARDASIL = 299; platseebo = 299), kes kuulusid protokolli 020, kes on ise teatanud seksuaalvahekorrast teiste meestega (MSM populatsioon).
MSM -i populatsioonil on suurem oht anaalse HPV -nakkuse tekkeks kui üldpopulatsioonis; eeldatakse, et vaktsineerimise absoluutne kasu pärasoolevähi ennetamisel üldpopulatsioonis on väga väike.
HIV -nakkus oli välistamiskriteerium (vt ka lõik 4.4).
Efektiivsus vaktsineerimata HPV tüüpi meestel
Esmased efektiivsusanalüüsid seoses vaktsiinis sisalduvate HPV tüüpidega (HPV 6, 11, 16, 18) viidi läbi populatsioonis vastavalt protokollile (PPE - st kõik 3 vaktsineerimist 1 aasta jooksul pärast registreerimist, kõrvalekaldeid ei olnud kõige rohkem uuringuprotokolli ja ei olnud varem asjakohaste HPV tüüpide suhtes enne 1. annust ja kuni 1 kuu pärast 3. annust (7. kuu)). Efektiivsust mõõdeti alates visiidist 7. kuul. Üldiselt 83% meestest (87% heteroseksuaalsetest ja 61 % MSM -i populatsiooni kuuluvatest isikutest) olid registreerumise ajal naiivsed (PCR -negatiivsed ja seronegatiivsed) kõigi 4 HPV tüübi puhul.
2./3. Astme päraku intraepiteliaalne neoplaasia (AIN) (mõõdukas kuni raske düsplaasia) on kliinilistes uuringutes kasutatud pärakuvähi asendus kliinilise markerina.
Uuringu lõpus analüüsitud asjakohaste tulemusnäitajate (keskmine jälgimisaeg = 2,4 aastat) efektiivsuse tulemused populatsiooni kohta protokolli kohta on esitatud tabelis 5. Efektiivsus astme 1/2/3 PIN suhtes ei ole tõestatud.
Tabel 5: Gardasili efektiivsus väliste suguelundite kahjustuste vastu 16–26 -aastaste meeste PPE * populatsioonis
* PPE populatsiooni kuuluvad isikud said kõik 3 vaktsineerimist ühe aasta jooksul pärast registreerimist, neil ei olnud olulisi kõrvalekaldeid uuringuprotokollist ja nad ei olnud enne 1. annust ja kuni 1 kuu pärast 3. annust (7. kuu) asjakohaste HPV tüüpide suhtes varem ravitud.
Uuringu analüüsi lõpus MSM populatsiooni pärakukahjustuste kohta (jälgimise keskmine kestus 2,15 aastat) oli HPV tüüpidega 6, 11, 16, 18 seotud ennetav toime AIN 2/3 vastu 74,9 % (95% CI: 8,8–95,4; 3/194 juhtumit vs 13/208) ja AIN 2/3 vastu, mis olid seotud HPV tüüpidega 16 või 18, oli 86,6% (95% CI: 0,0–99,7; 1/194 juhtumit vs 8 /208).
Anaalse vähi eest kaitsmise kestus on praegu teadmata. Protokolli 020 pikaajalises pikendusuuringus 16–26-aastaste meeste puhul ei olnud baasuuringus Gardasil’iga vaktsineeritud meeste protokollipõhises populatsioonis ühtegi HPV haiguse juhtumit (HPV 6/11 seotud kondüloomid, välised suguelundite kahjustused HPV 6/11/16/18 ja mis tahes astme AIN alates HPV 6/11/16/18 MSM populatsioonis) on täheldatud kuni ligikaudu 6 aastat.
Efektiivsus meestel, kellel on varasem HPV 6, 11, 16 või 18 nakkus või haigus
Analüüsitav populatsioon täiskomplekt (tuntud ka kui ITT populatsioon) hõlmasid mehi, kes olid saanud vähemalt ühe vaktsineerimise, sõltumata HPV algtasemest 1. päeval ja kelle juhtumite loendamine algas 1. päevast. See populatsioon on sarnane täiskasvanud meeste üldpopulatsiooniga võrreldes registreerimisel HPV nakkuse või haiguse levimus.
