Toimeained: Filgrastiim
Zarzio 30 MU / 0,5 ml süste- või infusioonilahus eeltäidetud süstlas
Zarzio 48 MU / 0,5 ml süste- või infusioonilahus eeltäidetud süstlas
Miks Zarziot kasutatakse? Milleks see mõeldud on?
Zarzio on valgete vereliblede kasvufaktor (granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor) ja kuulub tsütokiinideks nimetatavate valkude rühma. Kasvufaktorid on valgud, mida organism tavaliselt sünteesib, kuid mida saab toota ka biotehnoloogia abil ja kasutada ravimina Zarzio stimuleerib luuüdi tootma rohkem valgeid vereliblesid.
Valgete vereliblede arv võib väheneda (neutropeenia) mitmel põhjusel, muutes organismi kaitsevõime infektsioonide vastu vähem efektiivseks.Zarzio stimuleerib luuüdi kiiresti uusi valgeid vereliblesid tootma.
Zarzio't saab kasutada:
- suurendada valgete vereliblede arvu pärast keemiaravi ja seega parandada nakkuste ennetamist;
- suurendada valgete vereliblede arvu pärast luuüdi siirdamist ja seeläbi parandada nakkuste ennetamist;
- enne suurte annustega keemiaravi, et luuüdi tooks rohkem tüvirakke, mida saab pärast ravi uuesti koguda ja manustada. Neid rakke saab võtta teilt või doonorilt. Uuesti infundeeritud tüvirakud jõuavad luuüdisse ja toodavad vererakke;
- suurendada leukotsüütide arvu raske kroonilise neutropeenia korral ja seega parandada nakkuste ennetamist;
- kaugelearenenud HIV -nakkusega patsientidel, et vähendada nakkusohtu.
Vastunäidustused Millal Zarzio't kasutada ei tohi
Ärge kasutage Zarzio't, kui olete filgrastiimi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Zarzio võtmist
Enne Zarzio kasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Zarzio, kui teil on varem olnud lateksi suhtes allergiline reaktsioon.
Rääkige oma arstile enne ravi alustamist, kui teil on:
- osteoporoos (luuhaigus);
- sirprakuline aneemia, sest Zarzio võib vallandada sirprakulise kriisi.
Rääkige oma arstile kohe Zarzio -ravi ajal, kui:
- kui teil on valu vasakus ülakõhus (kõhuvalu), vasaku ribikaare all või vasaku õla tipus (need võivad olla põrna suurenemise (splenomegaalia) või põrna võimaliku rebendi sümptomid),
- kui te märkate ebatavalist verejooksu või verevalumeid (need võivad olla trombotsüütide arvu vähenemise sümptomid (trombotsütopeenia), millega kaasneb vere hüübimisvõime vähenemine),
- tekivad äkilised allergia nähud, nagu lööve, sügelus või nõgestõbi nahal, näo, huulte, keele või muude kehaosade turse, õhupuudus, vilistav hingamine või hingamisraskused, kuna need võivad olla tõsise allergilise reaktsiooni tunnused .
- kui teil on nägu või pahkluud paistes, veri uriinis või pruun uriin või märkate, et urineerite vähem kui tavaliselt.
Filgrastiimile reageerimise kadumine
Kui teil tekib ravivastus või te ei suuda ravivastust filgrastiimraviga säilitada, uurib arst selle põhjuseid, sealhulgas võimalust, et teil on tekkinud filgrastiimi aktiivsust neutraliseerivad antikehad.
Teie arst võib soovida teid eriti hoolikalt jälgida, vt pakendi infolehe lõiku 4.
Kui teil on raske krooniline neutropeenia, võib teil olla verevähi (leukeemia, müelodüsplastiline sündroom [MDS]) tekkimise oht. Konsulteerige oma arstiga verevähi tekke ohu ja vajalike testide kohta. Kui teil tekib või tõenäoliselt areneb verevähk, ei tohi te Zarzio’t kasutada, kui arst pole seda määranud.
Kui olete tüvirakkude doonor, peate olema vanuses 16–60 aastat.
Eriline ettevaatus on vajalik teiste valgeid vereliblesid stimuleerivate toodetega.
Zarzio kuulub ravimite rühma, mis stimuleerivad valgete vereliblede tootmist. Teie tervishoiutöötaja peaks alati registreerima kasutatava ravimi täpse nime.
Koostoimed Millised ravimid või toiduained võivad Zarzio toimet muuta
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.
Hoiatused Oluline on teada, et:
Rasedus, imetamine
Zarzio't ei ole uuritud rasedatel ega imetavatel naistel.
On oluline, et te ütleksite oma arstile, kui
- sa oled rase;
- raseduse kahtlus; või
- planeerib rasedust.
Kui te rasestute Zarzio kasutamise ajal, teavitage sellest oma arsti.
Kui arst ei soovita teisiti, peate Zarzio kasutamise ajal rinnaga toitmise lõpetama.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Zarzio ei mõjuta autojuhtimise ega masinate käsitsemise võimet. Siiski peaksite enne autojuhtimist või masinatega töötamist ootama ja vaatama, kuidas tunnete end pärast Zarzio võtmist.
Zarzio sisaldab sorbitooli
Zarzio sisaldab sorbitooli (E420). Kui arst on teile öelnud, et teil on reaktsioon mõnele suhkrule, võtke enne selle ravimi kasutamist ühendust oma arstiga.
Annustamine ja kasutusviis Kuidas Zarzio't kasutada: Annustamine
Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kahtluse korral pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Kuidas Zarzio't manustatakse ja kui palju ma peaksin seda võtma?
Tavaliselt manustatakse Zarzio't igapäevase süstena otse naha alla asetsevasse koesse (subkutaanne süst). Seda võib manustada ka aeglase igapäevase süstena veeni (intravenoosne infusioon). Tavaline annus sõltub haigusest ja teie kehakaalust. Arst ütleb teile, millist Zarzio annust võtta.
Luuüdi siirdatud patsiendid pärast keemiaravi:
Tavaliselt saate esimese Zarzio annuse vähemalt 24 tundi pärast keemiaravi ja vähemalt 24 tundi pärast luuüdi siirdamist.
Teile või teie hooldajatele võib õpetada, kuidas teha nahaaluseid süste, et saaksite ravi kodus jätkata, kuid ärge proovige enne, kui olete tervishoiutöötajalt asjakohase koolituse saanud.
Kui kaua peaksin Zarzio't võtma?
Te peate Zarzio’t võtma seni, kuni valgete vereliblede arv on normaliseerunud. Valgete vereliblede arvu kontrollimiseks tehakse regulaarselt vereanalüüse. Arst ütleb teile, kui kaua Zarzio't võtta.
Kasutamine lastel
Zarzio't kasutatakse laste raviks, kes saavad keemiaravi või kellel on valgete vereliblede arv oluliselt vähenenud (neutropeenia). Keemiaravi saavatel lastel kasutatav annus on sama mis täiskasvanutel.
Kui te unustate Zarzio’t kasutada
Kui teil jäi süst vahele või kui te süstisite liiga vähe ravimit, võtke niipea kui võimalik ühendust oma arstiga. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju Zarzio’t
Ärge suurendage arsti määratud annust. Kui arvate, et olete süstinud Zarzio’t rohkem kui ette nähtud, võtke niipea kui võimalik ühendust oma arstiga.
Kõrvaltoimed Millised on Zarzio kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Rääkige sellest kohe ravi ajal oma arstile
- kui teil tekib allergiline reaktsioon, sealhulgas nõrkus, vererõhu langus, hingamisraskused, näo turse (anafülaksia), lööve, sügelev lööve (nõgestõbi), huulte, suu, keele või kõri turse (angioödeem) ja õhupuudus (düspnoe). Ülitundlikkus on levinud vähiga patsientidel;
- kui teil tekib köha, palavik ja hingamisraskused (düspnoe), kuna see võib olla märk ägeda respiratoorse distressi sündroomist (ARDS). ARDS ei ole levinud vähiga patsientidel;
- kui teil tekib valu vasakul ülakõhus (kõhuvalu), valu vasakul ribide all või valu õlaribas, kuna võib esineda põrnaprobleeme [põrna suurenemine (splenomegaalia) või põrna rebend ].
- kui teil ravitakse rasket kroonilist neutropeeniat ja teil on verd uriinis (hematuuria). Kui teil tekib see kõrvaltoime või kui teie uriinis on valku (proteinuuria), võib arst regulaarsete ajavahemike järel teha uriinianalüüsi.
- kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest või nende kombinatsioon:
- turse või turse, mis võib olla seotud harvemini voolava veega, hingamisraskused, puhitus ja täiskõhutunne ning üldine väsimustunne. Need sümptomid arenevad tavaliselt kiiresti. Need võivad olla sümptomid. aeg -ajalt esinev seisund (võib mõjutada kuni 1 inimest) 100 inimesel), mida nimetatakse "kapillaaride lekke sündroomiks", mis põhjustab vere lekkimist väikestest veresoontest kehasse ja vajab kiiret arstiabi.
