Toimeained: Anidulafungiin
ECALTA 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber
Näidustused Miks Ecalta kasutatakse? Milleks see mõeldud on?
ECALTA sisaldab toimeainet anidulafungiini ja seda kasutatakse täiskasvanutel teatud tüüpi vere- või teiste siseorganite seeninfektsioonide raviks, mida nimetatakse invasiivseks kandidoosiks. Infektsiooni põhjustavad Candida seente (pärm) tüüpi rakud.
ECALTA kuulub ehhinokandiinideks nimetatud ravimite rühma. Neid ravimeid kasutatakse raskete seeninfektsioonide raviks.
ECALTA takistab seente rakuseinte normaalset arengut. ECALTA juuresolekul on seenerakkudel puudulikud või defektsed rakuseinad ja see muudab need hapraks või ei suuda kasvada.
Vastunäidustused Kui Ecalta't ei tohi kasutada
Ärge kasutage ECALTAt:
- kui olete anidulafungiini, teiste ehhinokandiinide (nt CANCIDAS) või selle ravimi mis tahes koostisosade suhtes allergiline.
Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Ecalta võtmist
Enne ECALTA kasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Teie arst võib otsustada jälgida
- maksafunktsiooni hoolikamalt, kui teil tekivad ravi ajal maksaprobleemid.
- kui teile manustatakse ECALTA -ravi ajal anesteetikume.
Lapsed
ECALTA't ei tohi anda alla 18 -aastastele patsientidele.
Koostoimed Millised ravimid või toidud võivad muuta Ecalta toimet
Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.
Ärge alustage teiste ravimite võtmist ega lõpetage nende kasutamist ilma arsti või apteekri loata.
Hoiatused Oluline on teada, et:
Rasedus ja imetamine
ECALTA toime rasedatele ei ole teada, seetõttu ei ole ECALTA kasutamine raseduse ajal soovitatav. Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivat rasestumisvastast meetodit. Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui rasestute ECALTA -ravi ajal.
ECALTA toime imetavatele naistele ei ole teada. Enne kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
ECALTA rinnaga toitmise ajal Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
ECALTA sisaldab fruktoosi
See ravim sisaldab fruktoosi (teatud tüüpi suhkur). Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, võtke enne selle ravimi kasutamist ühendust oma arstiga.
Annus, manustamisviis ja aeg Kuidas Ecalta't kasutada: Annustamine
ECALTA valmistab ja manustab alati arst või tervishoiutöötaja (lisateavet selle ravimi valmistamisviisi kohta leiate pakendi infolehe lõpus arstidele ja tervishoiutöötajatele pühendatud jaotisest).
Ravi alustatakse esimesel päeval 200 mg -ga (küllastusannus). Sellele järgneb päevane annus 100 mg (säilitusannus).
ECALTAt manustatakse teile üks kord päevas aeglase (tilguti) infusiooni teel veeni. Säilitusannuse jaoks kulub vähemalt 1,5 tundi ja küllastusannuse jaoks 3 tundi.
Arst määrab ravi kestuse ja ECALTA koguse, mida saate iga päev, ning kontrollib teie ravivastust ja teie seisundit.
Üldiselt peaks ravi jätkuma vähemalt 14 päeva pärast viimast Candida avastamise päeva veres.
Kui te unustate ECALTAt kasutada
Kuna seda ravimit manustatakse teile hoolika meditsiinilise järelevalve all, on ebatõenäoline, et annus jääb vahele. Rääkige siiski oma arstile või apteekrile, kui arvate, et annus on vahele jäänud.
Arst ei tohiks teile anda kahekordset annust.
Kui te lõpetate ECALTA võtmise
Kui arst lõpetab ECALTA võtmise, ei tohiks see mingit toimet avaldada.
Arst võib pärast ECALTA -ravi välja kirjutada teise ravimi, et jätkata seeninfektsiooni ravi või vältida selle taastumist.
Kui nakkuse esialgsed sümptomid korduvad, rääkige sellest kohe oma arstile või muule tervishoiutöötajale.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Lahustamine
Iga viaal tuleb aseptilistes tingimustes lahustada 30 ml süsteveega, et saada kontsentratsioon 3,33 mg / ml. Lahustamisaeg võib kesta kuni 5 minutit. Pärast järgnevat lahjendamist tuleb lahus ära visata, kui tuvastatakse osakeste olemasolu või värvimuutus.
Valmislahust võib hoida kuni 25 ° C juures kuni 24 tundi enne järgmist lahjendamist.
Lahjendamine ja infusioon
Lahustatud viaali sisu tuleb aseptilistes tingimustes üle viia intravenoosse kotti (või pudelisse), mis sisaldab 9 mg / ml (0,9%) naatriumkloriidi või 50 mg / ml (5%) infusiooniglükoosi. anidulafungiini kontsentratsioon on 0,77 mg / ml. Allolev tabel näitab iga annuse jaoks vajalikke koguseid.
Lahjendusnõuded ECALTA manustamiseks
A: infusiooninaatriumkloriid 9 mg / ml (0,9%) või infusiooniks mõeldud glükoos 50 mg / ml (5%)
B: Infusioonilahuse kontsentratsioon on 0,77 mg / ml. Infusioonikiirus ei tohi ületada 1,1 mg / min (vastavalt 1,4 ml / min, kui lahustatakse ja lahjendatakse vastavalt juhistele).
Kui lahus ja pakend seda lubavad, tuleb parenteraalseid ravimeid enne manustamist visuaalselt kontrollida osakeste või värvimuutuse suhtes. Kui tuvastatakse osakeste olemasolu või värvimuutus, tuleb lahus ära visata.
Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravim ja sellest tekkinud jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.
Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju Ecalta’t
Kui tunnete muret, et teile võeti ECALTA’t rohkem kui ette nähtud, rääkige sellest kohe oma arstile või muule tervishoiutöötajale.
Kõrvaltoimed Millised on Ecalta kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Mõnda neist kõrvaltoimetest jälgib teie arst, jälgides teie reaktsiooni ja seisundit.
ECALTA manustamise ajal on harva teatatud eluohtlikest allergilistest reaktsioonidest, sealhulgas hingamisraskustest koos viliseva hingamisega või olemasolevate löövete süvenemisest.
Tõsised kõrvaltoimed - rääkige kohe oma arstile või muule tervishoiutöötajale, kui teil tekib mõni järgmistest:
- Krambid (krambid)
- Punetus
- Nahalööve, sügelus
- Kuumad hood
- Urtikaaria
- Hingamisteede lihaste äkiline kokkutõmbumine, mis võib põhjustada vilistavat hingamist või köhimist
- Hingamisraskused
Muud kõrvaltoimed
Väga sagedased kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10 -st) on:
- Madal kaaliumisisaldus veres (hüpokaleemia)
- Kõhulahtisus
- Iiveldus
Sagedased kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 -st) on:
- Krambid (krambid)
- Peavalu
- Ta tõmbus tagasi
- Muutused maksafunktsiooni testides
- Nahalööve, sügelus
- Muutused neerufunktsiooni testides
- Sapivoolu muutus sapipõiest soolestikku (kolestaas)
- Kõrge veresuhkru tase
- Kõrge vererõhk
- Madal vererõhk
- Hingamisteede lihaste äkiline kokkutõmbumine, mis võib põhjustada vilistavat hingamist või köhimist
- Hingamisraskused
Aeg -ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100 -st) on:
- Hüübimishäired
- Punetus
- Kuumad hood
- Kõhuvalu
- Urtikaaria
- Valu süstekohas
Teadmata esinemissagedusega (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) kõrvaltoimed on järgmised:
- Allergilised reaktsioonid, mis on eluohtlikud
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi V kaudu. et saada rohkem teavet selle ravimi ohutuse kohta.
Aegumine ja säilitamine
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Hoida külmkapis (2 ° C ... 8 ° C).
Valmislahust võib hoida temperatuuril kuni 25 ° C kuni 24 tundi. Infusioonilahust võib hoida temperatuuril 25 ° C (toatemperatuur) kuni 48 tundi või külmutatud vähemalt 72 tundi ning see tuleb manustada temperatuuril 25 ° C (toatemperatuur) 48 tunni jooksul.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka.
Muu info
Mida ECALTA sisaldab
Toimeaine on anidulafungiin. Üks viaal pulbriga sisaldab 100 mg anidulafungiini
Abiained on: fruktoos, mannitool, polüsorbaat 80, viinhape, naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks), vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks).
Kuidas ECALTA välja näeb ja pakendi sisu
ECALTA on saadaval pakendis, mis sisaldab 1 viaali 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulbriga.
Pulber on valge kuni valkjas.
Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.
01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS
ECALTA 100 MG pulber infusioonilahuse kontsentraadi jaoks
02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks viaal sisaldab 100 mg anidulafungiini.
Valmislahus sisaldab 3,33 mg / ml anidulafungiini ja lahjendatud lahus sisaldab 0,77 mg / ml anidulafungiini.
Teadaolevat toimet omav abiaine: fruktoos 102,5 mg viaali kohta.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
03.0 RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraadi pulber
Valge kuni valkjas tahke lüofilisaat.
Valmislahuse pH on 3,5 kuni 5,5.
04.0 KLIINILINE TEAVE
04.1 Näidustused
Invasiivse kandidoosi ravi täiskasvanud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
04.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi ECALTAga peab alustama invasiivsete seeninfektsioonide ravis kogenud arst. Enne ravi alustamist tuleb koguda seenekultuuride proovid. Ravi võib alustada enne kultuuri testitulemuste teadasaamist ja neid saab vastavalt kohandada, kui need tulemused on kättesaadavad.
Annustamine
Esimesel ravipäeval tuleb manustada üks 200 mg küllastusannus, seejärel 100 mg päevas. Ravi kestus peab põhinema patsiendi kliinilisel vastusel. Üldiselt peaks seenevastane ravi jätkuma vähemalt 14 päeva pärast viimast positiivset külvi.
Kestus ravist
Puuduvad piisavad andmed, mis toetaksid 100 mg annuse kasutamist 35 -päevase raviperioodi jooksul.
Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid
Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Igasuguse neerukahjustusega patsientidel, sealhulgas dialüüsi saavatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. ECALTAt võib manustada sõltumata dialüüsi tegemise ajast (vt lõik 5.2).
Muud patsientide erirühmad
Täiskasvanud patsientidel ei ole vaja annust kohandada, lähtudes soost, kehakaalust, rahvusest, HIV -positiivsusest ega eakatel patsientidel (vt lõik 5.2).
Lapsed
ECALTA ohutus ja efektiivsus alla 18 -aastastel lastel ei ole tõestatud. Praegu kättesaadavad andmed on kirjeldatud lõigus 5.2, kuid soovitatud raviskeemi ei ole võimalik järeldada.
Manustamisviis
Ainult intravenoosseks manustamiseks.
ECALTA tuleb lahustada süsteveega kontsentratsiooniga 3,33 mg / ml ja seejärel lahjendada kontsentratsioonini 0,77 mg / ml. Juhised ravimi manustamiskõlblikuks muutmiseks enne manustamist vt lõik 6.6.
