Velcade - pakendi infoleht

Näidustused Vastunäidustused Ettevaatusabinõud kasutamisel Koostoimed Hoiatused Annustamine ja kasutusviis Üleannustamine Kõrvaltoimed Kõlblikkusaeg ja säilitamine Muu teave Teave tervishoiutöötajatele

Toimeained: bortesomiib

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulber.

Näidustused Miks Velcade'i kasutatakse? Milleks see mõeldud on?

VELCADE sisaldab toimeainena bortesomiibi, nn proteasoomi inhibiitorit. Proteasoomidel on oluline roll rakkude funktsiooni ja kasvu kontrollimisel. Nende funktsiooni häirides võib bortesomiib tappa vähirakke.

VELCADEt kasutatakse hulgimüeloomi (teatud tüüpi luuüdi pahaloomuline kasvaja) raviks üle 18 -aastastel patsientidel:

• üksi või koos ravimitega pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin või deksametasoon patsientidele, kellel on haiguse süvenemine (progresseeruv) pärast vähemalt ühe eelneva ravi saamist või kellele vere tüvirakkude siirdamine on ebaõnnestunud või ei ole teostatav
• kombinatsioonis ravimitega melfalaan ja prednisoon eelnevalt ravimata haigusega patsientidele, kes ei saa vere tüvirakkude siirdamisega saada suurtes annustes keemiaravi.
• kombinatsioonis deksametasooni või deksametasooniga koos talidomiidiga patsientidele, kellel on varem ravimata haigus ja enne suurte annuste keemiaravi saamist koos vere tüvirakkude siirdamisega (induktsioonravi)

VELCADEt kasutatakse mantelrakulise lümfoomi (pahaloomuline kasvaja tüüp, mis mõjutab lümfisõlme) raviks 18 -aastastel ja vanematel patsientidel. Sel juhul kasutatakse VELCADE't kombinatsioonis rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga patsientidele, kellel on varem ravimata haigus ja kellele ei ole veretüvirakkude siirdamine teostatav.

Vastunäidustused Kui Velcade'i ei tohi kasutada

Ärge kasutage VELCADE't

• kui olete bortesomiibi, boori või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline
• kui teil on rasked kopsu- või südameprobleemid.

Ettevaatusabinõud kasutamisel Mida on vaja teada enne Velcade võtmist

Rääkige oma arstile, kui teil on:

• madal punaste vereliblede või valgete vereliblede arv
• veritsusprobleemid ja / või madal vereliistakute arv
• kõhulahtisus, kõhukinnisus, iiveldus või oksendamine
• varasemad minestamise, pearingluse või peapöörituse kogemused
• neeruprobleemid
• mõõdukad kuni rasked maksaprobleemid
• varasemad kaebused nagu tuimus, kipitus või valu kätes või jalgades (neuropaatia)
• südame- või vererõhu häire
• õhupuudus või köha
• krambid
• vöötohatis (asub ka silmade ümber või levib ülejäänud kehale)
• kasvaja lüüsi sündroomi sümptomid, nagu näiteks lihaskrambid, lihasnõrkus, segasus, nägemiskahjustus või nägemiskaotus ja õhupuudus
• mälukaotus, mõtlemisraskused, kõndimisraskused või nägemise kaotus. Need võivad olla tõsise ajuinfektsiooni tunnused ning arst võib soovitada täiendavaid teste ja kontrolle.

Vererakkude väärtuste pidevaks kontrollimiseks tuleb teil enne VELCADE -ravi ja selle ajal regulaarselt vereanalüüse teha.

Kui teil on mantelrakuline lümfoom ja teile manustatakse rituksimabi koos VELCADE'ga, rääkige sellest oma arstile:

• kui te arvate, et teil on või on varem olnud hepatiit. Mõnel juhul võib B -hepatiidi põdevatel patsientidel tekkida uus hepatiidi rünnak, mis võib lõppeda surmaga. Kui teil on varem olnud B -hepatiidi infektsioon, peab arst teid aktiivse hepatiidi nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgima. B.

Enne VELCADE -ravi alustamist lugege nende ravimite kohta teavet kõigi ravimite pakendi infolehtedelt, mida te võtate koos VELCADE -ga.

Kui VELCADE't manustatakse koos ravimiga talidomiid, pöörake erilist tähelepanu rasedustestide ja raseduse vältimise programmi nõuandetele (vt käesolevat lõiku "Rasedus ja imetamine").

Lapsed ja noorukid

VELCADE't ei tohi kasutada lastel ja noorukitel, sest ei ole teada, kuidas ravim neil inimestel toimib.

Koostoimed Millised ravimid või toiduained võivad Velcade toimet muuta

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Eelkõige rääkige oma arstile, kui kasutate ravimeid, mis sisaldavad mõnda järgmistest toimeainetest:

• ketokonasool, mida kasutatakse seeninfektsioonide raviks
• ritonaviir, mida kasutatakse HIV -nakkuse raviks - rifampitsiin, antibiootikum, mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks
• karbamasepiin, fenütoiin või fenobarbitaal, mida kasutatakse epilepsia raviks
• Naistepuna (Hypericum perforatum), kasutatakse depressiooni või muude haiguste raviks
• suukaudsed diabeedivastased ained.

Hoiatused Oluline on teada, et:

Rasedus ja imetamine

Ärge kasutage VELCADE't, kui olete rase, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik.

VELCADE -ravi saavad mehed ja naised peavad ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid. Kui vaatamata nendele ettevaatusabinõudele rasestute, rääkige sellest kohe oma arstile.

VELCADE võtmise ajal ei tohi last rinnaga toita. Arutage oma arstiga, millal on õige aeg rinnaga toitmist uuesti alustada pärast ravi lõppu.

Ravim talidomiid põhjustab sünnidefekte ja loote surma. Kui VELCADE't manustatakse koos talidomiidiga, peate järgima talidomiidi raseduse vältimise programmi (vt talidomiidi pakendi infoleht).

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

VELCADE võib põhjustada väsimust, pearinglust, minestamist või nägemise hägustumist. Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kui teil tekib mõni neist sümptomitest. Pöörake erilist tähelepanu ka siis, kui neid mõjusid ei esine.

Annus, manustamisviis ja aeg Kuidas Velcade'i kasutada: Annustamine

Arst arvutab VELCADE annuse proportsionaalselt teie pikkusele ja kehakaalule. VELCADE standardne algannus on 1,3 mg / m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas. Arst võib muuta annust ja ravikuuride koguarvu sõltuvalt teie ravivastusest, teatud kõrvaltoimete ilmnemisest ja teie üldisest tervislikust seisundist (nt maksaprobleemid).

Progresseeruv hulgimüeloom

Kui VELCADE't manustatakse üksinda, saate 1., 4., 8. ja 11. päeval 4 VELCADE annust intravenoosselt või subkutaanselt. Sellele järgneb 10-päevane puhkeperiood ilma ravita.

See 21-päevane (3-nädalane) periood vastab ühele ravikuurile.

Te võite saada kuni 8 tsüklit (24 nädalat). Te võite saada VELCADE't ka koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini või deksametasoonravimitega.

Kui VELCADE'i manustatakse koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga, saate 21-päevase intravenoosse või subkutaanse VELCADE kuuri ja 30 mg / m2 pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini manustatakse VELCADE 21-päevase ravitsükli 4. päeval infusioonina. intravenoosselt pärast VELCADE süstimist.

Te võite saada kuni 8 tsüklit (24 ravinädalat).

Kui VELCADE'i manustatakse koos deksametasooniga, saate 21-päevase ravikuuri intravenoosse või subkutaanse VELCADE ja suukaudse deksametasooni annusega 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval, 21-päevast ravikuuri VELCADEga.

Te võite saada kuni 8 tsüklit (24 ravinädalat).

Varem ravimata hulgimüeloom

Kui te pole kunagi varem hulgimüeloomi ravi saanud ja te ei ole kandidaat vere tüvirakkude siirdamiseks, saate VELCADE't koos kahe teise ravimiga: melfalaan ja prednisoon.

Sellisel juhul on ravikuuri kestus 42 päeva (6 nädalat). Ta saab 9 tsüklit (54 nädalat).

• Tsüklites 1-4 manustatakse VELCADE't kaks korda nädalas 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. ja 32. päeval.
• Tsüklites 5-9 manustatakse VELCADE't üks kord nädalas 1., 8., 22. ja 29. päeval.

Melfalaani (9 mg / m2) ja prednisooni (60 mg / m2) manustatakse suu kaudu iga tsükli esimese nädala 1., 2., 3. ja 4. päeval.

Kui te pole kunagi varem hulgimüeloomi ravi saanud ja olete kandidaat vere tüvirakkude siirdamiseks, saate VELCADE'i intravenoosselt või subkutaanselt koos ravimitega: deksametasoon või deksametasoon ja talidomiid.

Kui VELCADE'i manustatakse koos deksametasooniga, saate tsükli 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. ja 11. päeval 21-päevase ravikuuri intravenoosse või subkutaanse VELCADE ja 40 mg suukaudse deksametasooniga. -päevane VELCADE -ravi.

Te saate 4 tsüklit (12 ravinädalat).

Kui VELCADE't manustatakse koos talidomiidi ja deksametasooniga, on ravikuuri kestus 28 päeva (4 nädalat).

Deksametasooni 40 mg manustatakse suu kaudu 28-päevase VELCADE-ravitsükli 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. ja 11. päeval ning talidomiidi manustatakse suu kaudu annuses 50 mg ööpäevas kuni esimese päevani. tsüklit ja talutavuse korral suurendatakse talidomiidi annust 100 mg-ni 15. ja 28. päeval ning seejärel võib seda teisest tsüklist alates suurendada kuni 200 mg-ni päevas. Te võite saada kuni 6 tsüklit (24 ravinädalat).

Varem ravimata mantelrakuline lümfoom

Kui te pole varem mantelrakulise lümfoomi spetsiifilist ravi saanud, saate VELCADE'i intravenoosselt või subkutaanselt koos ravimitega rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon.

VELCADE't manustatakse intravenoosselt või subkutaanselt 1., 4., 8. ja 11. päeval, millele järgneb puhkeaeg ilma ravita. Ravikuuri kestus on 21 päeva (3 nädalat).

Te võite saada kuni 8 ravikuuri (24 nädalat).

VELCADE iga 21-päevase ravitsükli 1. päeval manustatakse intravenoosse infusioonina järgmisi ravimeid: rituksimab 375 mg / m2, tsüklofosfamiid 750 mg / m2 ja doksorubitsiin 50 mg / m2.

Prednisooni manustatakse suu kaudu annuses 100 mg / m2 VELCADE ravitsükli 1., 2., 3., 4. ja 5. päeval.

Kuidas VELCADEt manustatakse

See ravim on ette nähtud intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks. VELCADE'i manustab tsütotoksiliste ravimite kasutamise kogemusega tervishoiutöötaja. VELCADE pulber tuleb enne manustamist lahustada. Seda teeb tervishoiutöötaja. Saadud lahus süstitakse seejärel kiiresti veeni või subkutaanselt. L "süstimine veeni on kiire, 3 kuni 5 sekundi jooksul. Subkutaanse süsti võib teha kas reide või kõhtu.

Üleannustamine Mida teha, kui olete võtnud liiga palju Velcade'i?

Kuna seda ravimit määrab arst või meditsiiniõde, on ebatõenäoline, et te võtate rohkem kui ette nähtud. Üleannustamise ebatõenäolisel juhul jälgib arst kõrvaltoimete esinemist.

Kõrvaltoimed Millised on Velcade'i kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Mõned neist mõjudest võivad olla tõsised.

Kui teile manustatakse VELCADE hulgimüeloomi või mantelrakulise lümfoomi korral, rääkige sellest kohe oma arstile, kui märkate mõnda järgmistest sümptomitest:

• lihaskrambid, lihasnõrkus
• segasus, häiritud või nägemiskaotus, pimedus, krambid, peavalu
• õhupuudus, jalgade turse või südame löögisageduse muutused, kõrge vererõhk, väsimus, minestamine
• köha ja hingamisraskused või pigistustunne rinnus.

Ravi VELCADE'ga võib väga sageli põhjustada punaste ja valgete vereliblede ning vereliistakute arvu vähenemist. Seetõttu tuleb teil enne VELCADE -ravi ja ravi ajal regulaarselt vereanalüüse teha, et regulaarselt kontrollida vererakkude arvu. Teil võib esineda järgmiste arvu vähenemist:

• trombotsüüdid, mis võivad teil tekitada suurema tõenäosusega verevalumeid või verejooksu ilma märgatava vigastuseta (näiteks verejooks soolestikus, maos, suus ja igemetes või aju- või maksaverejooks)
• punased verelibled, mis võivad põhjustada aneemiat, mille sümptomiteks on väsimus ja kahvatus
• valgeid vereliblesid, mis võivad muuta teid vastuvõtlikumaks infektsioonidele või gripilaadsetele sümptomitele.

Kui teile manustatakse VELCADE't hulgimüeloomi raviks, on võimalikud kõrvaltoimed loetletud allpool.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10 -st)

• Naha sensibiliseerimine, tuimus, kipitus või põletustunne või valu kätes või jalgades närvikahjustuste tõttu.
• Punaste ja / või valgete vereliblede arvu vähenemine (vt eespool).
• Palavik.
• Iivelduse või oksendamise tunne, isutus.
• Kõhukinnisus koos liigse gaasiga või ilma (võib olla raske).
• Kõhulahtisus: kui see juhtub, on oluline juua tavalisest palju rohkem vett. Arst võib välja kirjutada kõhulahtisuse kontrollimiseks ravimeid.
• Väsimus (väsimus), nõrkustunne.
• Lihasvalu, luuvalu.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 -st)

• Madal vererõhk, järsk vererõhu langus seistes, mis võib põhjustada minestamist.
• Suurenenud vererõhk.
• Neerufunktsiooni vähenemine.
• Peavalu.
• Üldine halb enesetunne, valu, pearinglus, peapööritus, nõrkus või teadvusekaotus.
• Külmavärinad.
• Infektsioonid, sealhulgas kopsupõletik, hingamisteede infektsioonid, bronhiit, seeninfektsioon, röga köha, gripilaadne haigus.
• Herpes zoster -infektsioon (lokaliseeritud, sealhulgas silmade ümbruses või levinud üle keha).
• Valu rinnus või hingamisraskused füüsilise tegevuse ajal.
• Erinevat tüüpi nahalööve (lööve).
• Sügelev nahk, tükid nahal või kuiv nahk.
• Näo punetus või väikesed pausid kapillaarides.
• Naha punetus.
• Dehüdratsioon.
• Kõrvetised, puhitus, röhitsemine, gaasid, kõhuvalu, soole- või maoverejooks.
• Maksafunktsiooni muutus.
• Suu või huulte ärritus, suukuivus, suuhaavandid või kurguvalu.
• Kaalulangus, maitsetundlikkuse kaotus.
• Lihaskrambid, lihasspasmid, lihasnõrkus, valu kätes ja jalgades.
• Ähmane nägemine.
• Silmade välimise kihi ja silmalaugude sisepinna infektsioon (konjunktiviit).
• Ninaverejooks (verejooks).
• Unehäired või -probleemid, higistamine, ärevus, meeleolu muutused, depressiivne meeleolu, rahutus või erutus, vaimse seisundi muutused, desorientatsioon.
• Keha turse, sealhulgas silmade ja muude kehaosade turse.