Gardasili efektiivsus väliste suguelundite HPV 6, 11, 16, 18 vastu oli 68,1% (95% CI: 48,8-79,3).
Gardasili efektiivsus HPV 6, 11, 16 või 18 ja HPV 16 ja 18 seotud AIN 2/3 vastu MSM alauuringus oli vastavalt 54,2% (95% CI: 18,0–75, 3; 18/275 juhtu vs 39/ 276 juhtu) ja 57,5% (95% CI: -1,8 - 83,9; 8/275 juhtu vs 19/276 juhtumit).
Kaitse HPV haiguse üldise mõju eest meestel vanuses 16 kuni 26 aastat
Gardasili mõju väliste suguelundite vigastuste üldisele riskile hinnati pärast esimest annust 2545 III faasi efektiivsusuuringus osalenud isikul (protokoll 020). Meeste seas, kes ei olnud varem levinud 14 tavalise HPV tüübi suhtes, vähendati Gardasili manustamist vaktsiinis sisalduvate või mitte sisalduvate HPV tüüpidega seotud väliste suguelundite kahjustuste esinemissagedus 81,5% (95% CI: 58,0–93,0).
Analüüsitavas populatsioonis täiskomplekt (FAS) kasu vaktsiinist võrreldes väliste suguelundite kahjustuste (EGL) üldise esinemissagedusega oli väiksem, vähenedes 59,3% (95% CI: 40,0 - 72,9), kuna Gardasil ei mõjuta nakkuse ega haiguste kulgu juba vaktsineerimise alguses.
Mõju biopsiatele ja lõplikule raviprotseduurile
Gardasili mõju biopsiate ja EGL -i ravile, sõltumata HPV tüüpidest, hinnati 2545 isikul, kes osalesid protokollis 020. HPV -ga nakatunud populatsioonis (ei olnud varem levinud 14 levinud HPV tüübi suhtes) vähendas Gardasil biopsia saanud meeste osakaalu 54,2% (95% CI: 28,3 - 71,4) ja nende patsientide protsent, keda uuringu lõpus raviti 47,7% (95% CI: 18,4 - 67,1). FAS -i populatsioonis oli vastav vähenemine 45,7% ( 95% CI: 29,0–58,7) ja 38,1% (95% CI: 19,4–52,6).
Immunogeensus
Test immuunvastuse mõõtmiseks
HPV vaktsiinide puhul ei ole kaitsega seotud minimaalset antikehade taset kindlaks tehtud. Gardasili immunogeensust hinnati 20 132 tüdrukul ja naisel vanuses 9 kuni 26 aastat (Gardasil n = 10 723; platseebo n = 9 409), 5417 poisil ja mehel vanuses 9 kuni 26 aastat (Gardasil n = 3 109; platseebo n = 2 308) ja 3819 naist vanuses 24 kuni 45 aastat (Gardasil n = 1911; platseebo n = 1908).
Iga vaktsiinis sisalduva tüübi immunogeensuse hindamiseks kasutati tüübispetsiifilisi immuunanalüüse, eriti Luminexi tehnoloogial põhinevat konkureerivat analüüsi (cLIA) koos tüübispetsiifiliste standarditega. See test mõõdab antikehi ühe neutraliseeriva epitoobi vastu iga spetsiifilise tüübi puhul. HPV.