ECALTAt soovitatakse manustada infusioonikiirusega, mis ei ületa 1,1 mg / min (vastab 1,4 ml / min, kui pulber valmistatakse ja lahjendatakse vastavalt juhistele). Infusiooniga seotud reaktsioone esineb harva, kui anidulafungiini infusioonikiirus ei ületa 1,1 mg / min (vt lõik 4.4).
ECALTA't ei tohi manustada boolusena.
04.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Ülitundlikkus teiste ehhinokandiini klassi kuuluvate ravimite suhtes.
04.4 Erihoiatused ja asjakohased ettevaatusabinõud kasutamisel
ECALTA't ei ole uuritud patsientidel, kellel on endokardiit, osteomüeliit või meningiit Candida.
ECALTA efektiivsust on hinnatud ainult piiratud arvul neutropeeniaga patsientidel (vt lõik 5.1).
Toime maksale
Tervetel isikutel ja anidulafungiiniga ravitud patsientidel on täheldatud maksaensüümide taseme tõusu. Kliiniliselt olulisi maksamuutusi on esinenud mõnedel tõsiste haigusseisunditega patsientidel, keda ravitakse mitme samaaegse ravimiga koos anidulafungiiniga. Kliinilistes uuringutes esinesid märkimisväärsed maksafunktsiooni häired, hepatiit ja maksapuudulikkus. Patsiente, kellel on ravi ajal anidulafungiiniga suurenenud maksaensüümide aktiivsus, tuleb jälgida maksafunktsiooni võimaliku halvenemise suhtes ja hinnata anidulafungiinravi jätkamise riski ja kasu suhet.
Anafülaktilised reaktsioonid
Anidulafungiini kasutamise ajal on teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest, sealhulgas šokist. Selliste reaktsioonide tekkimisel tuleb anidulafungiini manustamine katkestada ja rakendada sobivat ravi.
Infusiooniga seotud reaktsioonid
Infusiooniga seotud kõrvaltoimeid, sealhulgas lööve, urtikaaria, õhetus, sügelus, düspnoe, bronhospasm ja hüpotensioon, on teatatud anidulafungiinravi ajal. Infusiooniga seotud kõrvaltoimed on aeg-ajalt, kui infusioonikiirus ei ületa 1, 1 mg / min.
Mittekliinilises uuringus (rottidel) täheldati pärast samaaegset anesteetikumide manustamist infusiooniga seotud reaktsioonide süvenemist (vt lõik 5.3). Selle toime kliiniline tähtsus ei ole teada. Siiski tuleb olla ettevaatlik, kui anidulafungiini manustatakse koos anesteetikumid.
Fruktoosi sisaldus
Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus, ei tohi seda ravimit võtta.
04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Anidulafungiin ei ole tsütokroom P450 isoensüümide (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) kliiniliselt oluline substraat, indutseerija ega inhibiitor. Oluline on märkida, et uuringud sisse in vitro need ei välista täielikult koostoimimise võimalust in vivo.
Koostoimete uuringud on läbi viidud anidulafungiini ja teiste ravimitega, mille samaaegne manustamine on tõenäoline. Nende ravimite või anidulafungiini annuse kohandamine ei ole soovitatav, kui seda manustatakse koos tsüklosporiini, vorikonasooli ja takroliimusega ning anidulafungiini annust ei ole soovitatav kohandada, kui seda manustatakse koos amfoteritsiin B või rifampitsiiniga.
Lapsed
Koostoimeuuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
04.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Anidulafungiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.
Tiinuse ajal andidulafungiiniga ravitud küülikutel täheldati kergeid arengumõjusid emasloomade toksilisuse korral (vt lõik 5.3). Võimalik oht inimestele ei ole teada. Seetõttu ei ole anidulafungiini kasutamine raseduse ajal soovitatav.
Toitmisaeg
Loomkatsed on näidanud, et anidulafungiin eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas anidulafungiin eritub inimese rinnapiima. Otsus rinnaga toitmise või anidulafungiinravi jätkamise / lõpetamise kohta tuleb teha, võttes arvesse rinnaga toitmise kasu lapsele ja anidulafungiinravi kasulikkust emale.
Viljakus
Isaste ja emaste rottidega läbi viidud uuringutes ei täheldatud anidulafungiini toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).
04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele
Uuringuid autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime kohta ei ole läbi viidud.
04.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kliinilistes uuringutes raviti viieteistkümne kuuskümmend viit isikut intravenoosse anidulafungiini ühekordse või korduva annusega: II faasi kliinilistes uuringutes 1308 patsienti (923 invasiivse kandidoosi / kandidoosiga patsienti, 355 suu / söögitoru kandidoosiga patsienti, 30 patsienti invasiivne aspergilloos) ja 257 patsienti 1. faasi uuringutes.
Anidulafungiini ohutusprofiil põhineb 840 invasiivse kandidoosi / kandidoosiga patsiendil, keda raviti 9 uuringus soovitatud ööpäevase annusega 100 mg. Esialgu 3 uuringus (üks võrdlev versus flukonasool, kaks mittevõrdlevat) uuriti 204 patsienti; keskmine intravenoosse ravi kestus nendel patsientidel oli 13,5 päeva (vahemikus 1 kuni 38 päeva) ja 119 patsienti raviti anidulafungiiniga ≥ 14 päeva. Kuues teises uuringus (kaks võrdlevat versus kaspofungiin ja neli mitte-võrdlevat), uuriti 636 patsienti, sealhulgas 53 neutropeenilist ja 131 sügava koe infektsiooniga patsienti; nendes uuringutes oli neutropeeniaga patsientidel ja sügavate kudede infektsiooniga patsientidel intravenoosse ravi keskmine kestus vastavalt 10,0 (vahemik 1 kuni 42) ja 14,0 (vahemik 1 kuni 42). Kõrvaltoimed olid üldiselt kerged kuni mõõdukad ja põhjustasid harva ravi katkestamise.