- kui teil on neerukahjustus (glomerulonefriit). Filgrastiimi saanud patsientidel on täheldatud neerukahjustust. Pöörduge kohe oma arsti poole, kui teil on nägu või pahkluud paistes, veri uriinis või pruun uriin või kui märkate, et urineerite vähem kui tavaliselt.
Filgrastiimi kasutamise väga levinud kõrvaltoime on valu lihastes või luudes (luu- ja lihaskonna valu), mida saab leevendada tavaliste valuvaigistite (valuvaigistite) võtmisega. Transplantaat -peremeeshaigus (GvHD), mis on doonorrakkude reaktsioon siirdatud patsiendi suhtes, võib tekkida patsientidel, kellele tehakse tüvirakkude või luuüdi siirdamine; sümptomiteks on lööve peopesades või talladel ning haavandid ja kahjustused suus, soolestikus, maksas, nahas või silmades, kopsudes, tupes ja liigestes. Tervetel tüvirakkude doonoritel on väga sageli täheldatud valgete vereliblede arvu suurenemist (leukotsütoos) ja trombotsüütide arvu vähenemist, mis vähendab vere hüübimisvõimet (trombotsütopeenia); arst kontrollib neid reaktsioone.
Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10 -st Zarzio't võtvast inimesest)
vähihaigetel
- muutused vere keemilistes parameetrites
- teatud ensüümide sisalduse suurenemine veres
- vähenenud söögiisu
- peavalu
- valu suus ja kurgus (orofarüngeaalne valu)
- köha
- kõhulahtisus
- Ta tõmbus tagasi
- kõhukinnisus
- iiveldus
- lööve
- ebatavaline juuste väljalangemine või hõrenemine (alopeetsia)
- valu lihastes või luudes (luu- ja lihaskonna valu)
- üldine nõrkus (asteenia)
- väsimus (väsimus)
- suu ja päraku vahelise seedetrakti limaskesta kahjustused ja turse (limaskesta põletik)
- õhupuudus (düspnoe)
- valutama
tervetel tüvirakkude doonoritel
- trombotsüütide arvu vähenemine, mis vähendab vere hüübimisvõimet (trombotsütopeenia)
- valgete vereliblede arvu suurenemine (leukotsütoos)
- peavalu
- valu lihastes või luudes (luu- ja lihaskonna valu),
raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel
- põrna suurenemine (splenomegaalia)
- madal punaste vereliblede arv (aneemia)
- muutused vere keemilises koostises
- teatud ensüümide sisalduse suurenemine veres
- peavalu
- ninaverejooks (ninaverejooks)
- kõhulahtisus
- maksa suurenemine (hepatomegaalia)
- lööve
- valu lihastes või luudes (luu- ja lihaskonna valu)
- liigesevalu (artralgia)
HIV -ga patsientidel
- valu lihastes või luudes (luu- ja lihaskonna valu)
Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 -st, kes võtavad Zarzio't)
vähihaigetel
- allergiline reaktsioon (ülitundlikkus ravimi suhtes)
- madal vererõhk (hüpotensioon)
- valulik urineerimine (düsuuria)
- valu rinnus
- vere köhimine (hemoptüüs)
tervetel tüvirakkude doonoritel
- teatud ensüümide sisalduse suurenemine veres
- õhupuudus (düspnoe)
- põrna suurenemine (splenomegaalia)
raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel
- põrna rebend
- trombotsüütide arvu vähenemine, mis vähendab vere hüübimisvõimet (trombotsütopeenia)
- muutused vere keemilises koostises
- naha veresoonte põletik (naha vaskuliit)
- ebatavaline juuste väljalangemine või hõrenemine (alopeetsia)
- haigus, mis muudab luud vähem tihedaks ja seetõttu nõrgemaks, habrasemaks ja altid luumurdudele (osteoporoos)
- veri uriinis (hematuuria)
- valu süstekohas
- väikeste filtrite kahjustus neerudes (glomerulonefriit)
HIV -ga patsientidel
- põrna suurenemine (splenomegaalia)
Aeg -ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100st, kes võtavad Zarzio't)
vähihaigetel
- põrna rebend
- põrna suurenemine (splenomegaalia)
- tugev valu luudes, rinnus, soolestikus või liigestes (sirpkriis)
- luuüdi siirdamise tagasilükkamine (transplantaat versus peremeeshaigus)
- liigesevalu ja turse, sarnane podagraga (pseudogout)
- raske kopsupõletik, mis põhjustab hingamisraskusi (äge respiratoorse distressi sündroom)
- ebapiisav kopsufunktsioon, mis põhjustab hingeldust (hingamispuudulikkus)
- turse ja / või vedeliku kogunemine kopsudesse (kopsuturse)
- kopsupõletik (interstitsiaalne kopsuhaigus)
- Kopsude röntgenikiirgus (kopsuinfiltratsioon)
- lillad, valulikud jäsemete ja mõnikord näo ja kaela kahjustused koos palavikuga (Sweet'i sündroom)
- naha veresoonte põletik (naha vaskuliit)
- reumatoidartriidi süvenemine
- ebatavalised muutused uriinis
- valutama
- maksakahjustus, mis on põhjustatud maksa väikeste veenide blokeerimisest (veno-oklusiivne haigus)
- verejooks kopsust (kopsuverejooks)
- muutunud vedeliku regulatsioon kehas, mis võib põhjustada turset
- väikeste filtrite kahjustus neerudes (glomerulonefriit)
tervetel tüvirakkude doonoritel
- põrna rebend
- tugev valu luudes, rinnus, soolestikus või liigestes (sirpkriis)
- äkiline eluohtlik allergiline reaktsioon (anafülaktiline reaktsioon)
- muutused vere keemilises koostises
- verejooks kopsudes (kopsuverejooks)
- vere köhimine (hemoptüüs)
- Kopsude röntgenikiirgus (kopsuinfiltratsioon)
- puudulik hapniku imendumine kopsus (hüpoksia)
- teatud ensüümide sisalduse suurenemine veres
- reumatoidartriidi süvenemine
- väikeste filtrite kahjustus neerudes (glomerulonefriit)
raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel
- tugev valu luudes, rinnus, soolestikus või liigestes (sirpkriis)
- liigne valgu sisaldus uriinis (proteinuuria)
HIV -ga patsientidel
- tugev valu luudes, rinnus, soolestikus või liigestes (sirpkriis)
Teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
- väikeste filtrite kahjustus neerudes (glomerulonefriit)
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi kaudu, mis on loetletud lisas V. Kõrvaltoimed, mida saate aidata lisateavet selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja süstla sildil pärast EXP / EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Hoida külmkapis (2 ° C ... 8 ° C).
Ravimit valguse eest kaitsmiseks hoidke süstlit välispakendis.
Juhuslik külmutamine ei kahjusta Zarziot.
Süstalt võib hoida külmkapist eemal ja jätta toatemperatuurile ainult üheks korraks ja kuni 72 tunniks (kuid mitte üle 25 ° C). Selle perioodi lõpus ei tohi toodet külmikusse tagasi panna ja see tuleb ära visata.
Ärge kasutage seda ravimit, kui märkate värvimuutust, hägust välimust või osakesi; ravim tuleb esitada selge värvitu kuni kahvatukollase vedelikuna.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. See aitab kaitsta keskkonda.
Tähtaeg "> Muu teave
Mida Zarzio sisaldab
Toimeaine on filgrastiim.
- Zarzio 30 MU / 0,5 ml süste- või infusioonilahus eeltäidetud süstlas.Iga süstel sisaldab 30 MU filgrastiimi 0,5 ml-s, mis vastab 60 MU / ml.
- Zarzio 48 MU / 0,5 ml süste- või infusioonilahus eeltäidetud süstlas. Iga süstel sisaldab 48 MU filgrastiimi 0,5 ml-s, mis vastab 96 MU / ml.
Abiained on glutamiinhape, sorbitool (E420), polüsorbaat 80 ja süstevesi. Süstla nõela kate võib sisaldada kuiva kummi (lateksi).
Kuidas Zarzio välja näeb ja pakendi sisu
Zarzio on selge, värvitu kuni kahvatukollane süste- või infusioonilahus eeltäidetud süstlas.
Zarzio on saadaval pakendites, mis sisaldavad 1, 3, 5 või 10 süstalt nõelaga, nõelakaitsega või ilma.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Aegumine "> Juhised ise süstimiseks
See jaotis sisaldab teavet Zarzio süstimise kohta ise. Oluline on, et te ei üritaks ravimit ise süstida enne, kui arst või meditsiiniõde on teile spetsiaalselt koolitatud. Zarzio tarnitakse koos nõelakaitseseadmega või ilma: arst või õde näitab teile, kuidas seda kasutada. kui teil on enese süstimise kohta küsimusi või muresid, küsige oma arstilt või õelt.