Aeg -ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100 -st)

• Südamepuudulikkus, südameatakk, valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, südame löögisageduse tõus või langus.
• Neerupuudulikkus.
• Veenipõletik, verehüübed veenides ja kopsudes.
• Probleemid vere hüübimisega.
• Vereringehäired.
• Südant ümbritseva membraani põletik või vedeliku olemasolu südame ümber.
• Infektsioonid, sealhulgas kuseteede infektsioonid, gripp, herpesviiruse infektsioonid, kõrvapõletikud ja tselluliit.
• Veri väljaheites või limaskestade verejooks, nt suu, tupp.
• Ajuveresoonkonna häired.
• Halvatus, krambid, kukkumine, liikumishäired, ebanormaalne, muutunud või vähenenud tundlikkus (tunne, kuulmine, maitsmine, lõhn), tähelepanuhäired, värisemine, spasmid.
• Artriit, sealhulgas sõrmede, varvaste ja lõualuu liigeste põletik.
• Häired, mis mõjutavad kopse, takistades teie kehal piisavalt hapnikku saada. Mõned neist hõlmavad hingamisraskusi, õhupuudust, vilistavat hingamist isegi ilma füüsilise tegevuseta, raskusi pinnapealses hingamises või peatumisvajadust, vilistavat hingamist.
• Luksumine, kõnehäired.
• Suurenenud või vähenenud uriinieritus (neerukahjustus), valulik urineerimine või veri / valk uriinis, vedelikupeetus.
• Teadvuse muutused, segasus, mälu halvenemine või kaotus.
• Ülitundlikkus.
• Kuulmiskaotus, kurtus või helin kõrvus, ebamugavustunne kõrvas.
• Hormonaalsed muutused, mis võivad mõjutada soolade ja vee imendumist.
• Kilpnäärme hüperaktiivsus.
• Suutmatus toota piisavalt insuliini või resistentsus normaalse insuliinitaseme suhtes.
• Valusad või põletikulised silmad, ülemäära märjad silmad, silmavalu, silmade kuivus, silmainfektsioonid, silma eritis, nägemishäired, verejooks.
• Suurenenud lümfisõlmed.
• Liigeste või lihaste jäikus, raskustunne, valu kubemes.
• Juuste väljalangemine või ebanormaalne juuste struktuur.
• Allergilised reaktsioonid.
• Süstekoha punetus või valu.
• Valu suus.
• Infektsioon või suupõletik, suu, söögitoru, mao ja soolte haavandid, millega mõnikord kaasneb valu või verejooks, soole motoorika halvenemine (sh soolesulgus), ebamugavustunne kõhus või söögitorus, neelamisraskused, vere oksendamine.
• Naha infektsioonid.
• Bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid.
• Hammaste infektsioon.
• Kõhunäärmepõletik, sapiteede obstruktsioon.
• Valu suguelundites, erektsiooniprobleemid.
• Kaalutõus.
• Janu tunne.
• Hepatiit.
• Häired süstekohas või kateetri kohas.
• Nahareaktsioonid või -häired (mis võivad olla tõsised ja eluohtlikud), nahahaavandid.
• Verevalumid, kukkumised ja vigastused.
• Veresoonte põletik või verejooks, mis võivad ilmneda väikeste punaste või lillade täppidena (tavaliselt jalgadel), mis võivad sarnaneda suurte verevalumitega nahal või koel.
• Healoomulised tsüstid.
• Aju tõsine ja pöörduv seisund, mis hõlmab krampe, kõrget vererõhku, peavalu, väsimust, segasust, pimedust või muid nägemishäireid.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000 -st)

• Südameprobleemid, sealhulgas südameatakk, stenokardia.
• Loputab.
• Veenide värvimuutus.
• Seljaajunärvi põletik.
• Kõrvaprobleemid, verejooks kõrvast.
• Kilpnäärme aktiivsuse vähenemine.
• Budd-Chiari sündroom (kliinilised tunnused on põhjustatud maksa veenide blokeerimisest).
• Muutused või ebanormaalne soolefunktsioon.
• Ajuverejooks (verejooks).
• Silmade ja naha kollane värvumine (ikterus).
• Raskete allergiliste reaktsioonide (anafülaktilise šoki) sümptomiteks on hingamisraskus, valu rinnus või pigistustunne rinnus ja / või pearinglus / nõrkus, tugev naha sügelus või tükid nahal, näo, huulte, keele ja / või kõri turse, mis võib põhjustada neelamisraskused, kokkuvarisemine.
• Rindade häired.
• Verejooks tupest.
• Suguelundite turse.
• Suutmatus taluda alkoholi tarbimist.
• Kehamassi raiskamine või kaotus.
• Suurenenud söögiisu.
• Fistulid.
• Liigese efusioon.
• Liigesid katva membraani tsüst (sünoviaalsed tsüstid).
• Luumurrud.
• Lihaskiudude lagunemine põhjustab muid tüsistusi.
• Suurenenud maks, maksaverejooks.
• Neeruvähk.
• Naha seisund, mis sarnaneb psoriaasiga.
• Nahavähk.
• Naha kahvatus.
• Trombotsüütide või plasmarakkude (teatud tüüpi valgete vereliblede) sisalduse suurenemine veres.
• Ebanormaalne reaktsioon vereülekandele.
• Osaline või täielik nägemise kaotus.
• Vähenenud libiido.
• Sülje kaotus.
• Silmade väljaulatuvus.
• Fotofoobia (silma liigne tundlikkus valguse suhtes).
• Kiire hingamine.
• Valu pärasooles.
• Sapikivid.
• Hernia.
• Vigastused.
• Haprad või nõrgad küüned.
• Ebanormaalne valkude ladestumine elutähtsatesse organitesse.
• Kooma.
• Soolehaavandid.
• Mitme elundi kahjustus.
• Surm.

Kui teile manustatakse VELCADE't koos teiste mantelrakulise lümfoomi raviks kasutatavate ravimitega, on võimalikud kõrvaltoimed loetletud allpool.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10 -st)

• Kopsupõletik.
• Söögiisu kaotus.
• Naha sensibiliseerimine, tuimus, kipitus või põletustunne või valu kätes või jalgades närvikahjustuste tõttu.
• Iiveldus ja oksendamine.
• Kõhulahtisus.
• Haavandid suus.
• Soole kõhukinnisus.
• Lihasvalu, luuvalu.
• Juuste väljalangemine või ebanormaalne juuste struktuur.
• Väsimus, nõrkustunne.
• Palavik.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 -st)

• Herpes zoster infektsioon (lokaliseeritud, sealhulgas silmade ümbruses või levinud üle keha).
• Herpesviiruse infektsioon.
• Bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid.
• Hingamisteede infektsioonid, bronhiit, röga köha, gripitaoline haigus.
• Seennakkused.
• Ülitundlikkus (allergiline reaktsioon).
• Suutmatus toota piisavalt insuliini või resistentsus normaalse insuliinitaseme suhtes.
• Veepeetus.
• Raskused või probleemid magamisega.
• Teadvuse kaotus.
• Teadvuse muutused, segasus.
• Pearinglus.
• Suurenenud südame löögisagedus, kõrge vererõhk, higistamine.
• Nägemishäired, hägune nägemine.
• Südamepuudulikkus, südameatakk, valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, südame löögisageduse tõus või langus.
• Kõrge või madal vererõhk.
• Järsk vererõhu langus seistes, mis võib põhjustada minestamist.
• Õhupuudus füüsilise tegevuse ajal.
• Köha
• Luksumine.
• Helin kõrvus, ebamugavustunne kõrvas.
• Seedetrakti või mao verejooks.
• Kõhuvalu.
• Kõhuvalu, puhitus.
• Neelamisraskused.
• Mao ja soolte põletik või põletik.
• Kõhuvalu.
• Suu või huulte ärritus, kurguvalu.
• Maksafunktsiooni muutus.
• Sügelev nahk.
• Naha punetus.
• Lööve.
• Lihaste spasmid.
• Kuseteede infektsioon.
• Valu jäsemetes.
• Keha turse, sealhulgas silmade ja muude kehaosade turse.
• Külmavärinad.
• Süstekoha punetus ja valu.
• Üldise halb enesetunne.
• Kehakaalu langus.
• Kehakaalu tõus.

Aeg -ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100 -st)

• Hepatiit.
• Raske allergiline reaktsioon (anafülaktiline reaktsioon), mille sümptomiteks võivad olla hingamisraskused, valu rinnus või pigistustunne rinnus ja / või pearinglus / nõrkus, tugev naha sügelus või tükid nahal, näo, huulte, keele ja / või turse või kurgus, mis võib põhjustada neelamisraskusi, kokkuvarisemist.
• Liikumishäired, halvatus, kokkutõmbed.
• Pearinglus.
• Kuulmiskaotus, kurtus.
• Häired, mis mõjutavad kopse, takistades teie kehal piisavalt hapnikku saada. Mõned neist hõlmavad hingamisraskusi, õhupuudust, vilistavat hingamist isegi ilma füüsilise tegevuseta, hingamist, mis muutub pinnapealseks, raskeks või peatub, vilistavat hingamist.
• Verehüübed kopsudes.
• Silmade ja naha kollane värvumine (ikterus).

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga, sealhulgas selles infolehes loetlemata. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi kaudu, mis on loetletud lisas V. Kõrvaltoimetest teatades saate aidata saada rohkem teavet selle ravimi ohutuse kohta.

Aegumine ja säilitamine

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaalil ja karbil pärast „Kõlblik kuni“.

Hoida temperatuuril mitte üle 30 ° C. Ravimit valguse eest kaitsmiseks hoidke viaali välispakendis.

Valmislahus tuleb kasutada kohe pärast valmistamist. Kui valmislahust ei kasutata kohe, vastutab selle kasutamise tingimuste ja aegade eest valmistaja. Valmislahus säilitab originaalses viaalis ja / või süstlas säilitamisel 8 tundi temperatuuril 25 ° C, kui seda hoitakse originaalviaalis ja / või süstlas.

VELCADE on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata toode ja jäätmed tuleb hävitada vastavalt kehtivatele kohalikele eeskirjadele.

Tähtaeg "> Muu teave

Mida VELCADE sisaldab

• Toimeaine on bortesomiib. Iga viaal sisaldab 3,5 mg bortesomiibi (mannitooli boorhappe estrina). Pärast lahustamist sisaldab 1 ml süstelahust 1 mg bortesomiibi.
• Abiained on mannitool (E421) ja lämmastik.

Lahustamine intravenoosseks kasutamiseks: Pärast lahustamist sisaldab 1 ml intravenoosset süstelahust 1 mg bortesomiibi.

Lahustamine subkutaanseks kasutamiseks: Pärast lahustamist sisaldab 1 ml subkutaanset süstelahust 2,5 mg bortesomiibi.

Kuidas VELCADE välja näeb ja pakendi sisu

VELCADE süstelahuse pulber on valge kuni kreemikasvalge.

Igas VELCADE 3,5 mg pakendis on 1 sinise korgiga 10 ml klaasviaal läbipaistvas blistris.

Tähtaeg "> Teave tervishoiutöötajatele

Järgnev teave on mõeldud ainult tervishoiutöötajatele

INTRAVENOUSSE SÜSTIMISE LAHENDAMINE

Märkus: VELCADE on tsütotoksiline aine. Seetõttu tuleb käsitsemisel ja ettevalmistamisel olla eriti ettevaatlik. Nahale sattumise vältimiseks on soovitatav kanda kindaid ja muud kaitseriietust.

MITMESuguste säilitusainete puudumise tõttu tuleb VELCADE KÄSITLEMISE KORRAL järgida aseptilisi tehnilisi standardeid.

1. 3,5 mg viaali ettevalmistamine: Lisage 3,5 ml steriilset 9 mg / ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust VELCADE pulbrit sisaldavasse viaali. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga.

Saadud lahuse kontsentratsioon on 1 mg / ml. Lahus on selge ja värvitu ning lõplik pH on vahemikus 4 kuni 7. Lahuse pH -d pole vaja kontrollida.

2. Enne manustamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida, et näha, kas ei esine osakesi või värvimuutusi. Tahkete osakeste või värvimuutuse korral ei tohi lahust kasutada ja see tuleb ära visata.

Kinnitage kontsentratsioon viaalis, et tagada õige annuse intravenoosne manustamine (1 mg / ml).

3. Valmislahus ei sisalda säilitusaineid ja seda tuleb kasutada kohe pärast valmistamist, olles keemiliselt ja füüsiliselt stabiilne 8 tundi temperatuuril 25 ° C originaalviaalis ja / või süstlas, maksimaalselt 8 tundi süstlas. Lahustatud ravimi kogu säilitusaeg ei tohi ületada 8 tundi enne manustamist. Kui valmislahust ei kasutata kohe pärast valmistamist, on kasutaja kohustatud järgima toote säilitamistingimusi ja -aegu enne kasutamist.

Lahustatud ravimit ei ole vaja valguse eest kaitsta.

HALDUS

• Pärast lahustamist tõmmake sobiv kogus valmislahust välja vastavalt patsiendi kehapinna alusel arvutatud annusele.
• Enne kasutamist veenduge süstla annuses ja kontsentratsioonis (kontrollige, kas süstal on märgistatud intravenoosseks manustamiseks).
• Süstige lahus intravenoosselt 3-5-sekundilise boolusena perifeerse või tsentraalse intravenoosse kateetri kaudu.
• Loputage intravenoosset kateetrit steriilse 9 mg / ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega.

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulber on ette nähtud nahaaluseks või intravenoosseks kasutamiseks. Mitte manustada teisi teid pidi. Intratekaalne manustamine põhjustas surma.

JÄÄTMEKÄITLUS

Viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks ja ülejäänud lahus tuleb ära visata.

Kasutamata ravim ja selle ravimi jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.

Järgmine teave on mõeldud ainult tervishoiutöötajatele:

Subkutaanselt võib manustada ainult 3,5 mg viaali, nagu allpool kirjeldatud.

PÕLLUMAAJALISE SÜSTIMISE LAHENDAMINE

Märkus: VELCADE on tsütotoksiline aine. Seetõttu tuleb käsitsemisel ja ettevalmistamisel olla eriti ettevaatlik. Nahale sattumise vältimiseks on soovitatav kanda kindaid ja muud kaitseriietust.

MITMESuguste säilitusainete puudumise tõttu tuleb VELCADE KÄSITLEMISE KORRAL järgida aseptilisi tehnilisi standardeid.

1. 3,5 mg viaali ettevalmistamine: Lisage 1,4 ml steriilset 9 mg / ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust VELCADE pulbrit sisaldavasse viaali. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga.

Saadud lahuse kontsentratsioon on 2,5 mg / ml. Lahus on selge ja värvitu ning lõplik pH on vahemikus 4 kuni 7. Lahuse pH -d pole vaja kontrollida.

2. Enne manustamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida, et näha, kas ei esine tahkeid osakesi ega värvi. Tahkete osakeste või värvimuutuse korral ei tohi lahust kasutada ja see tuleb ära visata.