Kliinilistes uuringutes on anidulafungiinravi ajal teatatud infusiooniga seotud kõrvaltoimetest, nagu on kokku võetud tabelis 1, näiteks: õhetus, õhetus, sügelus, lööve ja urtikaaria.
Kõrvaltoimed tabelina
Allolev tabel sisaldab kõiki põhjuseid põhjustavaid kõrvaltoimeid (MedDRA terminid), mida täheldati 840 isikul, keda raviti 100 mg anidulafungiiniga, sama sagedusega väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni
Tabel 1. Kõrvaltoimete tabel
* Vt lõik 4.4.
Arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine
Pärast ravimi müügiloa väljastamist tekkinud arvatavatest kõrvaltoimetest teatamine on oluline, kuna see võimaldab pidevalt jälgida ravimi kasu ja riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitussüsteemi kaudu. .
04.9 Üleannustamine
Nagu iga üleannustamise korral, tuleb kasutada vajalikke üldisi toetavaid meetmeid.
Üleannustamise korral võivad tekkida lõigus 4.8 loetletud kõrvaltoimed.
Kliinilistes uuringutes manustati anonulafungiini ühekordne 400 mg annus kogemata küllastusannusena. Kõrvaltoimeid ei teatatud. Uuringus, milles osales 10 tervet vabatahtlikku, ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Manustati 260 mg küllastusannus, millele järgnes 130 mg päevas; 3 patsiendil 10 -st esines transaminaaside aktiivsuse mööduv ja asümptomaatiline tõus (≤ 3 x ülemine normaalne piir (ULN)).
ECALTA ei ole dialüüsitav.
05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
05.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, muud seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks.
ATC -kood: JO2AX06.
Toimemehhanism
Anidulafungiin on "poolsünteetiline ehhinokandiin, lipopeptiid, mis on sünteesitud käärimisproduktist".Aspergillus nidulans.
Anidulafungiin pärsib selektiivselt seene, kuid mitte imetajarakkudes leiduvat ensüümi beeta-D-glükaanisüntaasi. See hõlmab "seene rakuseina olulise komponendi beeta-D-glükaani moodustumise pärssimist. Anidulafungiin on näidanud" fungitsiidset toimet Candida spp. ja "aktiivsus hüüfide aktiivse rakkude kasvu piirkondade vastu Aspergillus fumigatus.
Tegevused in vitro
Anidulafungiin näitas "aktiivsust" in vitro poole C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei Ja C. tropicalis. Nende andmete kliinilise tähtsuse kohta vt "Kliiniline efektiivsus ja ohutus" Aspergillus fumigatus.
Isolaate, mille sihtmärkgeeni kuumade piirkondade mutatsioonid on seotud kliiniliste ebaõnnestumiste või uute seeninfektsioonidega (läbimurre). Ravi kaspofungiiniga on seotud enamiku kliiniliste juhtumitega. Loomkatsetes annavad need mutatsioonid ristresistentsuse kõigi kolme ehhinokandiini suhtes, nii et kuni anidulafungiini kasutamise kohta on saadud täiendavaid kliinilisi kogemusi, klassifitseeritakse need isolaadid ehhinokandiinide suhtes resistentseteks.
Tegevus in vitro anidulafungiini liikide vastu Candida see pole ühtlane. Täpsemalt, jaoks C. parapsiloos Anidulafungiini minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) on kõrgem kui teiste Candida. "Euroopa antimikroobse tundlikkuse testimise komitee (EUCAST) on määratlenud standardiseeritud meetodi liikide anidulafungiini tundlikkuse testi jaoks Candida samuti vastavad tõlgenduspiirid.
Tabel 2. EUCASTi piirväärtused
1 C. parapsiloos omab "sisemist muutust sihtgeenis, mis on tõenäoliselt mehhanism, mis vastutab kõrgemate MIC -de eest kui teised Candida. Kliinilistes uuringutes on anidulafungiini tulemus koos C. parapsiloos ehhinokandiinide kasutamine kandidoosi korral ei erinenud aga statistiliselt teistest liikidest C. parapsiloos seda ei pruugi pidada esmavaliku teraapiaks
2 EUCAST ei määranud Anidulafungiini liigiväliseid piirväärtusi
Tegevused in vivo
Parenteraalselt manustatud anidulafungiin oli efektiivne liikide suhtes Candida immuunkompetentsete ja immuunpuudulikkusega hiirte ja küülikute mudelites. Ravi anidulafungiiniga pikendas elulemust ja vähendas ka Candida spp. asjaomases elundis, kui see määratakse intervalliga 24 kuni 96 tundi pärast viimast ravi.