- Peske käsi.
- Võtke süstal pakendist välja ja eemaldage süstlanõelt kaitsekork. Süstlad on astmelise skaalaga, mis võimaldab vajadusel kasutada ainult osa sisust. Iga sälk vastab 0,1 ml mahule. Kui see on osaline süstalt on vaja kasutada, enne süstimist visake ära mittevajalik lahus.
- Süstekoha nahk desinfitseeritakse alkoholiga niisutatud vatitupsuga.
- Võtke pöidla ja nimetissõrme vahele nahavolt.
- Sisestage nõel kiire ja kindla liigutusega nahakortsudesse. Süstige Zarzio lahus nii, nagu arst on näidanud. Kui te pole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Nõela kaitsekatteta eeltäidetud süstal
- Hoides nahavolt alati sõrmede vahel, vajutage aeglaselt ja ühtlaselt kolbi.
- Pärast vedeliku süstimist tõmmake nõel välja ja laske nahal lahti.
- Visake kasutatud süstal spetsiaalsesse konteinerisse. Iga süstalt tuleb kasutada ainult üheks süstimiseks.
Nõelakaitsega eeltäidetud süstal
- Hoides nahavolt alati sõrmede vahel, vajutage kolbi aeglaselt ja ühtlaselt, kuni kogu annus vabaneb ja kolbi ei saa enam suruda.
- Pärast vedeliku süstimist tõmmake nõel välja, hoides samal ajal kolbile survet, ja laske seejärel nahk lahti.
- Lase kolb lahti. Turvaseade katab nõela kiiresti.
- Kõrvaldage tootejäägid või jäätmed. Iga süstalt tuleb kasutada ainult üheks süstimiseks.
Tähtaeg "> Teave tervishoiutöötajatele
Lahust tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib ainult selgeid, osakestevabu lahuseid. Juhuslik kokkupuude sügavkülmiku temperatuuriga ei mõjuta Zarzio stabiilsust.
Zarzio ei sisalda säilitusaineid: bakteriaalse saastumise ohu tõttu on Zarzio süstlad ainult ühekordseks kasutamiseks.
Süstla nõela kate võib sisaldada kuiva kummi (lateksi), mida ei tohiks käsitseda selle aine suhtes tundlikud inimesed.
Lahjendamine enne manustamist (valikuline)
Vajadusel võib Zarzio’t lahjendada 50 mg / ml (5%) glükoosilahuses. Zarzio’t ei tohi lahjendada naatriumkloriidi lahustega.
Lahjendamine lõppkontsentratsioonini <0,2 MU / ml (2 µg / ml) ei ole soovitatav.
Patsientidel, keda ravitakse filgrastiimiga, mis on lahjendatud kontsentratsioonini <1,5 MU / ml (15 µg / ml), tuleb lisada inimese seerumi albumiin (HSA) lõppkontsentratsioonini 2 mg / ml.
Näide: lõppmahu 20 ml korral tuleb alla 30 MU (300 µg) filgrastiimi koguannustele lisada 0,2 ml inimese seerumi albumiini lahust Ph. Eur 200 mg / ml (20%).
Lahjendatud 50 mg / ml (5%) glükoosilahusega sobib filgrastiim klaasi ja erinevate plastidega, nagu polüvinüülkloriid, polüolefiin (polüpropüleeni ja polüetüleeni kopolümeer) ja polüpropüleen.
Pärast lahjendamist on näidatud, et lahjendatud infusioonilahuse kasutusel olev keemiline ja füüsikaline stabiilsus püsib 24 tundi temperatuuril 2 ° C ... 8 ° C. Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab kasutaja säilitamisaja ja -tingimuste eest enne kasutamist; Ravimit võib hoida temperatuuril 2 ° C ... 8 ° C kuni 24 tundi, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
Nõelakaitsega eeltäidetud süstla kasutamine
Nõelakaitse kaitseb nõela pärast süstimist ja hoiab ära operaatori vigastamise.
Seade ei sega süstla tavapärast kasutamist. Vajutage kolvi aeglaselt ja ühtlaselt, kuni kogu annus vabaneb ja kolbi ei saa edasi lükata. Tõmmake süstal patsiendist eemale, jätkates samal ajal kolvi alla vajutamist. Turvaseade katab nõela niipea, kui kolb vabastatakse.
Nõela kaitsekatteta eeltäidetud süstla kasutamine
Manustage annus vastavalt tavapärasele protseduurile.
Kõrvaldamine
Kasutamata ravim ja sellest tekkinud jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS -
ZARZIO 30 MU / 0,5 ml süste- või infusioonilahus eeltäidetud süstlas
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS -
Iga ml lahust sisaldab 60 miljonit ühikut (MU) [vastab 600 mcg (mcg)] filgrastiimi *.
Iga eeltäidetud süstal sisaldab 30 MU (vastab 300 mcg) filgrastiimi 0,5 ml-s.
* aastal toodetud rekombinantne inimese metioniini granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor (G-CSF) E. coli rekombinantse DNA tehnoloogiaga.
Abiaine: iga ml lahust sisaldab 50 mg sorbitooli (E420).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM -
Süste- või infusioonilahus eeltäidetud süstlas
Selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus.
04.0 KLIINILINE TEAVE -
04.1 Näidustused -
- Neutropeenia kestuse ja febriilse neutropeenia esinemissageduse vähendamine patsientidel, keda ravitakse pahaloomuliste haiguste (välja arvatud krooniline müeloidne leukeemia ja müelodüsplastilised sündroomid) standardse tsütotoksilise keemiaraviga, ja neutropeenia kestuse vähendamine patsientidel, kes saavad müeloablatiivset ravi pärast luuüdi siirdamispatsiendid, keda peetakse pikaajalise raske neutropeenia suureks riskiks.
Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus on tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanutel ja lastel sarnane.
- Perifeerse vere eellasrakkude (PBPC) mobiliseerimine.
- Lastel ja täiskasvanutel, kellel on raske kaasasündinud, tsükliline või idiopaatiline neutropeenia, absoluutne neutrofiilide arv (ANC) ≤ 0,5 x 109 / l ja kellel on esinenud raskeid või korduvaid infektsioone, on filgrastiimi pikaajaline manustamine näidustatud neutrofiilide arvu ja vähendada infektsiooniga seotud sündmuste esinemissagedust ja kestust.
- Püsiva neutropeenia (ANC ≤ 1,0 x 109 / L) ravi kaugelearenenud HIV -nakkusega patsientidel, et vähendada bakteriaalsete infektsioonide riski, kui muud ravivõimalused on ebapiisavad.
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi filgrastiimiga tohib läbi viia ainult koos vähikeskusega, kellel on kogemusi granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori (G-CSF) ravis ja hematoloogilises valdkonnas ning millel on vajalikud diagnostikaseadmed.
Mobiliseerimis- ja afereesiprotseduurid tuleb läbi viia koostöös onkoloogia-hematoloogiakeskusega, kellel on selles valdkonnas vastuvõetav kogemus ja kus saab vereloome eellasrakkude jälgimist õigesti teostada.
Zarzio on saadaval kontsentratsioonides 30 MU / 0,5 ml ja 48 MU / 0,5 ml.
Standardne tsütotoksiline keemiaravi
Filgrastiimi soovitatav annus on 0,5 MU / kg päevas (5 mcg / kg päevas). Filgrastiimi esimest annust ei tohi manustada varem kui 24 tundi pärast tsütotoksilist keemiaravi.
Filgrastiimi igapäevast annustamist tuleb jätkata seni, kuni eeldatav neutrofiilide madalaim tase on ületatud ja neutrofiilide arv normaliseerunud. Pärast soliidtuumorite, lümfoomide ja lümfoidleukeemiate standardset keemiaravi võib nende kriteeriumide täitmiseks vajalik ravi kestus ulatuda 14 -ni. Pärast ägeda müeloidse leukeemia induktsiooni- ja konsolideerimisravi võib ravi kestus olla oluliselt pikem (kuni 38 päeva), sõltuvalt kasutatava tsütotoksilise keemiaravi tüübist, annusest ja mustrist.
Tsütotoksilist keemiaravi saavatel patsientidel täheldatakse neutrofiilide arvu mööduvat suurenemist tavaliselt 1 ... 2 päeva pärast ravi alustamist filgrastiimiga. Pikaajalise ravivastuse saavutamiseks tuleb ravi filgrastiimiga jätkata seni, kuni "oodatud neutrofiilide madalaim tase ei ole saavutatud." neutrofiilide arv ei ole normaliseerunud. Filgrastiimravi enneaegne katkestamine enne oodatava neutrofiilide madalaima taseme saavutamist ei ole soovitatav.