Kinnitage kontsentratsioon viaalis, et tagada õige annuse subkutaanne manustamine (2,5 mg / ml).

3. Valmislahus ei sisalda säilitusaineid ja seda tuleb kasutada kohe pärast valmistamist, olles keemiliselt ja füüsiliselt stabiilne 8 tundi temperatuuril 25 ° C originaalviaalis ja / või süstlas, maksimaalselt 8 tundi süstlas. Lahustatud ravimi kogu säilitusaeg ei tohi ületada 8 tundi enne manustamist. Kui valmislahust ei kasutata kohe pärast valmistamist, on kasutaja kohustatud järgima toote säilitamistingimusi ja -aegu enne kasutamist.

Lahustatud ravimit ei ole vaja valguse eest kaitsta.

HALDUS

• Pärast lahustamist tõmmake sobiv kogus valmislahust välja vastavalt patsiendi kehapinna alusel arvutatud annusele.
• Enne kasutamist veenduge süstla annuses ja kontsentratsioonis (kontrollige, kas süstal on märgistatud subkutaanseks manustamiseks).
• Süstige lahus subkutaanselt 45-90 ° nurga all
• Valmislahus manustatakse subkutaanselt reitele (paremale või vasakule) või kõhule (paremale või vasakule)
• Järgnevatel manustamistel on vaja süstekohta vahetada.
• Kui pärast VELCADE subkutaanset süstimist tekivad süstekohal kohalikud reaktsioonid, võib manustada madalama VELCADE 3,5 mg lahuse kontsentratsiooni (1 mg / ml 2,5 mg / ml asemel) või on soovitatav üle minna intravenoossele süstimisele.

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulber on ette nähtud nahaaluseks või intravenoosseks kasutamiseks. Mitte manustada muul viisil. Intratekaalne manustamine põhjustas surma.

JÄÄTMEKÄITLUS

Viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks ja ülejäänud lahus tuleb ära visata.

Kasutamata ravim ja selle ravimi jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.

Allika pakendi infoleht: AIFA (Itaalia ravimiamet). Sisu avaldati jaanuaris 2016. Esitatud teave ei pruugi olla ajakohane.
Kõige ajakohasemale versioonile juurdepääsu saamiseks on soovitatav külastada AIFA (Itaalia ravimiamet) veebisaiti. Vastutusest loobumine ja kasulik teave.

Lisateavet Velcade kohta leiate vahekaardilt "Omaduste kokkuvõte". 01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS - 02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS - 03.0 RAVIMVORM - 04.0 KLIINILISED ANDMED - 04.1 Näidustused - 04.2 Annustamine ja manustamisviis - 04.3 Vastunäidustused - 04.4 Erihoiatused ja muud ettevaatusabinõud ja muud koostoimed - 04.6 Rasedus ja imetamine - 04.7 Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele - 05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED - 05.1 Farmakodünaamilised omadused - 05.2 Farmakokineetilised omadused - 05.3 Prekliinilised ohutusandmed - 06.0 FARMATSEUTILISED ANDMED - 06.1 Abiained - 06.2 06.3 Kõlblikkusaeg " - 06.4 Säilitamise eritingimused - 06.5 Esmase pakendi iseloomustus ja pakendi sisu - 06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend - 07.0 MÜÜGILOA HOIDJA - 08.0 LOA NUMBER KAUBANDUS - 09.0 ESMASE MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV - 10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV - 11.0 RAADIO -NARKOOTIKUD, TÄISED ANDMED SISEKIIRGUSE DOSIMETRIA - 12.0 RAADIO -NARKOLOOGILISED LISAD, ADDITIONAL

01.0 RAVIMPREPARAADI NIMETUS -

VELCADE 3,5 MG PULBER süstelahuse valmistamiseks

02.0 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS -

Iga viaal sisaldab 3,5 mg bortesomiibi (mannitooli boorhappe estrina).

Pärast lahustamist sisaldab 1 ml subkutaanset süstelahust 2,5 mg bortesomiibi.

Pärast lahustamist sisaldab 1 ml intravenoosset süstelahust 1 mg bortesomiibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

03.0 RAVIMVORM -

Süstelahuse pulber

Valge kuni kreemjas valge pulber (tihendatud või mitte).

04.0 KLIINILINE TEAVE -

04.1 Näidustused -

VELCADE monoteraapiana või kombinatsioonis pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini või deksametasooniga on näidustatud progresseeruva hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientide raviks, kes on juba saanud vähemalt ühe eelneva ravikuuri ja kes on juba läbinud tüvirakkude siirdamise või ei ole neile sobilikud. .

VELCADE kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on varem ravimata hulgimüeloom ja kes ei sobi suurte annustega keemiaravi vereloome tüvirakkude siirdamisega.

VELCADE kombinatsioonis deksametasooni või deksametasooni ja talidomiidiga on näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientide induktsioonraviks, kellel on õigus saada suurte annustega keemiaravi koos vereloome tüvirakkude siirdamisega.

VELCADE kombinatsioonis rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga on näidustatud varem ravimata mantelrakulise lümfoomiga täiskasvanud patsientide raviks, kellel ei ole vereloome tüvirakkude siirdamist.

04.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja manustama kemoterapeutikumide kasutamisel väljaõppinud ja kogenud arsti järelevalve all VELCADE tuleb lahustada tervishoiutöötaja poolt.

Annustamine progresseeruva hulgimüeloomi raviks (patsiendid, kes on saanud vähemalt ühe eelneva ravirea)

Monoteraapia

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulbrit manustatakse intravenoosselt või subkutaanselt soovitatud annuses 1,3 mg / m² kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala jooksul 1., 4., 8. ja 11. päeval 21 -päevase ravitsükli jooksul. See 3 -nädalane periood peetakse ravitsükliks.

Pärast täieliku ravivastuse saavutamist on patsientidel soovitatav teha kaks VELCADE kuuri.

Patsientidel, kes reageerivad ravile, kuid ei saavuta täielikku remissiooni, soovitatakse manustada kokku 8 VELCADE kuuri.

Kahe järjestikuse VELCADE annuse manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Annuse kohandamine ravi ajal ja selle jätkamine monoteraapiana

VELCADE-ravi tuleb katkestada, kui ilmneb 3. astme mittehematoloogiline toksilisus või 4. astme hematoloogiline toksilisus, välja arvatud neuropaatia, nagu allpool näidatud (vt ka lõik 4.4). Toksilisus, ravi VELCADE-ga võib jätkata 25% väiksema annusega ( 1,3 mg / m² vähendatud 1,0 mg / m² -ni; 1,0 mg / m² vähendatud 0,7 mg / m² -ni). Kui toksilisuse sümptomid ei ole taandunud või kui need korduvad vähendatud annuse korral, tuleks kaaluda VELCADE -ravi katkestamist, välja arvatud juhul, kui kasu ravi kaalub selgelt riskid üles.

Neuropaatiline valu ja / või perifeerne neuropaatia

Patsiente, kellel tekib bortesomiibiga seotud neuropaatiline valu ja / või perifeerne neuropaatia, tuleb ravida vastavalt tabelile 1 (vt lõik 4.4).

Varem olemasoleva raske neuropaatiaga patsiente saab VELCADE-ga ravida alles pärast "riski ja kasu hoolikat hindamist".

Tabel 1: Soovitatud annuse muutmine * bortesomiibi manustamisega seotud neuropaatia korral

Neuropaatia raskusaste Annuse kohandamine 1. aste (asümptomaatiline; kõõluste sügavate reflekside kadumine või paresteesia) ilma valu või funktsiooni kadumiseta Mitte keegi 1. aste koos valuga või 2. aste (mõõdukad sümptomid; igapäevase elutegevuse piiramine (ADL) **) Vähendage VELCADE'i kuni 1,0 mg / m² või muutke VELCADE annustamisskeemi 1,3 mg / m² -ni üks kord nädalas 2. aste koos valu või 3. aste (rasked sümptomid; individuaalse autonoomia piiramine ADL -is ***) Katkestage VELCADE kasutamine, kuni sümptomid taanduvad. Kui toksilisuse sümptomid on taandunud, jätkake VELCADE manustamist, vähendades annust 0,7 mg / m² üks kord nädalas. 4. aste (eluohtlikud tagajärjed; kiireloomuline sekkumine näidustatud) ja / või raske autonoomne neuropaatia Peatage VELCADE * Põhineb annuse muutmisel II ja III faasi kliinilistes uuringutes hulgimüeloomi korral ja turuletulekujärgsel kogemusel. Klassifikatsioon põhineb "Kõrvaltoimete ühiste terminite kriteeriumidel v4.0" (CTCAE; National Cancer Institute, NCI). ** ADL (igapäevaelu tegevused) instrumentaalne: viitab söögi valmistamisele, toidu või riiete ostmisele, telefoni kasutamisele, raha haldamisele jne; *** individuaalne autonoomia ADL: viitab pesemisele, riietumisele ja lahti riietumisele, ise toitmisele, tualeti kasutamisele, ravimite võtmisele ja voodisse mitte jäämisele.

Kombineeritud ravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulbrit manustatakse intravenoosselt või subkutaanselt soovitatud annuses 1,3 mg / m² kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala jooksul 1., 4., 8. ja 11. päeval 21 -päevase ravitsükli jooksul. See 3 -nädalane periood peetakse ravitsükliks Kahe järjestikuse VELCADE annuse manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini manustatakse annuses 30 mg / m² VELCADE ravitsükli 4. päeval intravenoosse infusioonina, mis kestab 1 tund pärast VELCADE süstimist.

Seda kombineeritud ravi võib läbi viia kuni 8 tsüklit, kuni patsiendid näitavad progresseerumist ja taluvad ravi. Patsiendid, kes saavutavad täieliku ravivastuse, saavad ravi jätkata vähemalt 2 tsüklit pärast esimest täielikku ravivastust, isegi kui see nõuab ravi rohkem kui 8 tsüklit. Patsiendid, kelle paraproteiinide tase pärast 8 tsüklit jätkuvalt langeb, võivad ravi jätkata seni, kuni ravi on talutav ja näitavad jätkuvalt ravivastust.

Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kohta lisateabe saamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioon deksametasooniga

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulbrit manustatakse intravenoosselt või subkutaanselt soovitatud annuses 1,3 mg / m² kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala jooksul 1., 4., 8. ja 11. päeval 21 -päevase ravitsükli jooksul. See 3 -nädalane periood peetakse ravitsükliks Kahe järjestikuse VELCADE annuse manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni manustatakse suukaudselt annuses 20 mg VELCADE ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval.

Patsiendid, kes saavutavad haigusreaktsiooni või stabiliseeruvad pärast selle kombineeritud ravi 4 tsüklit, saavad sama kombinatsiooni jätkata kuni 4 lisatsükli jooksul.

Lisateavet deksametasooni kohta leiate vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuse kohandamine kombineeritud raviks progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel

VELCADE annuse kohandamiseks kombineeritud ravis järgige ülaltoodud monoteraapia osas kirjeldatud annuse muutmise soovitusi.

Annustamine varem ravimata hulgimüeloomi raviks patsientidel, kellel ei sobi suurte annuste keemiaravi koos vereloome tüvirakkude siirdamisega.

Kombineeritud ravi melfalaani ja prednisooniga

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulbrit manustatakse intravenoosselt või subkutaanselt koos suukaudse melfalaani ja suukaudse prednisooniga, nagu on näidatud tabelis 2. 6-nädalaseks perioodiks loetakse ravikuuri. Tsüklites 1-4 VELCADE't manustatakse kaks korda nädalas 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. ja 32. tsüklis. Tsüklites 5-9 manustatakse VELCADE't üks kord nädalas 1., 8., 22. ja 29. päeval. Kahe järjestikuse VELCADE annuse manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Melfalaani ja prednisooni tuleb suukaudselt manustada iga VELCADE -ravitsükli esimese nädala 1., 2., 3. ja 4. päeval. Seda kombineeritud ravi manustatakse 9 ravitsüklit.

Tabel 2: VELCADE ja melfalaani ja prednisooni kombinatsioonis soovitatava annustamise skeem

VELCADE kaks korda nädalas (tsüklid 1–4) Nädal 1 2 3 4 5 6 Vc (1,3 mg / m²) 1. päev - - - - 4. päev 8. päev 11. päev Puhkeaeg 22. päev 25. päev 29. päev 32. päev Puhkeaeg M (9 mg / m²) P (60 mg / m²) 1. päev 2. päev 3. päev 4. päev - - - - Puhkeaeg - - - - - - - - Puhkeaeg VELCADE kord nädalas (tsüklid 5–9) Nädal 1 2 3 4 5 6 Vc (1,3 mg / m²) 1. päev - - - - - - 8. päev Puhkeaeg 22. päev 29. päev Puhkeaeg M (9 mg / m²) P (60 mg / m²) 1. päev 2. päev 3. päev 4. päev - - Puhkeaeg - - - - Puhkeaeg Vc = VELKAAD; M = melfalaan, P = prednisoon

Annuse kohandamine ravi ajal ja selle jätkamine kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga

Enne uue ravikuuri alustamist:

• trombotsüütide arv peaks olema ≥ 70 x 109 / l ja absoluutneutrofiilide arv (ANC) ≥ 1,0 x 109 / l

• Mittehematoloogiline toksilisus peab olema langenud 1. astmele või algtasemele

Tabel 3: Annuse muutused järgnevatel VELCADE -ravikuuridel kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga

Toksilisus Annuse kohandamine või edasilükkamine Hematoloogiline toksilisus tsükli ajal: • Pikaajalise 4. astme neutropeenia või trombotsütopeenia või trombotsütopeenia korral, millega kaasnes eelmises tsüklis täheldatud verejooks Kaaluge järgmise tsükli ajal melfalaani annuse vähendamist 25% võrra • Trombotsüütide arvu korral ≤ 30 × 109 / l või ANC ≤ 0,75 x 109 / l VELCADE manustamispäeval (v.a 1. päev) Lõpetage VELCADE manustamine • Kui tsükli jooksul on vahele jäänud mitu VELCADE annust (≥ 3 annust kaks korda nädalas või ≥ 2 annust üks kord nädalas) Vähendage VELCADE annust ühe taseme võrra (1,3 mg / m² kuni 1 mg / m² või 1 mg / m² kuni 0,7 mg / m²) 3. astme mittehematoloogiline toksilisus Katkestage VELCADE'i manustamine, kuni toksilisuse sümptomid vähenevad 1. astmele või algtasemele. Seejärel võib ravi VELCADE -ga jätkata ühe annuse võrra vähendatud annusega (1,3 mg / m² -lt 1 mg / m² -le või 1 mg / m² -lt 0,7 mg / m² -le). VELCADE-ga seotud neuropaatilise valu ja / või perifeerse neuropaatia korral katkestage ja / või muutke VELCADE annus, nagu on näidatud tabelis 1.

Melfalaani ja prednisooni kohta lisateabe saamiseks lugege nende vastavaid ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Annustamine varem ravimata hulgimüeloomi raviks patsientidel, kellel on õigus vereloome tüvirakkude siirdamisele (induktsioonravi).