Laboratoorsetel loomadel uuritud infektsioonid hõlmasid levinud infektsiooni C. albicans neutropeenilistel küülikutel, söögitoru / orofarüngeaalne infektsioon neutropeenilistel küülikutel C. albicans resistentsed flukonasooli ja levinud infektsiooni nakkusega neutropeeniliste hiirte suhtes C. glabrata vastupidav flukonasoolile.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Kandideemia ja muud invasiivse kandidoosi vormid
Anidulafungiini ohutust ja efektiivsust hinnati keskses, randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises, 3. faasi kliinilises uuringus, mis viidi läbi mitmetes riikides peamiselt mitte-neutropeeniliste, kandideemiaga patsientide ja piiratud arvu sügava infektsiooniga patsientidega. Candida lokaliseeritud kudedesse või seotud abstsesside moodustumisega. Patsiendid, kellel on endokardiit, osteomüeliit või meningiit Candidavõi need, kellel on infektsioonid C. krusei, jäeti uuringust konkreetselt välja. Patsiendid randomiseeriti saama anidulafungiini (200 mg intravenoosne küllastusannus, millele järgnes 100 mg ööpäevas intravenoosselt) või flukonasooli (800 mg intravenoosne küllastusannus, millele järgnes 400 mg ööpäevas) ning nad kihistati APACHE II skaalaga (≤ 20 ja> 20) ja põhineb neutropeenia olemasolul või puudumisel. Ravi kestis vähemalt 14 päeva ja mitte kauem kui 42 päeva. Mõlemas ravirühmas olevatel patsientidel lubati pärast vähemalt 10 -päevast intravenoosset ravi üle minna suukaudsele flukonasoolile, eeldusel, et nad suulist ravi talusid ja olid vähemalt 24 tundi palavikulised ning hiljutised verekultuurid olid negatiivsed. Candida spp.
Patsiendid, kes olid saanud vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit ja kellel oli positiivne kultuur Candida spp. tavaliselt steriilsest kohast enne uuringusse kaasamist lisati modifitseeritud ravikavatsuse (MITT) populatsiooni. Esmases efektiivsusanalüüsis (üldine ravivastus intravenoosse ravi lõpus MITT populatsioonides) võrreldi anidulafungiini flukonasooliga määratletud kaheastmeline statistiline võrdlus (mitte-alaväärsus, millele järgneb paremus). Edukas üldine ravivastus nõudis kliinilist paranemist ja mikrobioloogilist likvideerimist. Patsiente jälgiti kuus nädalat pärast kogu ravi lõppu.
Kakssada viiskümmend kuus patsienti vanuses 16 kuni 91 aastat randomiseeriti ravile ja nad said vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit. Kõige sagedamini isoleeritud liigid algvisiidi ajal olid C. albicans (63,8% anidulafungiini, 59,3% flukonasooli), millele järgneb C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsiloos (10,2%, 13,6%) e C. tropicalis (11,8%, 9,3%) - vastavalt 20, 13 ja 15 anidulafungiinirühma viimase 3 liigi tüvega. Enamikul patsientidest oli APACHE II skoor ≤ 20 ja väga väike arv patsiente olid neutropeenilised.
Efektiivsuse andmed, nii globaalsed kui ka erinevate alarühmadega seotud, on toodud allpool tabelis 3.
a Arvutatud kui anidulafungiin miinus flukonasool
b Samaaegse kandidoosiga või ilma
c Kõhuõõne
d Andmed esitati patsientide kohta, kellel oli algul üks patogeen
ja 98,3% usaldusintervalle, mis on tehtud mitme võrdluse jaoks järgnevatel aegadel post-hoc analüüsi abil.
Tabelis 4 on toodud suremus nii anidulafungiini kui ka flukonasooli ravirühmas:
Täiendavad andmed neutropeeniaga patsientide kohta
Anidulafungiini efektiivsus (200 mg intravenoosne küllastusannus, millele järgneb 100 mg ööpäevas intravenoosselt) täiskasvanud neutropeeniaga patsientidel (määratletud neutrofiilide absoluutarvuga ≤ 500 rakku / mm3, leukotsüütide arv ≤ 500 rakku / mm3 või uuringu alguses neutropeeniliseks klassifitseeritud uurija) mikrobioloogiliselt kinnitatud invasiivset kandidoosi hinnati viie prospektiivse uuringu (1 võrdlev uuring) koondanalüüsis versus kaspofungiin ja 4 avatud, mitte võrdlev). Patsiente raviti vähemalt 14 päeva. Kliiniliselt stabiilsetel patsientidel oli suukaudsele asoolravile üleminek lubatud pärast vähemalt 5-10-päevast ravi anidulafungiiniga. Analüüsi kaasati kokku 46 patsienti. Enamikul patsientidest oli ainult kandidoos (84,8%; 39/46). Kõige sagedamini eraldati patogeenid uuringu alguses C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsiloos (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) ja C. glabrata (15,2%; 7/46). Üldine eduka ravivastuse määr intravenoosse ravi lõpus (esmane tulemusnäitaja) oli 26/46 (56,5%) ja kõigi ravikuuride lõpus 24/46 (52,2%). Põhjusuremus kuni uuringu lõpuni (6-nädalane järelkontroll) oli 21/46 (45,7%).
Anidulafungiini efektiivsust invasiivse kandidoosiga täiskasvanud neutropeeniaga patsientidel (määratletud kui absoluutne neutrofiilide arv ≤ 500 rakku / mm3) hinnati prospektiivses, kontrollitud topeltpimedas randomiseeritud uuringus.Abikõlblikke patsiente raviti anidulafungiiniga (200 mg intravenoosne küllastusannus, millele järgnes 100 mg ööpäevas intravenoosselt) või kaspofungiiniga (70 mg intravenoosne küllastusannus, millele järgnes 50 mg ööpäevas intravenoosselt) (2: 1 randomiseerimine). Patsiente raviti vähemalt 14 päeva.