Patsiendid, kes saavad müeloablatiivset ravi, millele järgneb luuüdi siirdamine
Filgrastiimi soovitatav algannus on 1,0 RÜ / kg päevas (10 mikrogrammi / kg päevas). Filgrastiimi esimene annus tuleb manustada vähemalt 24 tundi pärast tsütotoksilist keemiaravi ja 24 tunni jooksul pärast luuüdi infusiooni.
Annuse kohandamineKui neutrofiilide madalaim tase on ületatud, tuleb filgrastiimi ööpäevast annust tiitrida vastavalt neutrofiilide ravivastusele järgmiselt:
PBPC -de mobiliseerimine
Patsiendid, kes saavad müelosupressiivset või müeloablatiivset ravi, millele järgneb autoloogne PBPC siirdamine
Soovitatav filgrastiimi annus PBPC mobiliseerimiseks, kui seda kasutatakse üksi, on 1,0 MU / kg / päevas (10 mcg / kg / päevas) 5 kuni 7 päeva järjest. Leukafereesi ajakava: 5. ja 6. päeval piisab sageli 1 või 2 leukafereesist. Muudel juhtudel võib osutuda vajalikuks täiendav leukaferees. Filgrastiimi manustamist tuleb jätkata kuni viimase leukafereesini.
Soovitatav filgrastiimi annus PBPC mobiliseerimiseks pärast müelosupressiivset keemiaravi on 0,5 MU / kg / päevas (5 mcg / kg / päevas), manustatuna iga päev alates esimesest päevast pärast keemiaravi lõppu kuni eeldatava neutrofiilide madalaima taseme saavutamiseni. neutrofiilide arv ei ole normaliseerunud. Leukaferees tuleks läbi viia perioodil, mil ANC suureneb 5,0 x 109 / l -lt. Patsientidel, kes ei saa ulatuslikku keemiaravi, piisab sageli ühest leukafereesist, muudel juhtudel on soovitatav täiendav leukaferees.
Puuduvad prospektiivsed randomiseeritud võrdlevad uuringud kahe soovitatud mobiliseerimismeetodi (ainult filgrastiim või filgrastiim kombinatsioonis müelosupressiivse keemiaraviga) kohta samas patsiendipopulatsioonis. Üksikute patsientide ja CD34 + rakkude laboratoorsete määramismeetodite varieeruvuse määr muudab erinevate uuringute otsese võrdlemise keeruliseks. Seetõttu on raske soovitada optimaalset meetodit. Mobiliseerimismeetodi valikul tuleb arvestada iga patsiendi üldisi ravieesmärke.
Terved doonorid enne allogeenset PBPC siirdamist
PBPC mobiliseerimiseks tervetel doonoritel enne allogeenset PBPC siirdamist tuleb filgrastiimi manustada annustes 1,0 MU / kg / päevas (10 μg / kg / päevas) 4 kuni 5 päeva järjest. Leukaferees peaks algama 5. päeval ja jätkuma vastavalt vajadusele kuni 6. päevani, et saada 4 x 106 CD34 + rakku / kg kehamassi kohta.
Raske krooniline neutropeenia (SCN)
Kaasasündinud neutropeenia
Soovitatav algannus on 1,2 MU / kg päevas (12 mikrogrammi / kg päevas) ühekordse annusena või jagatuna.
Idiopaatiline või tsükliline neutropeenia
Soovitatav algannus on 0,5 MU / kg / päevas (5 mcg / kg / päevas) ühekordse annusena või jagatuna.
Annuse kohandamine
Filgrastiimi tuleb manustada iga päev, kuni neutrofiilide arv on saavutatud ja seda saab hoida üle 1,5 x 109 / l. Kui ravivastus on saavutatud, tuleb määrata selle taseme säilitamiseks madalaim efektiivne annus. Piisava neutrofiilide arvu säilitamiseks on vajalik pikaajaline igapäevane manustamine.
Pärast 1-2 -nädalast ravi võib algannust kahekordistada või poole võrra vähendada, võttes arvesse patsiendi ravivastust. Seejärel võib annust individuaalselt kohandada iga 1-2 nädala järel, et neutrofiilide keskmine arv püsiks vahemikus 1,5 x 109 / l kuni 10 x 109 / l. Raskete infektsioonidega patsientidel võib kaaluda annuse järkjärgulise suurendamise kiiremat ajakava. Kliinilistes uuringutes saavutas 97% ravivastusest täieliku ravivastuse annustes ≤ 2,4 MU / kg / päevas (24 mcg / kg / päevas). Filgrastiimi pikaajalist ohutust annustes üle 2,4 MU / kg / päevas (24 mikrogrammi / kg / päevas) SCN-ga patsientidel ei ole tõestatud.
HIV -nakkus
Neutropeenia pöördumine
Filgrastiimi soovitatav algannus on 0,1 MU / kg / päevas (1 mcg / kg / päevas) manustatuna iga päev, tiitrimine kuni 0,4 MU / kg / päevas (4 mcg / kg / päevas) kuni normaalse neutrofiilini arv (ANC> 2,0 x 109 / L) on saavutatud ja seda saab säilitada. Kliinilistes uuringutes reageeris nendele annustele enam kui 90% patsientidest, saavutades neutropeenia pöördumise keskmiselt 2 päeva jooksul.
Vähesel arvul patsientidel (
Normaalse neutrofiilide arvu säilitamine
Kui neutropeenia on pöördunud, tuleb normaalse neutrofiilide arvu säilitamiseks määrata väikseim efektiivne annus. Soovitatav on algannust kohandada, manustades vaheldumisi 30 MU päevas (300 mikrogrammi päevas). Olenevalt patsiendi ANC -st võib osutuda vajalikuks annuse täiendav kohandamine, et säilitada neutrofiilide arv> 2,0 x 109 / L. kuni 7 päeva nädalas, et säilitada ANC> 2,0 x 109 / l, keskmine manustamissagedus on 3 päeva nädalas. ANC> 2,0 x 109 / l säilitamiseks võib olla vajalik pikaajaline manustamine.
Patsientide erirühmad
Neeru- / maksapuudulikkusega patsiendid
Filgrastiimiga läbi viidud uuringud raske neeru- või maksakahjustusega patsientidel näitavad, et selle farmakokineetiline ja farmakodünaamiline profiil on sarnane tervete isikutega. Sellistel juhtudel ei ole annuse kohandamine vajalik.
SCN -i ja pahaloomuliste haigustega lapsed
Kliinilistes uuringutes olid 65% SCN -iga ravitud patsientidest alla 18 -aastased. Selles vanuserühmas, sealhulgas peamiselt kaasasündinud neutropeeniaga patsientidel, on efektiivsus tõestatud. SCN -iga ravitud laste ohutusprofiilides ei täheldatud erinevusi võrreldes täiskasvanutega.
Pediaatriliste patsientidega läbi viidud kliiniliste uuringute andmed näitavad, et filgrastiimi ohutus ja efektiivsus on tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanutel ja lastel sarnane.
Annustamissoovitused lastel on identsed soovitustega, mis kehtivad müelosupressiivse tsütotoksilise keemiaravi saavatel täiskasvanutel.
Eakad patsiendid
Filgrastiimi kliinilistesse uuringutesse kaasati vaid väike hulk eakaid patsiente. Selle patsiendirühmaga ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Seetõttu ei saa neile patsientidele konkreetseid annustamissoovitusi anda.
Manustamisviis
Standardne tsütotoksiline keemiaravi
Filgrastiimi võib manustada iga päev subkutaanse süstena või teise võimalusena 30 -minutilise intravenoosse infusioonina. Lisateavet 50 mg / ml (5%) glükoosilahusega lahjendamise kohta enne infusiooni vt lõigust 6.6. Enamikul juhtudel on eelistatud subkutaanne manustamine. Annustamisuuringu andmed näitavad, et intravenoosne manustamine võib selle leidu kliiniline tähtsus mitme annuse manustamisel ei ole teada. Manustamisviisi valik peab põhinema patsiendi individuaalsel seisundil. Randomiseeritud kliinilistes uuringutes Annused 23 MU / m² / päevas (230 mcg / m² / päevas) või 0,4–0,84 MU / kg / päevas (4–8,4 mcg / kg / päevas) manustati subkutaanselt.
Patsiendid, kes saavad müeloablatiivset ravi, millele järgneb luuüdi siirdamine
Filgrastiimi manustatakse lühikese 30 -minutilise intravenoosse infusioonina või 24 -tunnise pideva subkutaanse või intravenoosse infusioonina mõlemal juhul pärast lahjendamist 20 ml 50 mg / ml (5%) glükoosilahuses. Lisateavet lahjendamise kohta enne infusiooni 50 mg / ml (5%) glükoosilahusega vt lõik 6.6.