Kombineeritud ravi deksametasooniga

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulbrit manustatakse intravenoosselt või subkutaanselt soovitatud annuses 1,3 mg / m² kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala jooksul 1., 4., 8. ja 11. päeval 21 -päevase ravitsükli jooksul. See 3 -nädalane periood peetakse ravitsükliks Kahe järjestikuse VELCADE annuse manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni manustatakse suu kaudu annuses 40 mg VELCADE ravitsükli 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. ja 11. päeval.

Seda kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit.

Kombineeritud ravi talidomiidi ja deksametasooniga

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulbrit manustatakse intravenoosselt või subkutaanselt soovitatud annuses 1,3 mg / m² kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala jooksul 1., 4., 8. ja 11. päeval ühe 28 -päevase ravitsükli jooksul. See 4 -nädalane periood peetakse ravitsükliks.

Kahe järjestikuse VELCADE annuse manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni manustatakse suu kaudu annuses 40 mg VELCADE ravitsükli 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. ja 11. päeval.

Talidomiidi manustatakse suu kaudu 50 mg ööpäevases annuses päevadel 1-14; taluvuse korral suurendatakse annust 100 mg-ni päevadel 15-28 ja seejärel võib seda pärast tsüklit 2 suurendada veelgi 200 mg-ni päevas (vt tabel 4).

Seda kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit.

Patsientidele, kes saavutavad vähemalt osalise ravivastuse, soovitatakse täiendavalt 2 ravikuuri.

Tabel 4: Kombinatsioonravi annus VELCADE -ga varem ravimata hulgimüeloomi raviks patsientidel, kellel on õigus vereloome tüvirakkude siirdamiseks.

Vc + Dx Tsüklid 1 kuni 4 Nädal 1 2 3 Vc (1,3 mg / m²) 1. päev, 4 Päev 8, 11 Puhkeaeg Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. päev 8., 9., 10., 11. päev - Vc + Dx + T. Tsükkel 1 Nädal 1 2 3 4 Vc (1,3 mg / m2) 1. päev, 4 Päev 8, 11 Puhkeaeg Puhkeaeg T 50 mg Iga päev Iga päev - - T 100 mga - - Iga päev Iga päev Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. päev 8., 9., 10., 11. päev - - Tsüklid 2 kuni 4b Vc (1,3 mg / m2) 1. päev, 4 Päev 8, 11 Puhkeaeg Puhkeaeg T 200 mga Iga päev Iga päev Iga päev Iga päev Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. päev 8., 9., 10., 11. päev - - Vc = VELKAAD; Dx = deksametasoon; T = talidomiid a Talidomiidi annust suurendatakse 1. tsükli 3. nädalast 100 mg -ni ainult juhul, kui 50 mg on talutav, ja 200 mg -ni alates 2. tsüklist, kui 100 mg on talutav b Patsientidele, kes on pärast 4 tsüklit saavutanud vähemalt osalise ravivastuse, võib manustada kuni 6 tsüklit

Siirdamiskandidaatide annuse kohandamine

VELCADE annuse kohandamise kohta neuropaatia korral vt tabelit 1.

Lisaks sellele, kui VELCADE't manustatakse koos teiste kemoterapeutikumidega, tuleb toksilisuse korral kaaluda nende ravimite sobivat annuse vähendamist vastavalt asjakohase ravimi omaduste kokkuvõtte soovitustele.

Annustamine varem ravimata mantelrakulise lümfoomiga (MCL) patsientidele

Kombinatsioonravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (VcR-CAP)

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulbrit manustatakse intravenoosselt või subkutaanselt soovitatud annuses 1,3 mg / m² kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala jooksul kahe nädala jooksul 1., 4., 8. ja 11. päeval, millele järgneb 10 -päevane puhkeperiood 12 kuni 21. Seda 3 -nädalast perioodi peetakse ravikuuriks. Kahe järjestikuse VELCADE annuse manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Selle kombineeritud raviga soovitatakse 6 ravitsüklit. Patsientidele, kellel on dokumenteeritud esimene ravivastus tsüklile 6, võidakse anda 2 täiendavat ravikuuri.

Järgmisi ravimeid manustatakse intravenoosse infusioonina iga 3-nädalase VELCADE-ravitsükli 1. päeval: rituksimab annuses 375 mg / m², tsüklofosfamiid annuses 750 mg / m² ja doksorubitsiin annuses 50 mg / m².

Prednisooni manustatakse suu kaudu annuses 100 mg / m² iga VELCADE -ravitsükli 1., 2., 3., 4. ja 5. päeval.

Annuse kohandamine varem ravimata MCL -ga patsientide ravi ajal

Enne uue ravikuuri alustamist:

• Trombotsüütide arv peab olema ≥ 100 000 rakku / mcL ja neutrofiilide absoluutarv (ANC) ≥ 1500 rakku / mcL

• Trombotsüütide arv peaks luuüdi infiltratsiooni või põrna sekvestratsiooniga patsientidel olema ≥ 75 000 rakku / mcL

• Hemoglobiini tase peab olema ≥ 8 g / dl

• Mittehematoloogilist toksilisust tuleks vähendada 1. astmele või algtasemele.

VELCADE-ravi tuleb katkestada, kui ilmneb ≥ 3. astme VELCADE-ga seotud mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud neuropaatia) või 3. astme hematoloogiline toksilisus (vt ka lõik 4.4). Annuse kohandamise kohta vt tabel 5 allpool.

Hematoloogilise toksilisuse korral võib granulotsüütide kasvufaktoreid manustada vastavalt kohalikule tavapraktikale. Ravi kestuse korduva hilinemise korral tuleb kaaluda granulotsüütide kasvufaktorite ennetavat kasutamist, kui see on kliiniliselt sobiv, tuleb trombotsütopeenia raviks kaaluda trombotsüütide ülekandmist.

Tabel 5: annuse kohandamine varem ravimata MCL -ga patsientide ravi ajal

Toksilisus Annuse kohandamine või edasilükkamine Hematoloogiline toksilisus • ≥ 3. Astme neutropeenia koos palavikuga, 4. astme neutropeenia, mis kestab kauem kui 7 päeva, trombotsüütide arv VELCADE -ravi tuleb peatada kuni 2 nädalaks, kuni patsiendi ANC on ≥ 750 rakku / ml ja trombotsüütide arv ≥ 25 000 rakku / ml. • Kui toksilisus ei ole pärast VELCADE -ravi katkestamist taandunud, nagu eespool määratletud, tuleb VELCADE -ravi katkestada. • Kui toksilisus taandub ja nt. kui patsiendil on ANC ≥ 750 rakku / ml ja trombotsüütide arv ≥ 25 000 rakku / ml, võib VELCADE -ravi jätkata ühe annuse võrra vähendatud annusega (1,3 mg / m² kuni 1 mg / m² või 1 mg / m² kuni 0,7 mg / m² ). • Trombotsüütide arvu korral Lõpetage VELCADE manustamine ≥ 3. astme mittehematoloogiline toksilisus, mis on seotud VELCADE'ga Katkestage VELCADE -ravi, kuni toksilisuse sümptomid vähenevad 2. astmeni või alla selle. Seejärel võib ravi VELCADE -ga jätkata ühe annuse võrra vähendatud annusega (1,3 mg / m² -lt 1 mg / m² -le või 1 mg / m² -lt 0,7 mg / m² -le). VELCADE-ga seotud neuropaatilise valu ja / või perifeerse neuropaatia korral katkestage ja / või muutke VELCADE annus, nagu on näidatud tabelis 1.

Lisaks sellele, kui VELCADE't manustatakse koos teiste kemoterapeutikumidega, tuleb toksilisuse korral kaaluda nende ravimite sobiva annuse vähendamist vastavalt vastavas ravimi omaduste kokkuvõttes sisalduvatele soovitustele.

Spetsiaalsed populatsioonid

Eakad patsiendid

Puuduvad kliinilised andmed, mis viitaksid vajadusele annuse kohandamiseks üle 65 -aastastel patsientidel, kellel on hulgimüeloom või mantelrakuline lümfoom.

Puuduvad uuringud VELCADE kasutamise kohta eakatel patsientidel, kellel on varem ravimata hulgimüeloom ja kes on kandidaadid suurte annuste keemiaraviks koos vereloome tüvirakkude siirdamisega.

Seetõttu ei saa selles populatsioonis annustamissoovitusi anda.

Uuringus, kus osales varem ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsiente, olid 42,9% ja 10,4% VELCADE'ga kokku puutunud patsientidest vastavalt 65-74-aastased ja ≥ 75-aastased. ≥ 75-aastastel patsientidel olid mõlemad raviskeemid, VELCADE kombinatsioonis rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (VcR-CAP) ning rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooniga (R-CHOP) vähem talutavad (vt lõik 8) ).

Maksafunktsiooni häired

Kerge maksakahjustusega patsiendid ei vaja annuse kohandamist ja neid tuleb ravida soovitatud annustega.Mõõduka või raske maksakahjustusega patsiendid peavad esimese ravitsükli jooksul alustama ravi VELCADE -ga vähendatud annuses 0,7 mg / m² süste kohta ja järgnevat annuse suurendamist 1,0 mg / m² -ni või edasist annuse vähendamist 0,5 mg / m² -ni. kaaluda patsiendi taluvuse alusel (vt tabel 6 ning lõigud 4.4 ja 5.2).

Tabel 6: VELCADE soovitatav algannuse muutmine maksakahjustusega patsientidele

Maksapuudulikkuse raskusaste * Bilirubiini tase SGOT tasemed (AST) Esialgse annustamise kohandamine Kerge ≤ 1,0x ULN > LSN Mitte keegi > 1,0x-1,5x LSN Mis tahes Mitte keegi Mõõdukas > 1,5x-3x LSN Mis tahes Vähendage VELCADE'i esimese ravitsükli jooksul 0,7 mg / m² -ni. Järgnevatel tsüklitel kaaluge annuse suurendamist 1,0 mg / m² -ni või annuse edasist vähendamist 0,5 mg / m² -ni vastavalt patsiendi taluvusele. Tõsine > 3x LSN Mis tahes Lühendid: SGOT = seerumi glutamiin-oksaloäädikhappe transaminaas; AST = aspartaataminotransferaas; LSN = normaalse vahemiku ülempiir. * Põhineb NCI organite düsfunktsiooni töörühma klassifikatsioonil maksapuudulikkuse (kerge, mõõdukas, raske) kategoriseerimiseks.

Neerufunktsiooni häired

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens [CrCL]> 20 ml / min / 1,73 m²) bortesomiibi farmakokineetika ei muutu; seetõttu ei ole neil patsientidel vaja annust kohandada. Ei ole teada, kas bortesomiibi farmakokineetika on muutunud raske neerukahjustusega patsientidel, kes ei saa dialüüsi (CrCL)

Lapsed

VELCADE ohutus ja efektiivsus alla 18 -aastastel patsientidel ei ole tõestatud (vt lõigud 5.1 ja 5.2) Andmed puuduvad.

Manustamisviis

VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulber on ette nähtud intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks.

VELCADE 1 mg süstelahuse pulber on ette nähtud ainult intravenoosseks manustamiseks.

VELCADE't ei tohi manustada muul viisil. Intratekaalne manustamine põhjustas surma.

Intravenoosne süst

Valmis 3,5 mg VELCADE lahus manustatakse intravenoosselt 3-5-sekundilise boolusena perifeerse või tsentraalse intravenoosse kateetri kaudu, millele järgneb loputamine naatriumkloriidiga 9 mg / ml (0, 9%). Kahe järjestikuse VELCADE annuse vahel peab olema vähemalt 72 tundi.

Subkutaanne süst

Valmis 3,5 mg VELCADE lahus manustatakse subkutaanselt reitele (paremale või vasakule) või kõhule (paremale või vasakule) Lahus tuleb süstida subkutaanselt 45-90 ° nurga all.

Järgmiste süstide tegemiseks tuleb süstekohti vahetada.

Kui pärast VELCADE subkutaanset manustamist tekivad süstekoha reaktsioonid, võib subkutaanselt manustada vähem kontsentreeritud VELCADE lahust (VELCADE 3,5 mg, lahustatud 2,5 mg / ml asemel 1 mg / ml) või soovitatav on üle minna intravenoossele manustamisele.

Kui VELCADE't manustatakse koos teiste ravimitega, vaadake nende ravimite manustamisjuhendit nende ravimi omaduste kokkuvõttest.

04.3 Vastunäidustused -

Ülitundlikkus toimeaine, boori või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Äge hajus infiltratiivne kopsuhaigus ja perikardiopaatia.

Kui VELCADE't manustatakse koos teiste ravimitega, vaadake täiendavaid vastunäidustusi vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

04.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel -

Kui VELCADE't manustatakse koos teiste ravimitega, tuleb enne ravi alustamist VELCADEga tutvuda vastava ravimi omaduste kokkuvõttega. Talidomiidi manustamisel tuleb erilist tähelepanu pöörata rasedustestimisele ja raseduse vältimise eeskirjadele. Vt lõik 4.6).

Intratekaalne manustamine

Pärast VELCADE tahtmatut intratekaalset manustamist on esinenud surmajuhtumeid. VELCADE 1 mg süstelahuse pulber on ette nähtud ainult intravenoosseks kasutamiseks, samas kui VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulber on ette nähtud intravenoosseks või subkutaanseks kasutamiseks. VELCADE'i ei tohi manustada intratekaalselt.

Seedetrakti toksilisus

Seedetrakti toksilised toimed, sealhulgas iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine ja kõhukinnisus, on VELCADE -ravi ajal väga levinud. Aeg -ajalt on teatatud paralüütilise iileuse juhtudest (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb kõhukinnisusega patsiente hoolikalt jälgida.

Hematoloogiline toksilisus

VELCADE -ravi on väga sageli seotud hematoloogilise toksilise toimega (trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia). Uuringutes, mis viidi läbi VELCADE-ravi saanud retsidiivse hulgimüeloomiga patsientidel ja patsientidel, kellel oli varem ravimata MCL, mida raviti VELCADE-ga kombinatsioonis rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (VcR-CAP), oli üks levinumaid hematoloogilisi toksilisusi mööduv trombotsütopeenia. Trombotsüüdid olid madalaimal tasemel iga VELCADE -ravitsükli 11. päeval ja taastusid tavaliselt järgmise tsükli algtasemele. Puudusid tõendid kumulatiivse trombotsütopeenia kohta. Keskmine trombotsüütide väärtuse madalaim tase oli ligikaudu 40% algväärtusest hulgimüeloomi uuringutes, kus VELCADE kasutati monoteraapiana, ja 50% MCL uuringus. Kaugelearenenud müeloomiga patsientidel oli trombotsütopeenia raskusaste seotud enneaegsete trombotsüütide väärtustega: trombotsüütide väärtuste korral 75 000 / mcl oli uuringu ajal ainult 14% 309 patsiendist trombotsüütide arv ≤ 25 000 / mcl.

MCL-ga patsientidel (uuring LYM-3002) esines sagedamini (56,7% versus 5,8%) ≥ 3. Astme trombotsütopeenia VELCADE ravigrupis (VcR-CAP) võrreldes mitte-VELCADE rühmaga (rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon [R-CHOP]). Mõlemad ravigrupid olid sarnased nii kõigi raskusastmete verejooksude üldises esinemissageduses (6,3% VcR-CAP rühmas ja 5,0% R-CHOP rühmas) kui ka 3. astme ja raske verejooksu korral (VcR-CAP: 4 patsienti). 1,7%]; R-CHOP: 3 patsienti [1,2%]). VcR-CAP rühmas said trombotsüütide transfusiooni 22,5% patsientidest, võrreldes 2,9% -ga R-CHOP rühma patsientidest.