Kliiniliselt stabiilsetel patsientidel lubati suukaudsele asoolravile üle minna vähemalt 10 -päevase uuringu järel. Uuringusse kaasati kokku 14 neutropeenilist patsienti, kellel oli mikrobioloogiliselt kinnitatud invasiivne kandidoos (MITT populatsioon) (11 anidulafungiini, kaspofungiini). Enamikul patsientidest oli ainult kandidoos. Kõige sagedamini eraldati algtasemel patogeenid C. tropicalis (4 anidulafungiini, 0 kaspofungiini), C.. parapsiloos (2 anidulafungiini, 1 kaspofungiini), C. krusei (2 anidulafungiini, 1 kaspofungiini) C. ciferrii (2 anidulafungiini, 0 kaspofungiini). Üldine eduka ravivastuse määr intravenoosse ravi lõpus (esmane tulemusnäitaja) oli anidulafungiini puhul 8/11 (72,7%) ja kaspofungiini puhul 3/3 (100%) (erinevus -27,3, 95%CI: -80,9, 40,3); üldine eduka ravivastuse määr kõigi ravi lõppedes oli anidulafungiini puhul 8/11 (72,7%) ja kaspofungiini puhul 3/100%(erinevus -27,3, 95%CI: -80, 9, 40,3). Põhjusuremus kuni 6-nädalase järelkontrollini anidulafungiini (MITT populatsioon) puhul oli 4/11 (36,4%) ja 2/3 (66,7%) kaspofungiini puhul.
Mikrobioloogiliselt kinnitatud invasiivse kandidoosiga (MITT populatsioon) ja neutropeeniaga patsiendid tuvastati nelja sarnase ülesehitusega avatud mitte-võrdleva prospektiivuuringu koondanalüüsis. Anidulafungiini efektiivsus (200 mg küllastusannus intravenoosse manustamise kohta, millele järgnes 100 mg päeval intravenoosselt) hinnati 35 määratletud neutropeeniaga täiskasvanud patsiendil, kelle absoluutne neutrofiilide arv oli ≤ 500 rakku / mm3, või 22 patsiendil, kelle leukotsüütide arv oli ≤ 500 rakku / mm3, või 13 uurija klassifikatsiooniga patsiendil, kes olid uuringu alguses neutropeenilised. Patsiente raviti vähemalt 14 päeva. Kliiniliselt stabiilsetel patsientidel oli suukaudsele asoolravile üleminek lubatud pärast vähemalt 5-10-päevast ravi anidulafungiiniga. Enamikul patsientidest oli ainult kandidoos (85,7%). Kõige sagedamini eraldati algtasemel patogeenid C. tropicalis (12 patsienti), C. albicans (7 patsienti), C. glabrata (7 patsienti), C. krusei (7 patsienti) e C. parapsiloos (6 patsienti). Üldine eduka ravivastuse määr intravenoosse ravi lõpus (esmane tulemusnäitaja) oli 18/35 (51,4%) ja 16/35 (45,7%) kõigi ravikuuride lõpus. Põhjusuremus 28. päeval oli 10/35 (28,6%). Üldine eduka ravivastuse määr intravenoosse ravi lõpus ja kõigi ravikuuride lõpus oli 7/13 (53,8%) mõlemal 13 patsiendil, kelle uurija oli algul neutropeeniliseks klassifitseerinud.
Täiendavad andmed sügavate kudede infektsioonidega patsientide kohta
Anidulafungiini (200 mg intravenoosne küllastusannus, millele järgneb 100 mg ööpäevas intravenoosselt) efektiivsust mikrobioloogiliselt kinnitatud sügavate kudede kandidoosiga täiskasvanud patsientidel hinnati 5 sarnase ülesehitusega (1 võrdlev ja 4 avatud) uuringu koondanalüüsis. Patsiente raviti vähemalt 14 päeva. Neljas avatud uuringus lubati suukaudsele asoolravile üleminekut pärast vähemalt 5-10-päevast ravi anidulafungiiniga. Analüüsi kaasati kokku 129 patsienti. Kahekümne ühel patsiendil (16,3%) oli samaaegne kandidoos. APACHE II keskmine skoor oli 14,9 (vahemik 2–44). Kõige sagedasemad nakkuskohad olid kõhukelme 54,3%, 70/129), maksa ja sapiteede (7,0%, 9/129), pleuraõõne (5,4%, 7/129) ja neeru (3,1%, 4/129). C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) e C. krusei (5,4%; 7/129). Tabelis 5 on esitatud üldine edukuse määr intravenoosse ravi lõpus (esmane tulemusnäitaja) ja kõigi ravikuuride lõpus, samuti üldine suremus kuni 6-nädalase järelkontrollini.
a Üldine eduvastus oli nii kliiniline kui ka mikrobioloogiline edu
b EOIVT, intravenoosse ravi lõpp; EOT, kogu ravi lõpp
05.2 Farmakokineetilised omadused
Farmakokineetika üldised omadused
Anidulafungiini farmakokineetikat on iseloomustatud tervetel vabatahtlikel, eripopulatsioonides ja patsientidel. Süsteemse ekspositsiooni korral täheldati väikest varieeruvust subjektide vahel (variatsioonikordaja ≤ 25%) püsiseisund saavutati esimesel päeval pärast küllastusannust (kahekordne säilitusannus).
Levitamine
Anidulafungiini farmakokineetikat iseloomustab kiire jaotumise poolväärtusaeg (0,5–1 tund) ja jaotusruumala 30–50 l, mis on sarnane kogu kehavedeliku mahuga.
Anidulafungiin seondub ulatuslikult (> 99%) plasmavalkudega. Spetsiifilisi uuringuid anidulafungiini jaotumise kohta kudedes ei ole inimestel läbi viidud, mistõttu puudub teave anidulafungiini tungimise kohta tserebrospinaalvedelikku (CSF) ja / või läbi hematoentsefaalbarjääri.
Biotransformatsioon
Anidulafungiini metabolismi maksas ei täheldatud. Anidulafungiin ei ole tsütokroom P450 isoensüümide kliiniliselt oluline substraat, indutseerija ega inhibiitor. Anidulafungiinil ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulist mõju tsütokroom P450 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite metabolismile.