Immuunvastused Gardasilile 1 kuu jooksul pärast annuse manustamist 3
Kliinilistes uuringutes, mis viidi läbi naistel vanuses 16 kuni 26 aastat, näitasid 99, 8%, 99, 8%, 99, 8%ja 99, 5%Gardasili saanud isikutest vastavalt seropositiivseid. HPV 6 vastane, HPV 11 vastane 16 ja HPV 18 vastased, 1 kuu jooksul pärast 3. annust.Kliinilises uuringus, mis viidi läbi 24–45-aastastel naistel, näitasid 98,4%, 98,1%, 98,8%ja 97,4%Gardasili saanud isikutest vastavalt seropositiivseid tulemusi HPV 6, HPV 11 ja HPV 16 ja anti-HPV 18, ühe kuu jooksul pärast annuse 3. Kliinilistes uuringutes 16–26-aastastel meestel muutus 98,9%, 99,2%, 98,8% ja 97,4% Gardasili saanud inimestest seropositiivseks HPV 6, HPV 11 suhtes , HPV 16 ja HPV 18, 1 kuu pärast 3. annust. Gardasil indutseeris HPV-vastaste antikehade tiitrite (kõrge geomeetrilise keskmise) 1 kuu pärast 3. annust kõigis hinnatud vanuserühmades.
Nagu oodati 24–45 -aastaste naiste puhul (protokoll 019), olid antikehade tiitrid madalamad kui 16–26 -aastastel noortel naistel. HPV-vastased tasemed platseeborühma isikutel, kes läbisid HPV-nakkuse (seropositiivsed ja PCR-negatiivsed), olid oluliselt madalamad kui vaktsiini indutseeritud tasemed.
Lisaks jäi vaktsineeritud isikute HPV-vastane tase (GMT) seerumi piirväärtusele või sellest kõrgemaks jälgima pikaajalised III faasi uuringud (vt Gardasili immuunvastuse püsimine kliinilistes uuringutes).
Gardasili efektiivsuse "seostamine" naiste ja tüdrukute vahel
Kliinilises uuringus (protokoll 016) võrreldi Gardasili immunogeensust 10–15 -aastastel tüdrukutel 16–23 -aastastel naistel täheldatuga. 100% näitas seropositiivsust kõigi vaktsiinis sisalduvate serotüüpide suhtes 1 kuu jooksul pärast 3. annust.
Tabelis 6 on võrreldud anti -HPV 6, 11, 16 ja 18 GMT -sid, mida täheldati 1 kuu pärast 3. annust 9–15 -aastastel tüdrukutel ja 16–26 -aastastel naistel.
Tabel 6: Immunogeensuse ühendamine 9-15-aastaste tüdrukute ja 16-26-aastaste naiste vahel (protokolli järgi) cLIA-meetodil mõõdetud tiitrite põhjal
HPV-vastased vastused 7. kuul 9–15-aastastel tüdrukutel ei olnud madalamad kui HPV-vastased 16–26-aastastel naistel, kelle efektiivsus määrati III faasi uuringutes. Immunogeensus oli vanusega seotud ja 7. kuul anti-HPV tase oli oluliselt kõrgem noorematel kui 12 -aastastel inimestel võrreldes vanematega.
Selle immunogeensuse sidumise põhjal ekstrapoleeritakse Gardasili efektiivsust tüdrukutel vanuses 9 kuni 15 aastat.
Gardasili efektiivsuse "ühendamine" meeste ja poiste vahel
Kolme kliinilist uuringut (protokollid 016, 018 ja 020) kasutati, et võrrelda Gardasili immunogeensust 9–15 -aastastel poistel ja 16–26 -aastastel meestel. Vaktsineeritud rühmas, kuna 97, 4–99,9% näitasid seropositiivsust kõigi sisalduva serotüübi suhtes. vaktsiinis 1 kuu jooksul alates 3. annusest.
Tabelis 7 võrreldi HPV-vastaseid GMT-sid 6, 11, 16 ja 18 9–15-aastastel poistel võrreldes 16–26-aastaste meeste omadega 1 kuu pärast 3. annust.
Tabel 7: Immunogeensuse ühendamine 9-15-aastaste poiste ja vanemate meeste vahel vahemikus 16 kuni 26 aastat (protokolli kohta) cLIA meetodil mõõdetud tiitrite põhjal
GMT - keskmine geomeetriline tiiter mMU / ml (mMU = milli -Mercki ühikud)
HPV-vastased vastused 7. kuul 9–15-aastastel poistel ei olnud madalamad kui 16–26-aastastel meestel täheldatud HPV-vastased vastused, mille efektiivsus tuvastati III faasi uuringutes. Immunogeensus oli vanusega seotud ja HPV tase 7. kuul oli noorematel inimestel oluliselt kõrgem.