VELCADE -raviga seoses on teatatud seedetrakti ja intratserebraalsest verejooksust. Seetõttu tuleb enne iga VELCADE annuse manustamist kontrollida trombotsüütide taset. Trombotsüütide arvu saavutamisel tuleb VELCADE -ravi katkestada

VELCADE -ravi ajal tuleb sageli jälgida täielikku vereanalüüsi koos diferentsiaalse ja trombotsüütide arvuga. Kui see on kliiniliselt sobiv, tuleb kaaluda trombotsüütide ülekandmist (vt lõik 4.2).

MCL -ga patsientidel, kellel puudusid kumulatiivse neutropeenia tunnused, täheldati ravikuuride vahel mööduvat pöörduvat neutropeeniat. Neutrofiilid olid madalaimal tasemel iga VELCADE -ravitsükli 11. päeval ja naasid tavaliselt järgmise tsükli algväärtusele. Uuringus LYM-3002 kasutati kasvufaktori toetust 78% patsientidest VcR-CAP rühmas ja 61% patsientidest R-CHOP rühmas. Kuna neutropeeniaga patsientidel on suurem nakkusoht, tuleb neid jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ning neid tuleb kohe ravida. Granulotsüütide kasvufaktoreid võib hematoloogilise toksilisuse raviks manustada vastavalt kohalikule tavapraktikale. Kui ravikuuride manustamine viibib korduvalt, tuleb kaaluda granulotsüütide kasvufaktorite ennetavat kasutamist (vt lõik 4.2).

Herpes zoster viiruse taasaktiveerimine

VELCADE't saavatel patsientidel on soovitatav kasutada viirusevastast profülaktikat. III faasi uuringus, mis viidi läbi varem ravimata hulgimüeloomiga patsientidel, oli herpes zosteri taasaktiveerimise üldine esinemissagedus VELCADE + melfalaani + prednisooniga ravitud patsientidel sagedasem kui patsientidel, keda raviti melfalaan + prednisooniga (vastavalt 14 % versus 4 %).

MCL-ga patsientidel (uuring LYM-3002) oli herpes zoster-nakkuse esinemissagedus VcR-CAP rühmas 6,7% ja R-CHOP rühmas 1,2% (vt lõik 4.8).

B -hepatiidi viiruse (HBV) taasaktiveerimine ja nakatumine

Kui rituksimabi kasutatakse kombinatsioonis VELCADE -ga, tuleb HBV -nakkuse riskiga patsientidel enne ravi alustamist alati läbi viia HBV sõeluuring. B -hepatiidi kandjaid ja patsiente, kellel on esinenud B -hepatiiti, tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV -nakkuse kliiniliste ja laboratoorsete tunnuste suhtes rituksimabi ja VELCADE -ravi ajal ja pärast seda. Kaaluda tuleks viirusevastast profülaktikat. Lisateavet leiate rituksimabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

VELCADE -ravi saanud patsientidel on teadmata põhjusliku seose tõttu väga harvadel juhtudel esinenud John Cunninghami (JC) viirusinfektsiooni juhtumeid, mis põhjustavad PML -i ja surma. Patsiendid, kellel on diagnoositud PML, olid varem kasutanud immunosupressiivset ravi või kasutasid seda samaaegselt. Enamik PML -i juhtumeid diagnoositi 12 kuu jooksul pärast VELCADE esimese annuse võtmist. Patsiente tuleb kesknärvisüsteemi probleemide diferentsiaaldiagnooside hulgas regulaarselt jälgida uute neuroloogiliste sümptomite või sümptomite suhtes, mis võivad viidata PML -ile. Kui kahtlustatakse PML -diagnoosi, tuleb patsiendid suunata PML -i ravile spetsialiseerunud arsti juurde ja rakendada PML -i jaoks asjakohaseid diagnostilisi meetmeid. Kui PML diagnoos on kinnitatud, tuleb VELCADE -ravi katkestada.

Perifeerne neuropaatia

Ravi VELCADE -ga on kõige sagedamini seotud perifeerse, peamiselt sensoorse neuropaatia tekkimisega, kuid on teatatud raskest motoorsest neuropaatiast koos perifeerse sensoorse neuropaatiaga või ilma.

Perifeerse neuropaatia esinemissagedus suureneb ravi alguses ja saavutab haripunkti 5. tsükli ajal.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida neuropaatia sümptomite suhtes, nagu põletustunne, hüperesteesia, hüpoesteesia, paresteesia, halb enesetunne, neuropaatiline valu või nõrkus.

III faasi kliinilises uuringus, milles võrreldi intravenoosselt manustatavat VELCADE -d subkutaanselt, oli a2 astme perifeerse neuropaatia juhtude esinemissagedus 24% subkutaanse manustamise rühmas ja 41% intravenoosse süstimise rühmas (p = 0,0124). 3. astme perifeerne neuropaatiat esines 6% subkutaanse ravigrupi patsientidest, võrreldes 16% -ga intravenoosse ravigrupi patsientidest (p = 0,0264). VELCADE intravenoosse manustamise korral oli perifeerse neuropaatia kõik astmed varasemates uuringutes, kus VELCADE'i manustati intravenoosselt, madalamad kui uuringus MMY -3021.

Neuroloogilist hindamist soovitatakse patsientidel, kellel on tekkinud või süvenenud perifeerne neuropaatia, kelle puhul võib osutuda vajalikuks annuse või raviskeemi muutmine või manustamisviisi muutmine nahaaluseks (vt lõik 4.2). Neuropaatiat raviti toetavate või muude ravimeetoditega.

Patsientidel, kes saavad VELCADE't koos ravimitega, mis teadaolevalt on seotud neuropaatiaga (nt talidomiid), tuleb kaaluda raviga seotud neuropaatia sümptomite varajast ja regulaarset jälgimist koos neuroloogilise hindamisega ning asjakohaselt kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist .

Lisaks perifeersele neuropaatiale võib autonoomne neuropaatia aidata kaasa teatud kõrvaltoimete tekkimisele, nagu posturaalne hüpotensioon ja raske iileuse kõhukinnisus. Autonoomse neuropaatia ja selle panuse kohta nendesse kõrvaltoimetesse on veel vähe teavet.

Krambid

Aeg -ajalt on teatatud krampidest patsientidel, kellel ei ole esinenud krampe ega epilepsiat. Krampide riskiga patsientide ravimisel tuleb olla eriti ettevaatlik.

Hüpotensioon

VELCADE -ravi seostatakse tavaliselt ortostaatilise / posturaalse hüpotensiooniga. Enamik kõrvaltoimeid on kerge kuni mõõduka raskusega ja neid on täheldatud ravi ajal. Patsientidel, kellel tekkis VELCADE (intravenoosne süstimine) kasutamisel ortostaatiline hüpotensioon, ei esinenud enne ravi ortostaatilise hüpotensiooni episoode. Enamikul patsientidest oli vajalik ravi ortostaatilise hüpotensiooni raviks. Vähesel osal ortostaatilise hüpotensiooniga patsientidest esines minestus. Ortostaatiline / posturaalne hüpotensioon ei olnud VELCADE boolusinfusiooniga otseselt seotud.

Selle sündmuse mehhanism on teadmata, kuigi selle komponendi võib määrata autonoomne neuropaatia. Autonoomne neuropaatia võib olla seotud bortesomiibiga või on võimalik, et ravim võib süvendada olemasolevat seisundit, näiteks diabeetilist või amüloidootilist neuropaatiat. Äärmiselt ettevaatlik tuleb olla patsientide ravimisel, kellel on anamneesis minestus ja mida ravitakse teadaolevalt hüpotensiooniga seotud ravimitega, või patsientidel, kellel esineb korduvast kõhulahtisusest või oksendamisest tingitud dehüdratsioon. Ortostaatilist / posturaalset hüpotensiooni võib ravida annuse kohandamisega. antihüpertensiivsed ravimid, rehüdratsioon või mineralokortikosteroidide ja / või sümpatomimeetiliste ravimite manustamine. Patsiente tuleb nõustada, et nad pearingluse, peapöörituse või lühikeste minestusjuhtumite korral konsulteeriksid oma arstiga.

Tagumise pöörduva entsefalopaatia sündroom (PRES)

VELCADE't saanud patsientidel on teatatud PRES -i esinemisest. PRES on haruldane neuroloogiline vorm, mida iseloomustab kiire, sageli pöörduv evolutsioon, mis võib avalduda krampide, hüpertensiooni, peavalu, letargia, segasuse, pimeduse ja muude visuaalsete ja neuroloogiliste muutustega. Diagnoosi kinnitavad aju struktuuride radioloogilised kujutised, mis on eelistatavalt saadud tuumamagnetresonantsi (MRI) abil. Patsientidel, kellel tekib PRES, tuleb VELCADE -ravi katkestada.

Südamepuudulikkus

Ravi ajal bortesomiibiga on täheldatud südame paispuudulikkuse ägedat tekkimist või süvenemist ja / või vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemist. Vedelikupeetus võib olla südamepuudulikkuse nähtude ja sümptomite eelsoodumus. Südamepuudulikkusega või riskifaktoritega patsiendid südamepuudulikkuse korral tuleb hoolikalt jälgida.

Elektrokardiograafilised uuringud

Kliinilistes uuringutes on täheldatud üksikuid QT -intervalli pikenemise juhtumeid, mille põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud.

Kopsu muutused

VELCADE -ravi saavatel patsientidel on teatatud harvadest teadmata etioloogiaga ägeda difuusse infiltratiivse kopsuhaiguse juhtudest, nagu kopsupõletik, interstitsiaalne kopsupõletik, kopsuinfiltratsioon ja äge respiratoorse distressi sündroom (ARDS) (vt lõik 4.8). Mõned neist episoodidest on lõppenud surmaga. Soovitatav on enne ravi algust teha rindkere röntgenogramm võimalike kopsumuutuste ravis pärast ravi.

Kopsusümptomite (nt köha, düspnoe) tekkimisel või süvenemisel tuleb läbi viia patsiendi kiire diagnostiline hindamine ja sellest tulenev sobiv ravi. Enne VELCADE -ravi jätkamist tuleb kaaluda riski ja kasu suhet.

Kliinilise uuringu käigus surid kaks patsienti, kes said tsütarabiini suurtes annustes (2 g / m² päevas) 24-tunnise pideva infusioonina kombinatsioonis daunorubitsiini ja VELCADE'ga ägenenud ägeda müeloidse leukeemia raviks ARDS-i tõttu. ravi algfaasis uuring katkestati. Seetõttu ei soovitata seda spetsiifilist kombineeritud raviskeemi tsütarabiini suurte annustega (2 g / m² päevas) 24 -tunnise pideva infusioonina.

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerutüsistused on hulgimüeloomiga patsientidel tavalised. Neerupuudulikkusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Bortesomiib metaboliseerub maksaensüümide toimel. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel suureneb bortesomiibi ekspositsioon; selliseid patsiente tuleb ravida VELCADE vähendatud annusega ja neid tuleb hoolikalt jälgida võimaliku toksilisuse suhtes (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksa reaktsioonid

Harvadel juhtudel on teatatud maksapuudulikkuse juhtudest patsientidel, kes saavad VELCADE't ja samaaegselt ravimeid ning kellel on raske põhihaigus.Teatatud on ka muudest maksareaktsioonidest, nagu maksaensüümide aktiivsuse tõus, hüperbilirubineemia ja hepatiit. Need muutused võivad pärast bortesomiibravi katkestamist olla pöörduvad (vt lõik 4.8).

Kasvaja lüüsi sündroom

Kuna bortesomiib on tsütotoksiline aine ja on seetõttu võimeline kiiresti hävitama pahaloomulisi plasmarakke ja MCL -rakke, võib täheldada tuumori lüüsi sündroomi tüsistusi. Patsiendid, kellel on kasvaja lüüsi sündroomi tekkimise oht, on need, kellel on enne ravi alustamist ilmnenud suur kasvajakoormus. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja võtta ettevaatusabinõusid.

Teiste ravimite samaaegne manustamine

Patsiente, kes saavad samaaegselt ravi bortesomiibi ja tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, tuleb hoolikalt jälgida. Eriti ettevaatlik tuleb olla bortesomiibi ja CYP3A4 või CYP2C19 substraatide samaaegsel manustamisel (vt lõik 4.5).

Suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid kasutavatel patsientidel tuleb kinnitada normaalne maksafunktsioon ja neid tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Võimalikud immuunkompleksi vahendatud reaktsioonid

Aeg -ajalt on teatatud võimalikest immuunkompleksidega seotud reaktsioonidest, nagu seerumihaigus, polüartriit koos lööbega ja proliferatiivne glomerulonefriit. Tõsiste sündmuste korral tuleb bortesomiibi manustamine lõpetada.

04.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed -

Haridus in vitro näitavad, et bortesomiib on tsütokroom P450 isoensüümide (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrk inhibiitor. Arvestades CYP2D6 isoensüümi piiratud osa (7%) bortesomiibi metabolismis, arvatakse, et see vähe metaboliseeruv fenotüüp ei mõjuta bortesomiibi üldist kättesaadavust.

Ravimi ja ravimi koostoime uuring, mis põhines 12 patsiendi andmetel, et uurida tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli toimet bortesomiibi (intravenoosselt süstituna) farmakokineetikale, näitas AUC keskmist suurenemist. 35% bortesomiibi (90% CI 1.032-1.772)] Seetõttu tuleb patsiente, kes saavad samaaegselt ravi bortesomiibi ja tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, ritonaviir), hoolikalt jälgida.

17 patsiendi andmetele tuginevas ravimite koostoimeuuringus, milles uuriti tugeva CYP2C19 inhibiitori omeprasooli toimet bortesomiibi (intravenoosselt süstituna) farmakokineetikale, ei leitud mingeid toimeid. Oluline bortesomiibi farmakokineetika .

Ravimi ja ravimi koostoime kliiniline uuring, mis põhines kuue patsiendi andmetel ja milles uuriti tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiini mõju bortesomiibi (intravenoosselt süstituna) farmakokineetikale, näitas bortesomiibi AUC keskmist vähenemist. Seetõttu oli samaaegne kasutamine bortesomiibi kasutamine koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal ja naistepuna) ei ole soovitatav, kuna efektiivsus võib väheneda.

Samas kliinilises uuringus, mis hõlmas 7 patsiendi andmeid, et kontrollida deksametasooni, mis on nõrk CYP3A4 indutseerija, mõju bortesomiibi (intravenoosselt süstituna) farmakokineetikale, ei avaldanud bortesomiibi farmakokineetikale olulist mõju.

Ravimi ja ravimi koostoime uuring, mis põhines 21 patsiendi andmetel, et hinnata melfalaan-prednisooni toimet bortesomiibi (intravenoosselt süstituna) farmakokineetikale, näitas bortesomiibi AUC suurenemist 17%.

Seda ei peetud kliiniliselt oluliseks.