PBPC -de mobiliseerimine
Subkutaanne süst.
PBPC mobiliseerimiseks patsientidel, kellele tehakse müelosupressiivset või müeloablatiivset ravi ja millele järgneb autoloogne PBPC siirdamine, võib filgrastiimi soovitatava annuse manustada ka pideva 24-tunnise subkutaanse infusioonina. Infusioonide jaoks tuleb filgrastiimi lahjendada 20 ml 50 mg / ml (5%) glükoosilahuses. Lisateavet lahjendamise kohta enne infusiooni 50 mg / ml (5%) glükoosilahusega vt lõik 6.6.
NCG / HIV -nakkus
Subkutaanne süst.
04.3 Vastunäidustused -
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
04.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel -
Erihoiatused
Filgrastiimi ei tohi kasutada tsütotoksilise keemiaravi annuse suurendamiseks tavapärasest annustamisskeemist kaugemale (vt allpool).
Filgrastiimi ei tohi manustada raske kaasasündinud neutropeenia (Kostmanni sündroom) ja tsütogeneetiliste kõrvalekalletega patsientidele (vt allpool).
Standardne tsütotoksiline keemiaravi
Pahaloomuliste rakkude proliferatsioon
On näidatud, et G-CSF võib soodustada müeloidsete rakkude proliferatsiooni in vitro; seetõttu tuleb meeles pidada järgmisi hoiatusi.
Filgrastiimi manustamise ohutust ja efektiivsust müelodüsplastilise sündroomiga või kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidele ei ole tõestatud, mistõttu ei ole sellistes olukordades filgrastiimi kasutamine näidustatud. Erilist tähelepanu tuleb pöörata diferentsiaaldiagnostikale kroonilise müeloidse leukeemia ja ägeda müeloidleukeemia korral.
Kuna ohutuse ja efektiivsuse kohta on vähe andmeid, tuleb filgrastiimi manustada ettevaatusega sekundaarse AML -iga patsientidele.
Filgrastiimi manustamise ohutust ja efektiivsust de novo vanuses ja soodsa tsütogeneetikaga [t (8; 21), t (15; 17) ja inv] patsientidel ei ole tõestatud.
Leukotsütoos
Valgevereliblede arvu 100 x 109 / l või rohkem on täheldatud vähem kui 5% -l patsientidest, keda raviti filgrastiimiga annustes üle 0,3 MU / kg / päevas (3 mcg / kg / päevas). Sellele leukotsütoosi astmele otseselt omistatavaid kõrvaltoimeid ei täheldatud. Siiski, arvestades raske leukotsütoosiga seotud võimalikke riske, tuleb filgrastiimravi ajal regulaarselt jälgida valgete vereliblede arvu. Ravi filgrastiimiga tuleb kohe lõpetada, kui valgete vereliblede arv ületab oodatava madalaima taseme 50 x 109 / l. Filgrastiimi manustamise ajal PBPC mobiliseerimiseks tuleb ravi katkestada või annust vähendada, kui valgete vereliblede arv ületab 70 x 109 / l.
Suurte annustega keemiaraviga seotud riskid
Eriti ettevaatlik tuleb olla suurte annustega keemiaravi saavate patsientide ravimisel, sest soodsamat kasvajavastust ei ole tõestatud ja suurte annustega keemiaravi manustamine võib suurendada toksilist toimet, sealhulgas südame-, kopsu-, neuroloogilist ja dermatoloogilist toimet. (vt kasutatud kemoterapeutikumide ravimi omaduste kokkuvõtet).
Ravi ainult filgrastiimiga ei hoia ära müelosupressiivse keemiaravi järgset trombotsütopeeniat ja aneemiat. Võimaluse tõttu saada suuremaid keemiaravi annuseid (nt täisannused vastavalt ettenähtud annustamisskeemile) võib patsient kokku puutuda suurenenud trombotsütopeenia ja aneemia riskiga. Seetõttu on soovitatav regulaarselt kontrollida trombotsüütide arvu ja hematokriti.Eraldi tähelepanu tuleb pöörata nii üksinda kui ka kombinatsioonis kemoterapeutikumide manustamisele, mis teadaolevalt põhjustavad tõsist trombotsütopeeniat.
On näidatud, et filgrastiimiga mobiliseeritud PBPC-de kasutamine vähendab müelosupressiivse või müeloablatiivse keemiaravi järgset trombotsütopeenia raskust ja kestust.
Muud ettevaatusabinõud
Filgrastiimi toimet märkimisväärselt vähenenud müeloidsete eellasrakkudega patsientidele ei ole uuritud. Neutrofiilide arvu suurendamiseks toimib filgrastiim peamiselt neutrofiilide eellaste suhtes. Seetõttu patsientidel, kellel on vähe prekursoreid (nt patsiendid, keda ravitakse ulatusliku kiiritusravi või keemiaraviga või luuüdi infiltratsioon), võib neutrofiilide vastus väheneda.
Pärast allogeenset luuüdi siirdamist on G-CSF-iga ravitud patsientidel teatatud siiriku ja peremehe haiguse (GvHD) ja surma juhtudest (vt lõik 5.1).
PBPC -de mobiliseerimine
Varasem kokkupuude tsütotoksiliste ainetega
Patsientidel, keda on eelnevalt põhjalikult ravitud müelosupressiivse raviga, millele järgneb filgrastiimi manustamine PBPC mobiliseerimiseks, ei pruugi PBPC mobilisatsioon olla piisav soovitatud minimaalse rakkude arvu (≥ 2,0 x 106 CD34 + rakku / kg) saavutamiseks või trombotsüütide taastumise kiirenemine märgitud.
Mõned tsütotoksilised ained avaldavad erilist toksilisust vereloome eellasrakkudele ja võivad neutraliseerida nende mobiliseerumist. Sellised ained nagu melfalaan, karmustiin (BCNU) ja karboplatiin, kui neid manustatakse pikemat aega enne eellasrakkude mobiliseerimist, võivad kogutud rakkude arvu vähendada. Siiski on näidatud, et melfalaani, karboplatiini või BCNU manustamine koos filgrastiimiga on tõhus eellasrakkude mobiliseerimisel. Kui plaanitakse PBPC siirdamist, tuleks tüvirakkude mobiliseerimine planeerida patsiendi kavandatud ravi algfaasis. Enne suurtes annustes keemiaravi manustamist tuleb sellistel patsientidel erilist tähelepanu pöörata eellasrakkude arvule. Kui rakkude kogumine on eelnevalt näidatud hindamiskriteeriumide kohaselt ebapiisav, tuleks kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid, mis ei nõua eellasrakkude kasutamist.
Eellasrakkude kogumise hindamine
Filgrastiimiga ravitud patsientidel saadud eellasrakkude kvantitatiivsel hindamisel tuleb erilist tähelepanu pöörata loendamismeetodile. CD34 + rakkude loendamise tulemused voolutsütomeetria abil varieeruvad vastavalt kasutatud metoodikale; seetõttu tuleb teistes laborites tehtud uuringutest saadud numbreid tõlgendada ettevaatlikult.
Uuesti sulatatud CD34 + rakkude arvu ja trombotsüütide taastumise kiiruse vahelise seose statistiline analüüs pärast suurte annuste keemiaravi näitab keerukat, kuid püsivat seost. Soovitus koguda vähemalt ≥ 2,0 x 106 CD34 + rakku / kg põhineb avaldatud kogemus, mis näitab, et hematoloogiline taastumine on seega piisav, näidatud miinimumarvust suuremad summad näivad olevat seotud kiirema taastumisega, väiksemad summad aeglasema taastumisega.
Terved doonorid enne allogeenset PBPC siirdamist
PBPC mobiliseerimisel ei ole tervetel doonoritel otsest kliinilist kasu ja seda tuleks kaaluda ainult allogeense tüvirakkude siirdamise eesmärgil.
PBPC mobiliseerimist tuleks kaaluda ainult doonoritel, kes vastavad tüvirakkude annetamise tavapärastele kliinilistele ja laboratoorsetele kriteeriumidele, pöörates erilist tähelepanu hematoloogilistele parameetritele ja nakkushaiguste esinemisele.
Filgrastiimi ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud tervetel doonoritel vanuses 60 aastat.
Mööduv trombotsütopeenia (trombotsüüdid)
Leukafereesi ei tohi teha antikoagulantravi saavatel doonoritel või neil, kellel on teadaolevad hemostaasi muutused.
Kui valgete vereliblede arv ulatub> 70 x 109 / l, tuleb filgrastiimi manustamine lõpetada või annust vähendada.
Doonoreid, kes saavad PBPC mobiliseerimiseks G-CSF-i, tuleb jälgida kuni hematoloogiliste parameetrite normaliseerumiseni.
Pärast G-CSF-i kasutamist tervetel doonoritel on täheldatud ajutisi tsütogeenseid muutusi, mille olulisus pole teada.