Anidulafungiin muundatakse aeglase keemilise lagunemisega füsioloogilistel temperatuuridel ja pH-tasemel avatud ahelaga peptiidiks, millel puudub seenevastane toime. Lagunemise poolväärtusaeg in vitro Anidulafungiini sisaldus füsioloogilistes tingimustes on umbes 24 tundi. Avatud ahelaga toode in vivoseejärel muundatakse see peptiide lagundavateks aineteks ja elimineeritakse peamiselt sapiga.
Elimineerimine
Anidulafungiini kliirens on ligikaudu 1 l / h. Anidulafungiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 24 tundi, mis iseloomustab enamikku plasmakontsentratsiooni-aja profiilist, ja lõplik poolväärtusaeg on 40 ... 50 tundi, mis iseloomustab profiili lõplikku eliminatsiooni faasi.
Ühekordse annuse kliinilises uuringus manustati tervetele vabatahtlikele radioaktiivselt märgistatud (14C) anidulafungiini (≥ 88 mg). Ligikaudu 30% manustatud radioaktiivsest annusest eritus väljaheitega 9 päeva jooksul ja vähem kui 10% annusest leiti muutumatul kujul. Vähem kui 1% manustatud radioaktiivsest annusest eritus uriiniga ja see näitab ebaolulist neerukliirensit . 6 päeva pärast manustamist langes anidulafungiini kontsentratsioon alla kvantifitseerimise alumise piiri. 8 nädalat pärast manustamist avastati verest, uriinist ja väljaheitest tühine kogus ravimitest saadud radioaktiivsust.
Lineaarsus
Anidulafungiini farmakokineetika on lineaarne paljudes üksikannustes (15 ... 130 mg).
Patsientide erirühmad
Seennakkustega patsiendid
Anidulafungiini farmakokineetika seeninfektsiooniga patsientidel on populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal sarnane tervete isikutega. 200/100 mg ööpäevase annustamisskeemi korral infusioonikiirusega 1,1 mg / min, Cmax temperatuuril püsiseisund ja minimaalsed kontsentratsioonid (Cmin) saavutasid vastavalt 7 ja 3 mg / l, keskmise AUC juures püsiseisund umbes 110 mg • h / l.
Kaal
Kuigi populatsiooni farmakokineetilise analüüsi abil tuvastati kaal kliirensi varieeruvuse allikana, on kaal anidulafungiini farmakokineetika osas minimaalse kliinilise tähtsusega.
Kuulumise sugu
Anidulafungiini plasmakontsentratsioonid vabatahtlikel meestel ja naistel olid sarnased. Mitme annusega patsientidel läbi viidud uuringutes oli ravimi kliirens meestel veidi kiirem (ligikaudu 22%).
Eakad kodanikud
Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et keskmine kliirens erines veidi eakate (vanus ≥ 65 aastat, keskmine CL = 1,07 l / h) ja mitte-eakate rühmas (vanus
Rass
Anidulafungiini farmakokineetika oli sarnane kaukaasia, mustanahaliste, Aasia ja hispaanlastega.
HIV positiivsus
Hoolimata samaaegsest retroviirusevastasest ravist ei ole HIV-positiivsetel patsientidel vaja annust kohandada.
Maksapuudulikkus
Anidulafungiin ei metaboliseeru maksas. Anidulafungiini farmakokineetikat uuriti Child-Pugh ’klassi maksakahjustusega A, B või C. Isikutel, kellel oli maksakahjustus, ei suurenenud anidulafungiini kontsentratsioon.
Kuigi C-klassi Child-Pugh maksakahjustusega patsientidel täheldati AUC kerget vähenemist, jäi see vähenemine tervetel isikutel täheldatud populatsiooni hinnangute vahemikku.
Neerupuudulikkus
Anidulafungiinil on tühine neerukliirens (normaalne neerufunktsioon. Anidulafungiin ei ole dialüüsitav ja seda võib manustada olenemata sellest, millal dialüüsi tehakse.
Pediaatrilised patsiendid
Anidulafungiini farmakokineetikat pärast vähemalt 5 ööpäevast annust uuriti 24 immuunpuudulikkusega lastel (vanuses 2–11 aastat) ja noorukitel (12–17 aastat), kellel oli neutropeenia. The stabiilne saavutati esimesel päeval pärast küllastusannust (kahekordne säilitusannus) ning Cmax ja AUCss püsiseisund suureneb annusega proportsionaalselt. Süsteemne ekspositsioon pärast 0,75 mg ja 1,5 mg / kg / ööpäevas säilitusannuse manustamist selles populatsioonis oli võrreldav täiskasvanutega pärast 50 ja 100 mg / päevas manustamist. Need patsiendid talusid mõlemat annustamisskeemi hästi.
05.3 Prekliinilised ohutusandmed
3-kuulistes uuringutes täheldati maksatoksilisust, sealhulgas ensüümide taseme tõusu ja morfoloogilisi muutusi, nii rottidel kui ka ahvidel, keda raviti eeldatava kliinilise terapeutilise ekspositsiooni 4 ... 6-kordse annusega. in vitro Ja in vivo koos anidulafungiiniga ei andnud tõendeid genotoksilisuse kohta. Anidulafungiini kantserogeensuse hindamiseks ei ole läbi viidud pikaajalisi loomkatseid.
Anidulafungiini manustamine rottidele ei näidanud mõju reproduktsioonile, sealhulgas isaste ja emaste fertiilsusele.
Anidulafungiin läbis rottidel platsentaarbarjääri ja avastati loote plasmas.