Kliinilistes uuringutes teatati suhkurtõvega patsientidel, kes said suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, aeg -ajalt hüpoglükeemiast ja hüperglükeemiast. Suukaudset diabeedivastast ravi saavatel patsientidel, kes saavad VELCADE't, võib olla vajalik vere glükoosisisalduse hoolikas jälgimine ja diabeedivastaste ravimite annuste kohandamine.

04.6 Rasedus ja imetamine -

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas mehed ja naised peavad manustamise ajal ja 3 kuud pärast ravi kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Kliinilised andmed bortesomiibi kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad. Bortesomiibi teratogeenset potentsiaali ei ole täielikult uuritud.

Prekliinilistes uuringutes ei näidanud ema bortesomiibi maksimaalsete talutavate annuste manustamist rottide ja küülikute embrüo -loote arengule. Loomkatsetes ei ole läbi viidud mingit mõju sünnitusele ja postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). VELCADE't ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui seda nõuab patsiendi kliiniline seisund.

Patsienti tuleb teavitada võimalikest ohtudest lootele, kui VELCADE't manustatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravi ajal.

Talidomiid on inimestel tugev teratogeenne aine ja põhjustab raskeid, eluohtlikke sünnidefekte. Talidomiid on raseduse ja fertiilses eas naistel vastunäidustatud, välja arvatud juhul, kui on täidetud kõik talidomiidi raseduse vältimise programmi tingimused. VELCADE't ja talidomiidi saavatel patsientidel tuleb järgida talidomiidi raseduse vältimise programm Lisateabe saamiseks lugege talidomiidi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Toitmisaeg

Ei ole teada, kas bortesomiib eritub rinnapiima. VELCADE tõsiste kõrvaltoimete tõttu rinnaga toidetavatel imikutel tuleb imetamine VELCADE -ravi ajal katkestada.

Viljakus

Viljakuse uuringuid ei ole VELCADEga läbi viidud (vt lõik 5.3).

04.7 Toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele -

VELCADE võib mõõdukalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

VELCADE'i võib sageli seostada väsimusega, tavaliselt pearinglusega, aeg -ajalt minestusega, tavaliselt ortostaatilise / posturaalse hüpotensiooniga või nägemise hägustumisega. Patsiendid peavad olema autojuhtimisel või masinate käsitsemisel äärmiselt ettevaatlikud (vt lõik 4.8).

05.0 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

05.1 "Farmakodünaamilised omadused -

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ravimid, muud kasvajavastased ravimid.

ATC -kood: L01XX32.

Toimemehhanism

Bortesomiib on proteasoomi inhibiitor. See on spetsiaalselt näidustatud 26S proteasoomi kimotrüpsiinitaolise aktiivsuse pärssimiseks imetajarakkudes. 26S proteasoom on suur polüpeptiidkompleks, mis vastutab ubikineeritud valkude lagunemise eest. Ubikvitiin-proteasoomi metaboolne rada mängib olulist rolli käibe kontrollimisel spetsiifilisi valke, säilitades seeläbi rakkudes homöostaasi. 26S proteasoomi pärssimine takistab seda suunatud proteolüüsi ja mõjutab signaali edastamist rakus, mis põhjustab vähirakkude surma.

Bortesomiib on proteasoomi suhtes väga selektiivne. Kontsentratsioonides 10 mcM ei inhibeeri bortesomiib ühtegi arvukatest retseptoritest ja proteaasidest ning on proteasoomi suhtes rohkem kui 1500 korda selektiivsem kui teine ​​sihtensüüm. Hinnati proteosoomi inhibeerimise kineetikat in vitro ja bortesomiib dissotsieerub proteasoomist t½ 20 minutiga, näidates seega, et bortesomiibi inhibeerimine on pöörduv.

Bortesomiibi poolt vahendatud proteasoomi pärssimisel on vähirakkudele palju mõju, sealhulgas, kuid mitte ainult, rakutsükli kulgu reguleerivate regulatoorsete valkude muutmine ja "tuumafaktori kB (NF-kB) aktiveerimine. L" proteasoom põhjustab rakutsükli peatumist ja apoptoosi.

NF-kB on transkriptsioonifaktor, mille aktiveerimine on vajalik paljudes kantserogeneesi etappides, sealhulgas rakkude kasv ja ellujäämine, angiogenees, rakkude interaktsioon ja metastaasid. Müeloomi korral mõjutab bortesomiib müeloomirakkude võimet suhelda luuüdi mikrokeskkonnaga.

Uuringud on näidanud, et bortesomiib on tsütotoksiline mitut tüüpi vähirakkudele ja et need rakud on tundlikumad proteasoomi pärssimise proapoptootilise toime suhtes kui tavalised. Bortesomiib vähendab kasvaja kasvu. in vivo paljudes prekliinilistes vähimudelites, sealhulgas hulgimüeloom.

Andmed in vitro, ex vivo ja loommudelites näitavad, et bortesomiib suurendab osteoblastide diferentseerumist ja aktiivsust ning pärsib osteoklastilist funktsiooni. Neid toimeid on täheldatud kaugelearenenud osteolüütilise haigusega ja bortesomiibiga ravitud hulgimüeloomiga patsientidel.

Kliiniline efektiivsus varem ravimata hulgimüeloomi korral

Rahvusvaheline, randomiseeritud (1: 1) avatud prospektiivne III faasi (MMY-3002 VISTA) kliiniline uuring viidi läbi 682 patsiendiga, et hinnata, kas VELCADE (Vc) (1,3 mg / m² intravenoosselt süstituna) kombinatsioonis melfalaaniga ( M) (9 mg / m . Ravi kestis kuni 9 tsüklit (ligikaudu 54 nädalat) ja haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse korral lõpetati see varakult. Uuringus oli patsientide keskmine vanus 71 aastat, 50% olid mehed, 88% olid kaukaaslased ja patsientide keskmine Karnofsky tulemuslikkuse staatuse skoor oli 80. Patsientidel oli IgG / IgA / kerge ahela müeloom 63% / 25 % / 8% juhtudest, keskmine hemoglobiin 105 g / l ja trombotsüütide arv 221,5 x 109 / l. Kahes rühmas oli patsientide protsent, kelle kreatiniini kliirens oli ≤ 30, sarnane. Ml / min ( 3% kummaski käes).

Ajalvaheanalüüs planeeritud, oli esmane tulemusnäitaja, aeg progresseerumiseni, saavutatud ja patsientidele pakuti V + M + P ravi. Keskmine jälgimisperiood oli 16,3 kuud. Pärast keskmist jälgimist Lõplikku ellujäämisnäitajat uuendati 60,1 kuu jooksul. Vaatamata järgnevatele ravimeetoditele, sealhulgas VELCADE-põhistele raviskeemidele, täheldati statistiliselt olulist elulemust Vc + M + P ravirühma kasuks (HR = 0,695, p = 0,00043). Keskmine elulemus ravi Vc + M + P korral rühmas oli 56,4 kuud võrreldes 43,1 kuuga M + P ravirühmas.Tõhususe tulemused on toodud tabelis 11.

Tabel 11: Efektiivsuse tulemused pärast VISTA ellujäämisandmete lõplikku uuendamist

Efektiivsuse tulemusnäitaja Vc + M + P n = 344 M + P n = 338 Aeg progressioonini Sündmused n (%) 101 152 Keskmine (95% CI) 20,7 kuud (17,6 / 24/7) 15,0 kuud (14,1 / 17,9) Ohumäär b (95% CI) 0,54 (0,42 / 0,70) p-väärtus c 0,000002 Progressioonivaba ellujäämise sündmused n (%) 135 190 Keskmine (95% CI) 18,3 kuud (16,6 / 21,7) 14,0 kuud (11,1 / 15,0) Ohumäär b (95% CI) 0,61 (0,49 / 0,76) p-väärtus c 0,00001 Üldine elulemus * Sündmused (surmad) n (%) 176 211 Keskmine (95% CI) 56,4 kuud (52,8, 60,9) 43,1 kuud (35,3, 48,3) Ohumäär b (95% CI) 0,695 (0,567 / 0,852) p-väärtus c 0,00043 Rahvastiku reageerimismäär n = 668 n = 337 n = 331 CRfn (%) 102 12 PRfn (%) 136 103 nCR n (%) 5 0 CR + PRfn (%) 238 115 p-väärtus d Seerumi M -valgu populatsiooni väheneminegn = 667 n = 336 n = 331 > = 90% n (%) 151 34 Aeg esmaseks vastuseks CR + PR -is Keskmine 1,4 kuud 4,2 kuud Vastuse keskmine kestus a CRf 24,0 kuud 12,8 kuud CR + PRf 19,9 kuud 13,1 kuud Aeg järgmise ravini Sündmused n (%) 224 260 Keskmine (95% CI) 27,0 kuud (24,7, 31,1) 19,2 kuud (17,0, 21,0) Ohumäär b (95% CI) 0,557 (0,462; 0,671) p-väärtus c ≤ 0,000001 Kaplan-Meieri hinnang b Hinnang "Ohumäär põhineb Coxi proportsionaalse ohu mudelil, mis on kohandatud kihistumisteguritega: b2-mikroglobuliin, albumiin ja riik. Ohtude suhe alla 1 näitab MPV eeliseid c Nominaalne p-väärtus põhineb log-rank testil, mis on kohandatud kihistumisteguritega: b2-mikroglobuliin, albumiin ja riik d p-väärtus vastusmäärale (CR + PR) Cochran-Mantel-Haenszeli testist chi-ruut kihistusteguritega kohandatud e Vastuse hindamiseks kasutatav populatsioon hõlmab algul mõõdetava haigusega patsiente f CR = täielik vastus; PR = osaline vastus. EBMT kriteeriumid g Kõik randomiseeritud patsiendid, kellel on sekreteeriv haigus * Ellujäämise ajakohastamine keskmiselt 60,1 kuuni CI = usaldusintervall

Patsientide kandidaadid tüvirakkude siirdamiseks

Viidi läbi kaks randomiseeritud avatud III faasi mitmekeskuselist kliinilist uuringut (IFM-2005-01, MMY-3010), et näidata VELCADE ohutust ja efektiivsust kahekordses ja kolmekordses kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega induktsioonravina enne tüvirakkude siirdamist patsientidel varem hulgimüeloomi ravimata.

Uuringus IFM-2005-01 võrreldi VELCADE't kombinatsioonis deksametasooniga [VcDx, n = 240] vinkristiin-doksorubitsiin-deksametasooniga [VDDx, n = 242]. VcDx rühma patsiendid said neli 21-päevast tsüklit, millest igaüks koosnes VELCADE'st (1,3 mg / m², manustatuna intravenoosselt kaks korda nädalas 1., 4., 8. ja 11. päeval) ja suukaudsest deksametasoonist (40 mg / m2). päevadel 1 kuni 4 ja 9 kuni 12 päeval, tsüklites 1 ja 2 ning päevadel 1 kuni 4 tsüklites 3 ja 4).

Sada üheksakümmend kaheksa patsienti (82%) ja 208 patsienti (87%) vastavalt VDDx ja VcDx rühmades olid läbinud autoloogse tüvirakkude siirdamise; enamikule patsientidest tehti üks siirdamine. Patsientide demograafia ja haiguse algtaseme omadused olid kahes ravirühmas sarnased. Uuringus oli patsientide keskmine vanus 57 aastat, 55% olid mehed ja 48% -l patsientidest oli kõrge tsütogeneetiline risk. Ravi keskmine kestus oli 13 nädalat VDDx rühmas ja 11 nädalat VDDx rühmas. Mõlema rühma vastuvõetud tsüklite keskmine arv oli 4 tsüklit.

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli induktsioonijärgse ravivastuse määr (CR + nCR). Statistiliselt olulist erinevust CR + nCR-is täheldati VELCADE rühma kasuks kombinatsioonis deksametasooniga. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid ravivastust (CR + nCR, CR) + nCR + VGPR + PR) siirdamisjärgne, progressioonivaba elulemus ja üldine elulemus Peamised efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 12.

Tabel 12: Efektiivsuse tulemused IFM-2005-01 uuringus

Lõpp -punkt VcDx VDDx VÕI; 95% CI; Pa väärtus Rahaloomeasutus-2005-01 N = 240 (ITT populatsioon) N = 242 (ITT populatsioon) RR (pärast induktsiooni) * CR + nCR 14,6 (10,4; 19,7) 6,2 (3,5; 10,0) 2,58 (1,37; 4,85); 0,003 CR + nCR + VGPR + PR% (95% CI) 77,1 (71,2; 82,2) 60,7 (54,3; 66,9) 2,18 (1,46; 3,24); RR (siirdamisjärgne) b CR + nCR 37,5 (31,4; 44,0) 23,1 (18,0; 29,0) 1,98 (1,33; 2,95); 0,001 CR + nCR + VGPR + PR% (95% CI) 79,6 (73,9; 84,5) 74,4 (68,4; 79,8) 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 CI = usaldusvahemik; CR = täielik vastus; nCR = peaaegu täielik vastus; ITT: Ravi kavatsus, RR: reageerimismäär; Vc = VELKAAD; VcDx = VELCADE, deksametasoon; VDDx = vinkristiin, doksorubitsiin, deksametasoon; VGPR = väga hea osaline reaktsioon; PR = osaline reaktsioon; VÕI = koefitsientide suhe * esmane tulemusnäitaja a VÕI Mantel-Haenszelil põhinevate reageerimismäärade puhul, mis on hinnatud kihistatud tabelite koefitsientide suhte jaoks; p-väärtus Cochran Mantel-Haenszeli testi puhul. b Viidati ravivastuse määrale pärast teist siirdamist isikutel, kes said teise siirdamise (42/240 [18%] VcDx rühmas ja 52/242 [21%] VDDx rühmas). Märkus. VÕI> 1 näitab Vc sisaldava induktsioonravi eeliseid.

Uuringus MMY-3010 võrreldi VELCADE’t koos talidomiidi ja deksametasooniga [VcTDx, n = 130] talidomiid-deksametasooniga [TDx, n = 127]. VcTDx rühma patsiendid said kuus 4-nädalast tsüklit, millest igaüks koosnes VELCADE-st (1,3 mg / m² kaks korda nädalas 1, 4, 8 ja 11 päeval, millele järgnes puhkeperiood 17 päeva 12 kuni 28), deksametasoon (40 mg suukaudselt manustatuna 1. – 4. Päeval ja 8. – 11. Päeval) ja talidomiidi (50 mg ööpäevas, suukaudselt 1–14. Päeval, annust suurendati 100 mg-ni 15. – 28. Päeval ja seejärel 200 mg päev).

Sada viis patsienti (81%) ja 78 patsienti (61%) vastavalt VcTDx ja TDx rühmas. neile oli tehtud üks autoloogne tüvirakkude siirdamine. Patsientide demograafia ja haiguse algtaseme omadused olid kahes ravirühmas sarnased. VcTDx ja TDx rühmade patsientide keskmine vanus oli vastavalt 57 ja 56 aastat, 99% ja 98% patsientidest olid kaukaaslased; 58% ja 54% olid mehed. VcTDx rühmas klassifitseeriti 12% patsientidest tsütogeneetiliselt kõrge riskiga, võrreldes 16% patsientidega TDx rühmas. Ravi kestuse mediaan oli 24,0 nädalat ja saadud ravitsüklite keskmine arv oli 6,0 ning see oli kõigis ravigruppides järjepidev.