Doonorite pikaajaline ohutuse järelkontroll jätkub. Siiski ei saa välistada pahaloomulise müeloidrakulise klooni tekkimise ohtu. Afereesikeskusel on soovitatav tüvirakkude doonorite süstemaatiline registreerimine ja jälgimine vähemalt 10 aasta jooksul, et tagada pikaajaline ohutusseire.
Pärast G-CSF manustamist on tervetel doonoritel ja patsientidel sageli täheldatud asümptomaatilist splenomegaaliat ja väga harvadel juhtudel põrna rebendit. Mõned põrna rebenemise juhtumid on lõppenud surmaga. Seetõttu tuleb põrna mahtu hoolikalt kontrollida (nt füüsilise läbivaatuse, ultraheli abil). Põrna rebenemise diagnoosi tuleks kaaluda doonoritel ja / või patsientidel, kellel on valu ülakõhus või õlaribas.
Turuletulekujärgselt on tavalistel doonoritel väga harva teatatud kopsude kõrvalnähtudest (hemoptüüs, kopsuverejooks, kopsuinfiltraadid, düspnoe ja hüpoksia). Kopsukahjustuste kahtluse või kinnituse korral tuleb kaaluda ravi katkestamist. Filgrastiimiga antakse vajalikku arstiabi.
Filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete PBPCde saajad
Praegused andmed näitavad, et immunoloogilised koostoimed allogeensete PBPC -de ja retsipiendi vahel võivad olla seotud ägeda ja kroonilise GvHD suurenenud riskiga võrreldes luuüdi siirdamisega.
NCG
Täielik vereanalüüs
Trombotsüütide arvu tuleb sageli jälgida, eriti filgrastiimravi esimestel nädalatel. Patsientidel, kellel tekib trombotsütopeenia, st trombotsüüdid, tuleb kaaluda ravi katkestamist või filgrastiimi annuse vähendamist
Verepildis võivad esineda muud muutused, sealhulgas aneemia ja müeloidsete eellasrakkude mööduv suurenemine, mis nõuavad verepildi hoolikat jälgimist.
Ümberkujundamine leukeemiaks või müelodüsplastiliseks sündroomiks
Erilist tähelepanu tuleb pöörata diferentsiaaldiagnostikale SCN ja teiste hematoloogiliste haiguste, nagu aplastiline aneemia, müelodüsplaasia ja müeloidne leukeemia, vahel. Enne ravi alustamist tuleb teha täielik vereanalüüs koos diferentsiaal- ja trombotsüütide arvuga, samuti hinnata luuüdi morfoloogiat ja karüotüüpi.
Müelodüsplastilisi sündroome (MDS) või leukeemiat on täheldatud vähesel arvul (ligikaudu 3%) filgrastiimiga ravitud SCN -ga patsientidel. Seda on täheldatud ainult kaasasündinud neutropeeniaga patsientidel. MDS ja leukeemia on haiguse loomulikud tüsistused ja neid ei saa filgrastiimraviga seoses kindlalt kaaluda. Seejärel leiti tavapäraste korduvkatsete käigus kõrvalekaldeid, sealhulgas monosoomia 7, ligikaudu 12% -l normaalse tsütogeneetikaga patsientidest. Kui SCN -ga patsientidel tekivad tsütogeneetilised kõrvalekalded, tuleb hoolikalt kaaluda filgrastiimravi jätkamise riske ja kasu; MDS või leukeemia tekkimisel tuleb filgrastiimi manustamine katkestada. Praegu pole teada, kas SCN-ga patsientide pikaajaline ravi võib soodustada patsientide tsütogeneetilisi kõrvalekaldeid, MDS-i või leukeemilist transformatsiooni. Nendel patsientidel soovitatakse regulaarsete ajavahemike järel (ligikaudu iga 12 kuu järel) luuüdi morfoloogilisi ja tsütogeneetilisi analüüse.
Muud ettevaatusabinõud
Mööduva neutropeenia põhjused, näiteks viirusinfektsioonid, tuleb välistada.
Splenomegaalia on filgrastiimravi otsene mõju. Palpeeritavat splenomegaaliat täheldati kliinilistes uuringutes 31% patsientidest. Radioloogiliselt mõõdetud helitugevust täheldati filgrastiimravi alguses ja see kaldus stabiliseeruma. Täheldati, et annuse vähendamine aeglustab või peatab splenomegaalia progresseerumise ning 3% patsientidest oli vajalik splenektoomia. Põrna mahtu tuleb regulaarselt kontrollida. Ebanormaalse mahu suurenemise tuvastamiseks piisab kõhu palpatsioonist.
Hematuria / proteinuuria tekkis vähesel arvul patsientidel. Selliste nähtuste avastamiseks tuleb regulaarselt teha uriinianalüüsi.
Ohutust ja efektiivsust vastsündinutel ja autoimmuunse neutropeeniaga patsientidel ei ole tõestatud.
HIV -nakkus
Täielik vereanalüüs
ANC -d tuleb sageli jälgida, eriti filgrastiimravi esimestel nädalatel. Mõned patsiendid võivad reageerida filgrastiimi algannusele väga kiiresti ja neutrofiilide arv suureneb märkimisväärselt. Nende ANC -d soovitatakse määrata iga 2–3 esimese päeva jooksul filgrastiimi manustamise päevad. Seejärel on soovitatav esimese 2 nädala jooksul määrata ANC vähemalt kaks korda nädalas ja seejärel säilitusravi ajal üks kord nädalas või igal teisel nädalal. Filgrastiimi vahelduva annustamise korral 30 MU / päevas (300 mcg / surem) , võivad aja jooksul esineda suured ANC kõikumised. Patsiendi ANC minimaalse või madalaima taseme määramiseks on soovitatav võtta vereproovid ANC määramiseks vahetult enne filgrastiimi kavandatud manustamist.
Müelosupressiivsete ravimite suurte annustega seotud riskid
Ravi filgrastiimiga ei hoia ära müelosupressiivse ravi järgset trombotsütopeeniat ja aneemiat. Kuna filgrastiimi kasutamisel võib manustada suuremaid annuseid või rohkem müelosupressiivseid aineid, võib patsiendil olla suurem risk trombotsütopeenia või aneemia tekkeks. Soovitatav on regulaarselt jälgida hematokriti (vt eespool).
Müelosupressiooni põhjustavad infektsioonid ja pahaloomulised kasvajad
Neutropeenia põhjuseks võib olla luuüdi infiltratsioon oportunistlike infektsioonide, näiteks Mycobacterium avium keeruline, või pahaloomuliste kasvajate, näiteks lümfoomide suhtes. Patsientidel, kellel on teadaolevad luuüdi infiltreeruvad infektsioonid või pahaloomulised kasvajad, tuleb lisaks filgrastiimi manustamisele neutropeenia raviks kaaluda ka põhihaiguse piisavat ravi. Filgrastiimi mõju luuüdi infiltreeruvatest infektsioonidest või pahaloomulistest kasvajatest tingitud neutropeeniale ei ole lõplikult tõestatud.
Muud ettevaatusabinõud
Pärast G-CSF-i manustamist on teatatud harvadest kopsude kõrvaltoimetest, eriti interstitsiaalsest kopsupõletikust (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel on hiljuti esinenud kopsuinfiltraate või kopsupõletikku, võib olla suurem risk. Kopsumärkide, nagu köha, palavik ja hingeldus, ilmnemine koos kopsuinfiltraatide radioloogiliste tunnustega ja kopsufunktsiooni halvenemine võivad olla täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomi (ARDS) esialgsed tunnused. Sellistel juhtudel tuleb filgrastiimi manustamine lõpetada ja asjakohane ravi alustatud.
Luutiheduse jälgimine võib olla näidustatud osteoporoosiga patsientidel, kes saavad pidevat ravi filgrastiimiga üle 6 kuu.
Filgrastiimiga ravitud sirprakulise aneemiaga patsientidel on teatatud sirprakulistest kriisidest, mis mõnel juhul on lõppenud surmaga. Sirprakulise aneemiaga patsientidel peavad arstid filgrastiimi kasutamise hindamisel olema ettevaatlikud, sest seda tohib kasutada alles pärast võimaliku kasu ja riski hoolikat kaalumist.
Suurenenud luuüdi vereloome aktiivsus kasvufaktori ravile on seostatud mööduvate positiivsete luu kuvamise tulemustega. Seda tuleb luude aruannete tõlgendamisel arvesse võtta.