Embrüo-loote arengu uuringud viidi läbi annustega 0,2–2 korda (rotid) ja 1–4 korda (küülikud) kavandatud terapeutilise säilitusannusega 100 mg / päevas. Maksimaalses annuses testitud rottidel ei tekitanud anidulafungiin mingit ravimiga seotud arengutoksilisust. Küülikutel täheldatud arengumõju (veidi vähenenud kehakaal) tekkis ainult suurima testitud annuse puhul, mis põhjustas ka emasloomale toksilist toimet.
Aju anidulafungiini kontsentratsioon oli pärast ühekordse annuse manustamist nakatumata täiskasvanud ja vastsündinud rottidel madal (aju / plasma suhe ligikaudu 0,2). Ajukontsentratsioon suurenes aga nakatumata vastsündinutel rottidel pärast 5 ööpäevast annust (aju / plasma suhe ligikaudu 0,7). Mitme annuse uuringutes levinud kandidoosiga küülikutel ja hiirtel, kellel oli põhjustatud kesknärvisüsteemi infektsioon Candida, anidulafungiin vähendas ajukoormust.
Rotte raviti kolme annusega anidulafungiini ja tuimastati ühe tunni jooksul, kasutades ketamiini ja ksülasiini kombinatsiooni. Suurema annuse rühma rotid teatasid infusiooniga seotud reaktsioonidest, mida süvendas anesteesia. Mõned rotid vaheannuse rühmas teatasid sarnastest reaktsioonidest, kuid alles pärast anesteesia manustamist.
Loomadel, keda raviti väiksema annusega anesteesia olemasolul või puudumisel, ja keskmise annusega rühmas anesteesia puudumisel, ei esinenud kõrvaltoimeid, infusiooniga seotud reaktsioone ei täheldatud.
06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE
06.1 Abiained
Fruktoos
Mannitool
Polüsorbaat 80
Viinhape
Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)
Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)
06.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
06.3 Kehtivusaeg
3 aastat.
Lubatud on temperatuurirežiimid 96 tunniks kuni 25 ° C ja pulbri saab tagasi hoida külmkapis.
Valmislahus:
Valmislahust võib hoida temperatuuril kuni 25 ° C kuni 24 tundi.
Kasutatud lahuse keemiline-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 ° C.
Mikrobioloogilisest seisukohast, järgides optimaalseid aseptilisi tingimusi, võib valmislahust kasutada temperatuuril 25 ° C kuni 24 tundi hiljem.
Infusioonilahus:
Infusioonilahust võib hoida temperatuuril 25 ° C 48 tundi või külmutatud vähemalt 72 tundi.
Kasutatava infusioonilahuse keemiline-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 25 ° C.
Mikrobioloogilisest seisukohast võib optimaalseid aseptilisi tingimusi järgides infusioonilahust kasutada temperatuuril 25 ° C 48 tundi pärast valmistamist.
06.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 ° C ... 8 ° C).
Säilitamistingimused pärast ravimi valmistamist ja lahjendamist vt lõik 6.3.
06.5 Vahetu pakendi olemus ja pakendi sisu
30 ml I tüüpi klaasviaal elastomeerse korgiga (butüülkummist, inertse polümeerkattega tootega kokkupuutuval pinnal ja ülemisel pinnal määrdeainega, et hõlbustada tootmist) ja alumiiniumist tihendiga, mis on eemaldatav.
Pakendis 1 viaal.
06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised
Hävitamiseks ei ole erijuhiseid.
ECALTA tuleb lahustada süsteveega ja seejärel lahjendada AINULT infusioonina naatriumkloriidi 9 mg / ml (0,9%) süstelahusega 50 mg / ml (5%) glükoosiga. Lahustatud ECALTA kokkusobivust intravenoossete ainete, lisandite või muude ravimitega, välja arvatud naatriumkloriid 9 mg / ml (0,9%) või glükoos 50 mg / ml (5%), ei ole kindlaks tehtud.
Lahustamine
Iga viaal tuleb aseptilistes tingimustes lahustada 30 ml süsteveega, et saada kontsentratsioon 3,33 mg / ml. Lahustamisaeg võib kesta kuni 5 minutit. Pärast järgnevat lahjendamist tuleb lahus ära visata, kui tuvastatakse osakeste esinemine või värvimuutus.
Lahjendamine ja infusioon
Lahustatud viaali sisu tuleb aseptilistes tingimustes üle viia intravenoossesse kotti (või pudelisse), mis sisaldab 9 mg / ml (0,9%) naatriumkloriidi infusiooniks või infusiooniks mõeldud glükoosi 50 mg / ml 5%). Anidulafungiini sisaldus 0,77 mg / ml. Allolev tabel näitab iga annuse jaoks vajalikke koguseid.
Lahjendusnõuded ECALTA manustamiseks
Naatriumkloriid infusiooniks 9 mg / ml (0,9%) või glükoos infusiooniks 50 mg / ml (5%)
B Infusioonilahuse kontsentratsioon on 0,77 mg / ml
Infusioonikiirus ei tohi ületada 1,1 mg / min (vastavalt 1,4 ml / min, kui lahustatakse ja lahjendatakse vastavalt juhistele) (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).
Kui lahus ja pakend seda lubavad, tuleb parenteraalseid ravimeid enne manustamist visuaalselt kontrollida osakeste või värvimuutuse suhtes. Kui tuvastatakse osakeste olemasolu või värvimuutus, tuleb lahus ära visata.
Kasutamata ravim ja sellest tekkinud jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele
07.0 MÜÜGILOA HOIDJA
Pfizer Limited
Ramsgate Road, Sandwich
Kent, CT13 9NJ, Ühendkuningriik.
08.0 MÜÜGILOA NUMBER
EL/1/07/416/002
038382026
09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. september 2007
Viimase uuendamise kuupäev: 23. august 2012
10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
26. august 2014