Selle immunogeensuse sildamise põhjal järeldatakse Gardasili efektiivsusest lastel vanuses 9 kuni 15 aastat.
Gardasili immuunvastuse püsimine kliinilistes uuringutes
16-26-aastaste naiste puhul oli pikim immunogeensuse jälgimine protokollis 007, kus täheldati HPV 6, HPV 11, HPV 16 ja HPV 18 vastaseid GMT-sid., 7. kuul. GMT-d vähenesid 24. kuu ja seejärel stabiliseerus kuni vähemalt 60. kuuni. Immuunsuse täpset kestust 3-annuselise skeemi järgi ei ole kindlaks tehtud.
III faasi uuringutes 16 ... 26-aastastel naistel oli uuringu lõpus 90%, 95%, 98%ja 60%Gardasili saanud inimestest vastavalt protokolli järgsele populatsioonile immunogeensuse suhtes -HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ja anti-HPV 18 seropositiivsed koos cLIA testiga.
III faasi uuringus 24–45-aastastel naistel, pärast keskmist jälgimisperioodi 4,0 aastat, oli 91,5%, 92,0%, 97,4%ja 47,9%inimestest, kes said Gardasili, protokolli järgse populatsiooni immunogeensuse osas. cLIA testiga vastavalt HPV 6, HPV 11, HPV 16 vastane ja HPV 18 vastane.
Pikendusuuringus jälgitakse kuni 10 aastat mehi, kes on 16–26-aastaselt Gardasil’iga vaktsineeritud. Sõltuvalt HPV tüübist leiti, et cLIA ja IgG LIA testidega 6 aastat pärast vaktsineerimist olid seropositiivsed 48–97% ja 82–100% patsientidest.
Pikaajalisel jälgimisel 16–45-aastastel naistel ja 16–26-aastastel meestel olid isikud, kes olid seronegatiivsed HPV 6, HPV 11, HPV 16 ja HPV 18 vastaste suhtes, mõõdetuna cLIA-ga uuringu lõpus olid haiguse kliiniliste ilmingute eest endiselt kaitstud.
Tõendid anamneesi vastuste kohta (immuunmälu)
Vaktsineeritud naistel, kes olid enne vaktsineerimist seropositiivsed asjakohaste HPV tüüpide suhtes, täheldati tõendeid anamnestilise ravivastuse kohta. Lisaks näitas alamrühm vaktsineeritud naisi, kes said 5 aastat pärast vaktsineerimiskuuri algust Gardasil'i täiendava annuse. tugev anamneesiline vastus HPV-vastaste GMT-de tasemega, mis on kõrgem kui üks kuu pärast annust 3.
HIV-nakkusega isikud
Akadeemiline uuring, mis dokumenteeris Gardasili ohutust ja immunogeensust, viidi läbi 126 7–12-aastase HIV-nakkusega isikuga (sh 96 Gardasil’iga vaktsineeritud). Sarokonversioon kõigi nelja antigeeni suhtes esines enam kui 96% -l patsientidest. GMT-d olid veidi madalamad kui teatati teistes uuringutes samaealistel isikutel, kellel ei olnud HIV-nakkust. Kerge ravivastuse kliiniline tähtsus on teadmata. Ohutusprofiil oli sarnane teiste uuringute HIV-vabade isikute omaga. Mõõdetud CD4 või HIV RNA tasemed vaktsineerimine.
Immuunvastus Gardasilile, kasutades kahe annuse skeemi 9 ... 13-aastastel isikutel
Kliiniline uuring näitas, et tüdrukute seas, kes said 2 annust HPV vaktsiini 6 -kuulise vahega, ei olnud antikehade vastus 4 tüüpi HPV -le üks kuu pärast viimast annust madalam kui noorte naiste vastused. Kes said 3 vaktsiinidoosi 6 kuud.