Abiained
Zarzio sisaldab sorbitooli. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
Granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori (G-CSF) jälgitavuse parandamiseks tuleks manustatud ravimi kaubanimi patsiendi haigusloos selgelt märkida.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed -
Filgrastiimi ohutust ja efektiivsust müelosupressiivse tsütotoksilise keemiaraviga samal päeval ei ole lõplikult tõestatud. Kuna kiiresti jagunevad müeloidsed rakud on müelosupressiivse tsütotoksilise keemiaravi suhtes tundlikud, ei ole filgrastiimi kasutamine sellel perioodil soovitatav. Kolm 24 tundi enne ja 24 tundi pärast keemiaravi. Esialgsed andmed väikese arvu patsientide kohta, keda raviti koos filgrastiimi ja 5-fluorouratsiiliga, näitavad, et neutropeenia võib süveneda.
Võimalikke koostoimeid teiste vereloome kasvufaktorite ja tsütokiinidega ei ole kliinilistes uuringutes veel uuritud.
Kuna liitium soodustab neutrofiilide vabanemist, võimendab see tõenäoliselt filgrastiimi toimet.Kuigi seda koostoimet ei ole ametlikult uuritud, ei ole tõendeid selle kahjulikkuse kohta.
04.6 Rasedus ja imetamine -
Puuduvad piisavad andmed filgrastiimi kasutamise kohta rasedatel. Kirjanduses on teatatud juhtudest, kus filgrastiimi levik platsenta kaudu on näidatud rasedatel. Uuringud rottidel ja küülikutel ei ole näidanud teratogeenset toimet. küülikutel täheldati embrüo kadu, kuid väärarenguid ei täheldatud.
Raseduse ajal tuleb filgrastiimi kasutamisega kaasnevaid võimalikke riske lootele kaaluda eeldatava terapeutilise kasuga.
Ei ole teada, kas filgrastiim eritub inimese rinnapiima; seetõttu ei soovitata seda imetamise ajal kasutada.
04.7 Toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele -
Filgrastiim ei mõjuta autojuhtimise ega masinate käsitsemise võimet.
04.8 Kõrvaltoimed -
Filgrastiimi kõige sagedasem kõrvaltoime on kerge kuni mõõdukas luu- ja lihaskonna valu, mida esineb rohkem kui 10% patsientidest. Lihas -skeleti valu on tavaliselt kontrollitav tavapäraste valuvaigistitega.
Allpool loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud esinemissageduse ja organsüsteemi järgi. Esinemissagedused on määratletud vastavalt järgmistele tavadele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100,
Tabel 1. Vähktõvega patsientidel tehtud kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed
Tabel 2. Kõrvaltoimed, mida täheldati kliinilistes uuringutes tervetel doonoritel, kes said PBPC mobilisatsiooni
Tabel 3. Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed SCN -ga patsientidel
Tabel 4. Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed HIV -patsientidega
Randomiseeritud, platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes ei suurendanud filgrastiim tsütotoksilise keemiaraviga seotud kõrvaltoimete esinemissagedust. Filgrastiimi / keemiaravi ja platseebo / keemiaravi saanud patsientidel täheldati järgmisi kõrvaltoimeid: iiveldus ja oksendamine, alopeetsia, kõhulahtisus, väsimus, anoreksia, mukosiit, peavalu, köha, lööve, valu rinnus, üldine nõrkus, kurguvalu, kõhukinnisus ja täpsustamata valu.
Filgrastiimiga ravitud patsientidel on esmase või järgneva ravi ajal täheldatud allergilisi reaktsioone. Üldiselt esines teateid sagedamini pärast intravenoosset manustamist. Mõningatel juhtudel on sümptomid hilisemal kasutamisel kordunud: see viitab põhjuslikule seosele Patsientidel, kellel tekib filgrastiimi suhtes raske allergiline reaktsioon, tuleb ravi jäädavalt katkestada.
Pärast allogeenset luuüdi siirdamist on G-CSF-iga ravitud patsientidel teatatud siiriku ja peremehe haiguse (GvHD) ja surma juhtudest (vt lõik 5.1).
Suurtes annustes keemiaravi saanud patsientidel, millele järgnes autoloogne luuüdi siirdamine, on täheldatud veresoonte häireid. Põhjuslikku seost filgrastiimiga ei ole tõestatud.
Mõnel juhul on teatatud kopsupuudulikkusest, millega kaasneb hingamispuudulikkus või täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (ARDS), mis võivad lõppeda surmaga. turuletulekujärgseltnormaalsetel doonoritel on väga harva teatatud kopsude kõrvaltoimetest (hemoptüüs, kopsuverejooks, kopsuinfiltraadid, düspnoe ja hüpoksia) (vt lõik 4.4).
Vähktõvega patsientidel on aeg -ajalt kirjeldatud Sweet'i sündroomi (äge palavikuline neutrofiilne dermatoos). Siiski, kuna märkimisväärne osa neist patsientidest diagnoositi leukeemiaga, mis on teadaolevalt seotud Sweet'i sündroomiga, ei ole põhjuslikku seost filgrastiimiga tõestatud.
Sirprakulise aneemiaga patsientidel on teatatud üksikutest sirprakuliste kriiside juhtudest (vt lõik 4.4). Sagedus on teadmata.
Filgrastiimiga ravitud vähipatsientidel on teatatud psühho-podagra juhtudest.
Kõigil HIV-patsientidel kirjeldatud juhtudel oli splenomegaalia füüsilisel läbivaatusel kerge või mõõdukas ja kliiniline kulg oli healoomuline; ühelgi patsiendil ei diagnoositud hüpersplenismi ja ühelegi patsiendile ei tehtud põrnaoperatsiooni. Filgrastiimi ei teata, kuna splenomegaalia on HIV-nakkusega patsientidel tavaline esineb enamikul AIDS -i patsientidel erineval määral.
Immunogeensus
Neljas kliinilises uuringus ei tekkinud ühelgi tervel vabatahtlikul ega vähiga patsiendil pärast ravi Zarzioga rhG-CSF-vastaseid antikehi (ei seonduvat ega neutraliseerivat).
04.9 Üleannustamine -
Filgrastiimi üleannustamise mõju ei ole tõestatud.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 "Farmakodünaamilised omadused -
Farmakoterapeutiline rühm: kolooniaid stimuleerivad tegurid, ATC -kood: L03AA02
Inimese G-CSF on glükoproteiin, mis reguleerib funktsionaalsete neutrofiilide tootmist ja vabanemist luuüdist. Zarzio, mis sisaldab r-metHuG-CSF-i (filgrastiimi), põhjustab perifeerse vere neutrofiilide arvu märgatavat suurenemist ja monotsüütide vähem märgatavat suurenemist 24 tunni jooksul. Mõnedel SCN -ga patsientidel võib filgrastiim kutsuda esile tsirkuleerivate eosinofiilide ja basofiilide arvu isegi kerge suurenemise võrreldes algtasemega; Mõnel neist patsientidest võib esineda eosinofiilia või basofiilia isegi enne ravi. Soovitatud annuste kasutamisel on neutrofiilide arvu suurenemine annusest sõltuv. Nagu on näidatud läbi viidud analüüsides, on filgrastiimile reageerimisel tekkinud neutrofiilidel normaalsed või suurenenud kemotaktilised ja fagotsüütilised omadused. Filgrastiimravi lõpus ringleb ringlevate neutrofiilid vähenevad ligikaudu 50% 1-2 päeva jooksul ja saavutavad normaalse taseme 1 ... 7 päeva jooksul. Nagu on täheldatud teiste vereloome kasvufaktorite puhul, näitab ka G -CSF in vitro stimuleeriv toime inimese endoteelirakkudele, mis on varustatud spetsiifiliste G-CSF retseptoritega. Seega on näidatud, et G-CSF indutseerib angiogeneesiga seotud endoteelirakkude funktsioone, lisaks suurendab G-CSF neutrofiilide migratsiooni veresoonte endoteeli kaudu.
Filgrastiimi kasutamine tsütotoksilist keemiaravi saavatel patsientidel vähendab oluliselt neutropeenia ja febriilse neutropeenia esinemissagedust, raskusastet ja kestust. Ravi filgrastiimiga vähendab oluliselt febriilse neutropeenia kestust, antibiootikumide kasutamist ja haiglaravi pärast ägeda müeloidse leukeemia või müeloablatiivse ravi järgnemist. Mõlemal juhul palaviku ja dokumenteeritud nakkuste esinemissagedus ei vähenenud. Palaviku kestus ei vähenenud patsientidel, kes said müeloablatiivset ravi ja millele järgnes luuüdi siirdamine.
Filgrastiimi kasutamine üksi või pärast keemiaravi mobiliseerib perifeerses veres hematopoeetilisi eellasrakke. Selliseid autoloogseid PBPC-sid saab koguda ja uuesti infundeerida pärast suurte annuste tsütotoksilist keemiaravi, alternatiivselt või lisaks luuüdi siirdamisele. PBPC infusioon kiirendab vereloome taastumist ja vähendab seega veritsustüsistuste riski kestust ja vajadust trombotsüütide ülekande järele.