Uuringu esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid induktsioonijärgne ja siirdamisjärgse ravivastuse määr (CR + nCR). Statistiliselt olulist erinevust CR + nCR -is täheldati ravigrupi kasuks VELCADE kombinatsioonis deksametasooni ja talidomiidiga. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid progresseerumisvaba elulemust ja üldist elulemust. Peamised efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 13.

Tabel 13: Efektiivsuse tulemused uuringust MMY-3010

Lõpp -punktid VcTDx TDx VÕI; 95% CI; Pa väärtus MMY-3010 N = 130 (ITT populatsioon) N = 127 (ITT populatsioon) * RR (pärast induktsiooni) CR + nCR 49,2 (40,4; 58,1) 17,3 (11,2; 25,0) 4,63 (2,61; 8,22); CR + nCR + PR% (95% CI) 84,6 (77,2; 90,3) 61,4 (52,4; 69,9) 3,46 (1,90; 6,27); * RR (siirdamisjärgne) CR + nCR 55,4 (46,4; 64,1) 34,6 (26,4; 43,6) 2,34 (1,42, 3,87); 0,001a CR + nCR + PR% (95% CI) 77,7 (69,6; 84,5) 56,7 (47,6; 65,5) 2,66 (1,55; 4,57); CI = usaldusvahemik; CR = täielik vastus; nCR = peaaegu täielik vastus; ITT: Ravi kavatsus, RR: reageerimismäär; Vc = VELKAAD; VcTDx = VELCADE, talidomiid, deksametasoon; TDx = talidomiid, deksametasoon; PR = osaline reaktsioon; VÕI = koefitsientide suhe * Esmane tulemusnäitaja a VÕI Mantel-Haenszelil põhinevate reageerimismäärade puhul, mis on hinnatud kihistatud tabelite koefitsientide suhte jaoks; p-väärtus Cochran Mantel-Haenszeli testi puhul. Märkus. VÕI> 1 näitab Vc sisaldava induktsioonravi eeliseid

Kliiniline efektiivsus retsidiivse või refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel

VELCADE (intravenoosselt süstitud) ohutuse ja efektiivsuse profiile hinnati kahes uuringus soovitatud annusega 1,3 mg / m²: randomiseeritud, kontrollitud deksametasooni (Dex) III faasi (APEX) uuring, milles osales 669 retsidiivse ja refraktaarse hulgimüeloomiga patsienti , kes on läbinud 1–3 varasemat raviliini ja ühe haru II faasi uuringu, milles osales 202 retsidiivse ja refraktaarse hulgimüeloomiga patsienti, kes on pärast viimast ravi läbinud vähemalt kaks varasemat ravirežiimi ja haiguse progresseerumist.

III faasi uuringus põhjustas VELCADE -ravi kõigil patsientidel, kaasa arvatud neil, kes olid saanud ainult ühe eelneva ravirea, progresseerumiseni kuluva aja märkimisväärse pikenemise, elulemuse olulise pikenemise ja ravivastuse olulise suurenemise. võrreldes deksametasoonraviga (vt tabel 14).

Põhineb andmetel, mis ilmnesid "vaheanalüüs Eelnevalt planeerituna soovitas järelevalvekomitee katkestada ravi deksametasooniga VELCADE-ravi asemel kõigil patsientidel, kes randomiseeriti deksametasoonravile, olenemata haiguse staatusest. Selle varajase ülemineku tõttu oli patsientide jälgimise keskmine kestus 8,3 kuud. VELCADE ravirühmas oli üldine elulemus pikem ja ravivastuse määr kõrgem nii patsientidel, kes ei allunud viimasele ravile, kui ka neil, kes seda ei teinud.

669 registreeritud patsiendist 245 (37%) olid 65 -aastased või vanemad. Vastusnäitajad ja TTP olid VELCADE puhul oluliselt paremad sõltumata vanusest. Kõik efektiivsuse parameetrid (aeg progresseerumiseni, üldine elulemus ja ravivastus) paranesid oluliselt VELCADE rühmas, sõltumata b2-mikroglobuliini tasemest algtasemel.

II faasi uuringu tulekindlas populatsioonis hindas vastuseid sõltumatu komitee ja kasutati vastusekriteeriume. Euroopa luuüdi siirdamise grupi poolt. Kõigi uuringusse kaasatud patsientide keskmine üldine elulemus oli 17 kuud (vahemik Performance Status, alates 13. kromosoomi deletsioonistaatusest või varasemate ravimeetodite arvust või tüübist. Patsientide ravivastuse määr, kes on juba läbinud 2-3 või rohkem kui 7 raviliini, oli see vastavalt 32% (10/32) ja 31% (21/67).

Tabel 14: III faasi (APEX) ja II uuringu efektiivsuse tulemuste kokkuvõte

III etapp III etapp III etapp II etapp Kõik patsiendid 1 eelmine raviviis > 1 varasemat raviviisi ≥2 varasemat ravikuuri Ajaga seotud sündmused Vc n = 333a Dex n = 336a Vc n = 132a Dex n = 119a Vc n = 200a Dex n = 217a Vc n = 202a TTP, päevad [95% CI] 189b [148, 211] 106b [86, 128] 212d [188, 267] 169d [105, 191] 148b [129, 192] 87b [84, 107] 210 [154, 281] 1-aastane elulemus,% [95% CI] 80d [74,85] 66d [59,72] 89d [82,95] 72d [62,83] 73 [64,82] 62 [53,71] 60 Parim vastus (%) Vc n = 315 c Dex n = 312 c Vc n = 128 Dex n = 110 Vc n = 187 Dex n = 202 Vc n = 193 CR 20 b 2 ( 8 2 12 0 ** CR + nCR 41 b 5 b 16 4 25 1 ( ** CR + nCR + PR 121 b 56 b 57 d 29 d 64 b 27 b ** CR + nCR + PR + MR 146 108 66 45 80 63 ** Keskmine kestus päevad (kuud) 242 169 246 189 238 126 385* Aeg reageerida CR + PR (päeva) 43 43 44 46 41 27 38* "analüüsimiseks" hinnatav populatsioonRavi kavatsus (ITT) " b p-väärtus testist log-auaste kihistunud; teraapiavaldkonna analüüs välistab kihistumise raviajaloo järgi; c Populatsioon, mida saab hinnata ravivastuse jaoks: hõlmab patsiente, kellel oli algul mõõdetav haigus ja kes said vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit. d p-väärtus "Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test" analüüsi jaoks, mis on kohandatud kihistumisteguritega; raviviisiline analüüs välistab kihistumise ravi ajaloo alusel * CR + PR + MR ** CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF +) NA = ei ole kohaldatav, NE = ei ole hinnatud TTP-aeg progresseerumiseni CI = usaldusintervall Vc = VELKAAD; Dex = deksametasoon CR = täielik vastus; nCR- peaaegu täielik vastus PR = osaline reaktsioon; MR - minimaalne reaktsioon

II faasi uuringus raviti patsiente, kes ei saavutanud VELCADE monoteraapiale optimaalset ravivastust, deksametasooni ja VELCADE suurte annustega. Protokoll võimaldas patsientidel, kes saavutasid VELCADE monoteraapiale vähem kui optimaalse ravivastuse, saada deksametasooni.

Kokku raviti deksametasooni ja VELCADE -ga 74 hinnatavat patsienti. Kombineeritud ravi võimaldas saada ravivastust või paranemist [MR 11% või PR 7%] 18% patsientidest.

Kliiniline efektiivsus retsidiivse / refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel VELCADE subkutaansel manustamisel

Mitte-halvem, avatud, randomiseeritud III faasi kliiniline uuring võrdles VELCADE subkutaanse manustamise efektiivsust ja ohutust versus intravenoosse manustamisega. Selles uuringus osales 222 retsidiivse / refraktaarse hulgimüeloomiga patsienti, kes randomiseeriti suhtega 2: 1 1,3 mg / m VELCADE manustamise järgselt ja sellele järgneval päeval. Patsiendid, kelle algtasemel oli ≥ 2 perifeerne neuropaatia või trombotsüütide arv

See uuring täitis esmase eesmärgi-mitte halvemus, mida hinnati ravivastuse määra (CR + PR) alusel pärast 4 VELCADE monoteraapia tsüklit nii subkutaansel kui ka intravenoossel manustamisviisil, mõlema ravivastuse määr oli 42%. reageerimisega ja sündmusele kulunud ajaga näitasid järjepidevaid tulemusi nii nahaaluse kui ka intravenoosse manustamise korral (tabel 15).

Tabel 15: Efektiivsuse analüüside kokkuvõte, milles võrreldi VELCADE subkutaanset ja intravenoosset manustamist

VELCADE intravenoosne käsi (IV) VELCADE nahaalune käsi (SC) Populatsioon on hinnatav reageerimisele n = 73 n = 145 Ravivastus 4 tsükli korral n (%) ORR (CR + PR) 31 61 p-väärtus et 0,00201 CR n (%) 6 9 PR n (%) 25 52 nCR n (%) 4 9 Ravivastus 8 tsükli jooksul n (%) ORR (CR + PR) 38 76 p-väärtus et 0,0001 CR n (%) 9 15 PR n (%) 29 61 nCR n (%) 7 14 Elanikkonna kavatsus ravida b n = 74 n = 148 TTP, kuud 9,4 10,4 (95% CI) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7) Ohumäär (95% CI) c p-väärtus d 0,839 (0,564; 1,249) 0,38657 Progressioonivaba ellujäämine, kuud 8,0 10,2 (95% CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8) Ohumäär (95% CI) c p-väärtus d) 0,824 (0,574; 1,183) 0,295 1-aastane üldine elulemus (%) e 76,7 72,6 (95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0) p-väärtus mitte-halvemuse hüpoteesi kohaselt säilitab SC-rühm IV rühmas vähemalt 60% ravivastuse määrast. b 222 patsienti, kes osalesid uuringus; VELCADE -ga raviti 221 patsienti c Hinnang "Ohumäär põhineb Coxi mudelil, mis on kohandatud järgmiste kihistusteguritega: ISS staadium ja varasemate raviliinide arv. d Logi auastme test kohandatud järgmiste kihistusteguritega: ISS staadium ja varasemate raviliinide arv. e Järelkontrolli keskmine kestus on 11,8 kuud.

Ravi VELCADE'ga kombinatsioonis pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga (uuring DOXIL-MMY-3001)

646 patsiendiga viidi läbi avatud randomiseeritud paralleelrühma III faasi mitmekeskuseline uuring, milles võrreldi VELCADE ja pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ohutust ja efektiivsust võrreldes VELCADE monoteraapiaga hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid varem saanud vähemalt 1 ravi ja kes ei olnud näitas haiguse progresseerumist antratsükliinravi ajal. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli aeg progresseerumiseni (TTP), samas kui sekundaarsed efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine elulemus (OS) ja üldine ravivastuse määr (ORR: (täielik ravivastus + osaline ravivastus), kasutades kriteeriumeVere ja luuüdi Euroopa rühm Siirdamine (EBMT).

Tulemused "vaheanalüüs protokolliga määratletud (249 TTP sündmuse põhjal) viis uuringu efektiivsuse ennetähtaegse lõpetamiseni. See vaheanalüüs näitas TTP riski vähenemist 45% (95% CI; 29-57%, lk

Üldise elulemuse (OS) lõppanalüüs, mis viidi läbi pärast keskmist 8,6-aastast jälgimist, ei näidanud kahe ravigrupi vahel olulist erinevust. Keskmine OS oli VELCADE-ravi saanud patsientidel 30,8 kuud (95% CI; 25,2-36,5 kuud). monoteraapia ja 33,0 kuud (95% CI; 28,9–37,1 kuud) patsientidel, kes saavad kombinatsioonravi VELCADE ja pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga.

Ravi VELCADE'ga kombinatsioonis deksametasooniga

Kuna VELCADE ja VELCADE kombinatsioonis deksametasooniga ei olnud otsest võrdlust progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel, viidi läbi paarisstatistiline analüüs, et võrrelda VELCADE mitte-randomiseeritud haru tulemusi kombinatsioonis deksametasooniga (uuring II faas) avatud MMY-2045), mille tulemused on saadud VELCADE monoteraapia rühmades erinevatest III faasi randomiseeritud uuringutest (M34101-039 [APEX] ja DOXIL MMY-3001) sama näidustuse korral.

Sobitatud paaride analüüs on statistiline meetod, mille käigus uuritud ravirühma patsiendid (nt VELCADE kombinatsioonis deksametasooniga) ja võrdlusrühma patsiendid (nt VELCADE) on segavate tegurite osas võrreldavad uuritavate individuaalse sidumise kaudu. See meetod minimeerib segavate tegurite mõju, mida täheldati raviefektide hindamisel, kasutades juhuslikke andmeid.

Tuvastati 127 paaritud patsiendi paari. Analüüs näitas üldise ravivastuse (ORR: CR + PR) paranemist (koefitsient 3,769; 95% CI 2,045–6,947; p

Taaskasutatava hulgimüeloomi VELCADE -ravi kohta on vähe teavet.

II faasi MMY-2036 (RETRIEVE), ühe haru avatud uuring viidi läbi, et teha kindlaks VELCADE-ravi kordusravi efektiivsus ja ohutus. Sada kolmkümmend hulgimüeloomiga patsienti (vanus ≥ 18 aastat), kellel oli varem vähemalt üks osaline ravivastus VELCADE -d sisaldavale ravirežiimile taastus pärast progresseerumist. Vähemalt 6 kuud pärast eelmist ravi alustati VELCADE -ravi viimase talutava annusega 1,3 mg / m² (n = 93) või ≤ 1,0 mg / m² (n = 37) ja manustati 1., 4., 8. ja 11. päeval iga 3 nädala järel kuni 8 tsüklit, kas monoteraapiana või kombinatsioonis deksametasooniga vastavalt ravistandardile. Deksametasooni manustati kombinatsioonis VELCADE -ga 83 patsiendile 1. tsüklis ja veel 11 patsienti said deksametasooni järgmiste VELCADE kordustsüklite ajal.

Esmane tulemusnäitaja oli EBMT kriteeriumide kohaselt kõige paremini kinnitatud ravivastus ravile. Parim üldine ravivastuse määr (CR + PR) 130 patsiendi puhul oli 38,5% (95% CI: 30,1; 47)., 4).

Kliiniline efektiivsus varem ravimata mantelrakulise lümfoomiga (MCL) patsientidel

LYM-3002 on III faasi randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi VELCADE, rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooni (VcR-CAP; n = 243) kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust rituksimabi, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon (R-CHOP; n = 244) eelnevalt ravimata MCL-ga täiskasvanud patsientidel (II, III või IV staadium). VcR-CAP ravigrupi patsiendid said VELCADE'i (1,3 mg / m²; 1., 4., 8., 11. päeval, puhkeperiood 12-21), rituksimabi 375 mg / m² IV päeval; tsüklofosfamiid 750 mg / m² IV 1. päeval; doksorubitsiin 50 mg / m² IV 1. päeval ja prednisoon 100 mg / m² suu kaudu 21-päevase VELCADE ravitsükli 1. kuni 5. päeval. Patsientidele, kellel oli dokumenteeritud esimene ravivastus tsüklile 6, anti veel kaks ravikuuri.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sõltumatu läbivaatamiskomitee (IRC) hinnangu põhjal progresseerumisvaba elulemus. Teised tulemusnäitajad hõlmasid aega progresseerumiseni (TTP), aega järgmise lümfoomivastase ravini (TNT), ravivaba intervalli kestust (TFI) ), üldist ravivastust (ORR) ja täielikku ravivastust (CR / CRu), üldist elulemust (OS) ja ravivastuse kestust.