7. kuul oli protokollipopulatsiooni populatsiooni immuunvastus 9 ... 13-aastastel tüdrukutel (n = 241), kes said 2 Gardasil'i annust (0,6 kuu vanuselt), mitte madalam ja arvuliselt suurem kui ravivastus naistel 16 kuni 26 -aastased (n = 246), kes olid saanud 3 Gardasili annust (0, 2, 6 kuud).
36-kuulise jälgimise ajal jäid tüdrukute GMT-d (2 annust, n = 86) kõigi 4 HPV tüübi puhul vähemalt naiste GMT-deks (3 annust, n = 86).
Samas uuringus oli 9–13-aastastel tüdrukutel immuunvastus pärast 2-annuselist skeemi arvuliselt madalam kui 3-annuseline skeem (n = 248 7. kuul; n = 82 36. kuul). Nende tähelepanekute kliiniline tähtsus on teadmata.
Gardasili kaheannuselise skeemi kaitse kestust ei ole kindlaks tehtud.
05.2 "Farmakokineetilised omadused
Ei ole kohaldatav.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed
Ühekordsete ja korduvate annuste toksilisuse uuringud ja kohalikud taluvusuuringud ei näidanud mingit erilist ohtu inimestele.
Gardasil indutseeris tiinetel rottidel pärast ühe- või mitmekordset intramuskulaarset süstimist spetsiifilisi antikehavastuseid HPV tüüpide 6, 11, 16 ja 18 vastu. Kõigi nelja HPV tüübi antikehad kandusid järglastele üle tiinuse ajal ja võimalik, et ka imetamise ajal.Raviga seotud mõju ei avaldunud järglaste arenguparameetritele, käitumisele, paljunemisvõimele ega viljakusele.
Gardasili manustamine isastele rottidele täisannuses (120 μg kogu valku) ei mõjutanud reproduktiivvõimet, sealhulgas viljakust, spermatosoidide arvu ja motoorikat, ning munandites ei täheldatud ilmseid muutusi. Vaktsiiniga seotud histomorfoloogia ega mõju munandite kaalu kohta.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE
06.1 Abiained
Naatriumkloriid
L-histidiin
Polüsorbaat 80
Naatriumboraat
Süstevesi
Abiaine kohta vt lõik 2.
06.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
06.3 Kehtivusaeg
3 aastat.
06.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 ° C ... 8 ° C).
Mitte külmutada. Hoida viaali välispakendis, valguse eest kaitsmiseks.
06.5 Vahetu pakendi olemus ja pakendi sisu
0,5 ml suspensioon viaalis (klaasist), millel on kork (FluroTec või tefloniga kaetud klorobutüülelastomeer) ja eemaldatav plastkork (alumiiniumist tihend), pakendis 1, 10 või 20 annust.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised
Vaktsiini tuleb kasutada tarnituna; lahjendamist ega lahustamist pole vaja.
Manustada tuleb kogu soovitatud vaktsiiniannus.
Enne kasutamist tuleb loksutada hoolikalt. Enne vaktsiini suspensiooni hoidmist tuleb hoolikalt loksutada.
Parenteraalselt manustatavaid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste olemasolu ja värvuse muutuse suhtes.
Ärge kasutage vaktsiini tahkete osakeste juuresolekul või kui värv muutub.
Üheannuselise viaali kasutamine
Tõmmake 0,5 ml vaktsiiniannus üheannuselisest viaalist välja, kasutades steriilset nõela ja säilitus-, desinfitseerimis- ja pesuvahenditeta süstalt. Kui üheannuseline viaal on torgatud, tuleb vaktsiin viivitamatult tagasi võtta ja kasutada ning viaal ära visata.
Kõrvaldamine
Kasutamata ravim ja sellest tekkinud jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, Prantsusmaa
08.0 MÜÜGILOA NUMBER
EL/1/06/357/001
037311014
EL/1/06/357/002
037311026
EL/1/06/357/018
037311180
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. september 2006
Viimase uuendamise kuupäev: 22. september 2011
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Juuni 2014