Euroopa retrospektiivne uuring, milles analüüsiti G-CSF-i kasutamist pärast allogeenset luuüdi siirdamist ägeda leukeemiaga patsientidel, näitas GvHD riski suurenemist, raviga seotud suremust (TRM) ja suremust pärast G-CSF-i manustamist. teine rahvusvaheline retrospektiivne uuring, mis viidi läbi ägeda ja kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidega, ei täheldanud mõju GvHD, TRM ja suremuse riskile. Allogeensete siirdamisuuringute metaanalüüsis, sealhulgas üheksa prospektiivse randomiseeritud uuringu tulemuste põhjal retrospektiivsetes uuringutes ja 1 juhtumikontrolli uuringus ei täheldatud mõju ägeda GvHD, kroonilise GvHD või varase raviga seotud suremuse riskile.
L "analüüs hõlmab uuringuid, mis käsitlevad luu siirdamist kõnealusel perioodil; mõnedes uuringutes kasutati GM-CSF-i
b Analüüs hõlmab patsiente, kellele tehti kõnealusel perioodil luuüdi siirdamine
Filgrastiimi kasutamine PBPC mobiliseerimiseks tervetel doonoritel enne allogeenset PBPC siirdamist
Tervetel doonoritel annab subkutaanselt manustatav annus 1 MU / kg päevas (10 mikrogrammi / kg päevas) 4-5 päeva järjest ≥ 4 x 106 CD34 + rakku kehamassi kg kohta. retsipiendi pärast kahte leukafereesi enamikus doonorites.
Filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete PBPC -de retsipiendid näitasid oluliselt kiiremat hematoloogilist taastumist võrreldes patsientidega, keda raviti allogeense luuüdi siirdamisega, mille tulemusel vähenes oluliselt trombotsüütide loomulik taastumisaeg.
Filgrastiimi kasutamine lastel või täiskasvanud patsientidel, kellel on SCN (raske kaasasündinud neutropeenia, tsükliline neutropeenia ja idiopaatiline neutropeenia) kutsub esile perifeerse vere ANC pikenenud tõusu ning nakkuslike episoodide ja nendega seotud sündmuste vähenemise.
Filgrastiimi kasutamine HIV-nakkusega patsientidel see hoiab neutrofiilide arvu normaalsel tasemel ja võimaldab seega ettenähtud viisil manustada viirusevastaseid ja / või müelosupressiivseid ravimeid. Puuduvad tõendid selle kohta, et HIV replikatsioon oleks suurenenud filgrastiimiga ravitud HIV -nakkusega patsientidel.
05.2 "Farmakokineetilised omadused -
Aastal randomiseeritud, topeltpimedad, ühe- ja mitmeannuselised uuringud ristmik, 146 tervel vabatahtlikul, näitasid, et Zarzio farmakokineetiline profiil oli pärast subkutaanset ja intravenoosset manustamist võrreldav võrdluspreparaadi omaga.
Imendumine
Ühekordne subkutaanne annus 0,5 MU / kg (5 mcg / kg) indutseeris tippkontsentratsiooni seerumis pärast 4,5 ± 0,9 tundi (keskmine ± SD).
Levitamine
Jaotusruumala veres on ligikaudu 150 ml / kg. Pärast soovitatud annuste subkutaanset manustamist hoiti seerumi kontsentratsiooni üle 10 ng / ml 8–16 tundi. Pärast intravenoosset ja subkutaanset manustamist on filgrastiimi annuse ja seerumi kontsentratsiooni vahel positiivne lineaarne korrelatsioon.
Elimineerimine
Filgrastiimi eliminatsioon ei ole annuse suhtes lineaarne, seerumi kliirens väheneb annuse suurendamisel. Filgrastiim eritub peamiselt neutrofiilide vahendatud kliirensmehhanismi kaudu, mis suurte annuste korral küllastub. Seerumi kliirens suureneb aga korduval manustamisel, samas kui neutrofiilide arv suureneb. Filgrastiimi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½) pärast ühekordset subkutaanset manustamist oli vahemikus 2,7 tundi (1,0 MU / kg, 10 mcg / kg) kuni 5,7 tundi (0,25 MU / kg, 2,5 mcg / kg) ja pikenes pärast 7 manustamispäevad, vastavalt kuni 8,5 - 14 tundi.
Filgrastiimi pidev infusioon kuni 28 päeva patsientidele, kellele tehti hiljuti autoloogne luuüdi siirdamine, ei näidanud ravimi kuhjumist; eliminatsiooni poolväärtusajad olid võrreldavad.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed -
Puuduvad väljakirjutanud arsti jaoks olulised prekliinilised andmed, välja arvatud need, mis on juba kirjeldatud ravimi omaduste kokkuvõtte teistes osades.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE -
06.1 Abiained -
Glutamiinhape
Sorbitool (E420)
Polüsorbaat 80
Süstevesi
06.2 Sobimatus "-
Zarzio’t ei tohi lahjendada naatriumkloriidi lahustega.
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
Lahjendatud filgrastiim võib imenduda klaasist ja plastist, kui seda pole lahjendatud 50 mg / ml (5%) glükoosilahusega (vt lõik 6.6).
06.3 Kehtivusaeg "-
30 kuud.
Pärast lahjendamist: keemiline ja füüsikaline stabiilsus kasutusel lahjendatud infusioonilahust on näidatud 24 tundi temperatuuril 2 ° C ... 8 ° C. Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb ravim kohe ära kasutada.Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab kasutaja säilitamisaja ja -tingimuste eest enne kasutamist; Ravimit võib hoida temperatuuril 2 ° C ... 8 ° C kuni 24 tundi, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
06.4 Säilitamise eritingimused -
Hoida külmkapis (2 ° C ... 8 ° C).
Ravimit valguse eest kaitsmiseks hoidke süstlit välispakendis.
Kõlblikkusaja jooksul ja ambulatoorseks kasutamiseks võib patsient toote külmkapist välja võtta ja hoida seda toatemperatuuril (mitte üle 25 ° C) üks kord ja kuni 72 tundi. Toodet ei tohi tagasi panna külmkappi ja tuleb ära visata.
Lahjendatud ravimi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.
06.5 Vahetu pakendi iseloom ja pakendi sisu -
Süstlanõelaga (roostevaba teras) süstel (I tüüpi klaas), nõelakaitsega või ilma, sisaldab 0,5 ml lahust.
Pakendis 1, 3, 5 või 10 eeltäidetud süstalt.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised -
Lahust tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib ainult selgeid, osakestevabu lahuseid. Juhuslik kokkupuude sügavkülmiku temperatuuriga ei mõjuta Zarzio stabiilsust.
Zarzio ei sisalda säilitusaineid: bakteriaalse saastumise ohu tõttu on Zarzio süstlad ainult ühekordseks kasutamiseks.
Lahjendamine enne manustamist (valikuline)
Vajadusel võib Zarzio’t lahjendada 50 mg / ml (5%) glükoosilahuses.
Lahjendamine lõppkontsentratsioonideni ei ole soovitatav
Patsientidel, keda raviti filgrastiimiga, mis oli lahjendatud inimese seerumi albumiini (HSA) kontsentratsioonini, lõppkontsentratsioonini 2 mg / ml.
Näide: lõppmahu 20 ml korral tuleb alla 30 MU (300 mcg) filgrastiimi koguannustele lisada 0,2 ml inimese seerumi albumiini Ph. Eur 200 mg / ml (20%).
Lahjendatud 50 mg / ml (5%) glükoosilahusega sobib filgrastiim klaasi ja erinevate plastmaterjalidega, nagu polüvinüülkloriid, polüolefiin (polüpropüleeni ja polüetüleeni kopolümeer) ja polüpropüleen.
Nõelakaitsega eeltäidetud süstla kasutamine
Nõelakaitse kaitseb nõela pärast süstimist ja hoiab ära operaatori vigastamise. Seade ei sega süstla tavapärast kasutamist. Vajutage kolvi aeglaselt ja ühtlaselt, kuni kogu annus vabaneb ja kolbi ei saa edasi lükata. Tõmmake süstal patsiendist eemale, jätkates samal ajal kolvi alla vajutamist. Turvaseade katab nõela niipea, kui kolb vabastatakse.
Nõela kaitsekatteta eeltäidetud süstla kasutamine
Manustage annus vastavalt tavapärasele protseduurile.
Kõrvaldamine
Kasutamata ravim ja sellest tekkinud jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA -
Sandoz GmbH
Biokeemiast 10
A-6250 Kundl
Austria
08.0 MÜÜGILOA NUMBER -
EL/1/08/495/001
039125012
EL/1/08/495/002
039125024
EL/1/08/495/003
039125036
EL/1/08/495/004
039125048
EL/1/08/495/009
EL/1/08/495/010
EL/1/08/495/011
EL/1/08/495/012
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV -
06/02/2009