Demograafilised andmed ja haiguse algtaseme omadused olid kahe ravigrupi vahel üldiselt hästi tasakaalustatud: patsientide keskmine vanus oli 66 aastat, 74% olid mehed, 66% olid kaukaasia ja 32% Aasia, 69% patsientidest oli positiivne luuüdi aspiratsioon ja / või MCL -positiivne luuüdi biopsia, 54% patsientidest oli rahvusvahelise prognoositunnuse (IPI) skoor ≥ 3 ja 76% -l oli IV staadiumi haigus. Ravi kestus (mediaan = 17 nädalat) ja jälgimise kestus (mediaan = 40 kuud) olid mõlemas ravirühmas võrreldavad. Mõlema ravirühma patsiendid said keskmiselt 6 tsüklit, kusjuures 14% VcR-CAP rühma patsientidest ja 17% R-CHOP rühma patsientidest said 2 täiendavat tsüklit. Enamik patsiente mõlemas rühmas lõpetas ravi, 80% VcR-CAP rühmas ja 82% R-CHOP rühmas. Efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 16:

Tabel 16: LYM-3002 uuringu efektiivsuse tulemused

Efektiivsuse tulemusnäitaja VcR-CAP R-CHOP n: ITT patsiendid 243 244 Progressioonivaba ellujäämine (CRI) a Sündmused n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRd (95% CI) = 0,63 (0,50, 0,79) p-väärtus Medianac (95% CI) (kuud) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) Vastuste määr n: patsientide hinnatav ravivastus 229 228 Üldine täielik vastus (CR + CRu) hn (%) 122 (53,3%) 95 (41,7%) ORf (95% CI) = 1,688 (1,148, 2,481) p-väärtusg = 0,007 Üldine radioloogiline ravivastus (CR + CRu + PR) (%) 211 (92,1%) 204 (89,5%) ORf (95% CI) = 1,428 (0,749, 2,722) p-väärtusg = 0,275 a Põhineb sõltumatu hindamiskomitee hinnangul (ainult radioloogiliste uuringute puhul) b Ohtude suhte hinnang põhineb Coxi mudelil, mis on stratifitseeritud IPI riskiklassi ja haiguse staadiumi järgi. c Põhineb Kaplan-Meieri meetodil d Põhineb log rank testil, mis on stratifitseeritud IPI riskiklassi ja haiguse staadiumi järgi. Kihistatud tabelite koostamisel kasutati Mantel-Haenszeli ühist riskihinnangut, kasutades kihistumisteguritena IPI riskiklassi ja haiguse staadiumi. Koefitsient (OR)> 1 näitab VcR-CAP eelist. f Sisaldab kõiki CR + CRu, mida IRC kinnitas luuüdi ja LDH hindamise abil g P-väärtus, mis on arvutatud Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared testiga, kasutades kihistumisteguritena IPI riskiklassi ja haiguse staadiumi. h Sisaldab kõiki CR + CRu + PR radioloogilisi IRC -sid, mis on kinnitatud olenemata kinnitavast kontrollist luuüdi ja LDHCR = täieliku ravivastuse põhjal; CRu = kinnitamata täielik vastus; PR = osaline ravivastus; CI = usaldusvahemik, HR = riskisuhe; OR = koefitsientide suhe ; ITT = kavatsus ravida

Uurija määratud keskmine PFS oli 30,7 kuud VcR-CAP rühmas ja 16,1 kuud R-CHOP rühmas (riskisuhe [HR] = 0,51; p

Täieliku ravivastuse mediaan kestus oli VcR-CAP rühmas 42,1 kuud, R-CHOP rühmas 18 kuud. Üldine ravivastus kestis VcR-CAP rühmas 21,4 kuud kauem (mediaan 36,5 kuud versus 15,1 kuud R-CHOP rühmas). Keskmise 40-kuulise jälgimisperioodi jooksul oli keskmine üldine elulemus (OS) VcR-CAP kasuks (56,3 kuud R-CHOP rühmas ja ei saavutatud VcR-CAP rühmas), (HR hinnang = 0,80; p = 0,173). VcR-CAP rühma kasuks oli tendents pikendada üldist ellujäämist; hinnanguline 4-aastane elulemus oli R-CHOP rühmas 53,9% ja VcR-CAP rühmas 64,4%.

Patsiendid, kellel on varem ravitud kerge ahela (AL) amüloidoos

Viidi läbi avatud, randomiseerimata I / II faasi uuring, et teha kindlaks VELCADE ohutus varem ravitud kerge ahela (AL) amüloidoosiga patsientidel. Uuringu käigus ei täheldatud uusi ohutusprobleeme ja eriti ei põhjustanud VELCADE elundikahjustuste (süda, neerud ja maks) süvenemist.

Uurivas efektiivsusanalüüsis teatati kahe seotud doosigrupi ravivastuse määraks 67,3% (millest täielik vastus oli 28,6%) hematoloogilise ravivastuse (valk M) osas 49 -l hinnataval patsiendil, keda raviti maksimaalse lubatud annusega 1,6 mg / m

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada VELCADE -ga läbi viidud uuringute tulemused hulgimüeloomi ja mantelrakulise lümfoomiga laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

05.2 "Farmakokineetilised omadused -

Imendumine

Pärast intravenoosset boolusannust 1,0 mg / m² ja 1,3 mg / m² 11 hulgimüeloomi ja kreatiniini kliirensi väärtusega üle 50 ml / min patsiendile oli bortesomiibi keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon esimestel annustel 57 ja 112 ng / ml vastavalt. Järgnevate annuste manustamisel oli keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon vahemikus 67 kuni 106 ng / ml 1,0 mg / m² annuse puhul ja 89 kuni 120 ng / ml 1,3 mg / m² annuse korral.

Pärast korduvat intravenoosset boolusannust või subkutaanset annuse 1,3 mg / m² süstimist hulgimüeloomiga patsientidele (n = 14 intravenoosses rühmas, n = 17 subkutaanses rühmas) oli kogu süsteemne ekspositsioon (AUClast) subkutaanselt samaväärne Cmax pärast subkutaanset manustamist (20,4 ng / ml) oli madalam kui intravenoosne (223 ng / ml). Geomeetriline keskmine suhe AUC oli 0,99 ja 90% usaldusintervallidega 80,18% - 122,80%.

Levitamine

Hulgimüeloomiga patsientidel oli bortesomiibi keskmine jaotusruumala (Vd) vahemikus 1659 kuni 3294 l pärast ühekordset või korduvat intravenoosset manustamist 1,0 mg / m² või 1,3 mg / m². See viitab sellele, et bortesomiib on perifeersetes kudedes laialt levinud. Bortesomiibi kontsentratsioonivahemikus 0,01 kuni 1,0 μg / ml seondub inimese plasmavalkudega in vitro see oli keskmiselt 82,9%. Bortesomiibi plasmavalkudega seotud fraktsioon ei olnud kontsentratsioonist sõltuv.

Biotransformatsioon

Haridus in vitro inimese maksa mikrosoomidel ja tsütokroom P450 isoensüümidel, mida ekspresseerib inimese c-DNA, näitavad, et bortesomiib metaboliseerub peamiselt oksüdatiivselt metaboliseerides tsütokroom P450, 3A4, 2C19 ja 1A2 ensüüme. Peamine metaboolne rada koosneb deboronatsioonist, mille tulemuseks on kaks deboroneeritud metaboliiti, mis seejärel hüdroksüülitakse erinevateks metaboliitideks. Bortesomiibi deboroneeritud metaboliidid on 26S proteasoomi inhibiitorid inaktiivsed.

Elimineerimine

Bortesomiibi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1 / 2) mitmeannuselise ravi ajal on 40 kuni 193 tundi. Bortesomiib eritub pärast esimest annust kiiremini kui järgmiste annuste korral. Keskmine kogukliirens oli 102 ja 112 l / h pärast esimest annust vastavalt 1,0 mg / m

Spetsiaalsed populatsioonid

Maksapuudulikkus

Maksapuudulikkuse mõju bortesomiibi farmakokineetikale uuriti I faasi kliinilises uuringus, milles osales 61 patsienti erineva maksakahjustusega esmase soliidtuumoriga ja keda raviti bortesomiibi annustega, sealhulgas 0,5 kuni 1,3 mg / m².

Kerge maksapuudulikkus ei muutnud bortesomiibi annusega normaliseeritud AUC-d võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel suurenesid aga annusega normaliseeritud keskmised AUC väärtused ligikaudu 60% võrra. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel on soovitatav kasutada väiksemat algannust ja neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt. punkt 4.2, tabel 6).

Neerupuudulikkus

Farmakokineetiline uuring viidi läbi erineva raskusastmega neerukahjustusega patsientidel, kes klassifitseeriti kreatiniini kliirensi (CrCL) väärtuste järgi järgmistesse rühmadesse: normaalne (CrCL ≥60 ml / min / 1,73 m², n = 12), kerge ( CrCL = 40-59 ml / min / 1,73 m², n = 10), mõõdukas (CrCL = 20-39 ml / min / 1,73 m², n = 9) ja raske (intravenoosne CrCL annustes 0,7 kuni 1,3 mg / m² kaks korda nädalas VELCADE ekspositsioon (annusega normaliseeritud AUC ja Cmax) oli kõigis patsientide rühmades sarnane (vt lõik 4.2).

05.3 Prekliinilised ohutusandmed -

Kontsentratsioonide korral

Bortesomiib ei näidanud mutageensuse testis genotoksilisust in vitro (Amesi test) ega mikrotuumade testis in vivo viidi läbi hiirtel.

Arengutoksilisuse uuringutes, mis viidi läbi rottidel ja küülikutel, ilmnes embrüo / loote suremus emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, kuid embrüo / loote toksilisust ei täheldatud alla emaslooma toksilise annuse. Viljakuse uuringuid ei ole läbi viidud, kuid reproduktiivkudede hindamine viidi läbi üldistes toksilisuse uuringutes. Kuus kuud kestnud rottide uuringus leiti degeneratiivset mõju nii munanditele kui ka munasarjadele. Seetõttu on tõenäoline, et bortesomiibil võib olla potentsiaalne mõju meeste ja naiste viljakusele. Perinataalse ja postnataalse arengu uuringuid ei ole läbi viidud.

Mitme tsükli üldise toksilisuse uuringud rottidel ja ahvidel näitasid, et peamised sihtorganid olid: seedetrakt, mille tulemuseks oli oksendamine ja / või kõhulahtisus; vereloome- ja lümfikoed, mille tulemuseks on tsütopeenia perifeerses veres, lümfikoe atroofia ja luuüdi vereloome hüpotsellulaarsus; perifeerne neuropaatia (ahvidel, hiirtel ja koertel), mis mõjutab sensoorsete närvide aksoneid; ja kerged muutused neerudes. Pärast ravi katkestamist paranesid kõik need sihtorganid osaliselt või täielikult.

Loomkatsete põhjal näib, et bortesomiibi tungimine läbi hematoentsefaalbarjääri on piiratud ja selle tähtsus inimestel on teadmata.

Ahvidel ja koertel tehtud südame -veresoonkonna ohutuse farmakoloogilised uuringud näitavad, et mg / m2 annuste intravenoosne manustamine, mis on 2 ... 3 korda suurem kui kliiniliselt soovitatud annus, põhjustab südame löögisageduse tõusu, südame kontraktiilsuse vähenemist, hüpotensiooni ja surma. Koertel kontrolliti südame kontraktiilsuse vähenemist ja hüpotensiooni ägeda raviga positiivsete inotroopsete ainete või vasopressoritega ning täheldati korrigeeritud QT -intervalli kerget pikenemist.

06.0 FARMATSEUTILINE TEAVE -

06.1 Abiained -

Mannitool (E421)

Lämmastik

06.2 Sobimatus "-

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

06.3 Kehtivusaeg "-

Avamata viaal

3 aastat.

Valmislahus

Valmislahus tuleb kasutada kohe pärast valmistamist.

Kui ravimit ei kasutata kohe, on kasutaja kohustatud järgima ravimi tingimusi ja säilitusaegu enne kasutamist.

Valmislahuse füüsikaline ja keemiline stabiilsus on aga 8 tundi temperatuuril 25 ° C, kui seda hoitakse originaalviaalis ja / või süstlas. Valmis ravimpreparaadi säilitusaeg enne manustamist ei tohi ületada 8 tundi.

06.4 Säilitamise eritingimused -

Hoida temperatuuril mitte üle 30 ° C.

Ravimit valguse eest kaitsmiseks hoidke viaali välispakendis.

Säilitamistingimused pärast ravimi valmistamist vt lõik 6.3.

06.5 Vahetu pakendi iseloom ja pakendi sisu -

I tüüpi klaasist 10 ml viaal, halli bromobutüülkorgi ja alumiiniumkattega, kuningliku sinise korgiga sisaldab 3,5 mg bortesomiibi.

Viaal on läbipaistvas blistris, mis koosneb kaanega alusest.

Iga pakend sisaldab 1 ühekordselt kasutatavat viaali.

06.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhised -

Üldised ettevaatusabinõud

Bortesomiib on tsütotoksiline aine. Seetõttu tuleb VELCADE käsitsemisel ja ettevalmistamisel olla eriti ettevaatlik. Nahale sattumise vältimiseks on soovitatav kanda kindaid ja muud kaitseriietust.

VELCADE käsitsemisel tuleb järgida rangelt aseptilisi tehnikaid, kuna puuduvad säilitusained.

Pärast VELCADE tahtmatut intratekaalset manustamist on esinenud surmajuhtumeid. VELCADE 1 mg süstelahuse pulber on ette nähtud ainult intravenoosseks kasutamiseks, samas kui VELCADE 3,5 mg süstelahuse pulber on ette nähtud intravenoosseks või subkutaanseks kasutamiseks.

Lahustamise juhised

VELCADE peab lahustama tervishoiutöötaja.

Intravenoosne süst

Iga 10 ml viaal, mis sisaldab VELCADE 3,5 süstelahuse pulbrit, tuleb lahustada 3,5 ml 9 mg / ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega. Lüofiliseeritud pulbri lahustamiseks kulub vähem kui 2 minutit. Pärast lahustamist sisaldab iga ml lahust 1 mg bortesomiibi. Valmislahus on selge ja värvitu, lõplik pH on vahemikus 4 kuni 7. Valmislahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et kontrollida, kas selles ei ole tahkeid osakesi ega värvust. lahust ei tohi kasutada ja see tuleb ära visata.

Subkutaanne süst

Iga 10 ml viaal, mis sisaldab VELCADE 3,5 süstelahuse pulbrit, tuleb lahustada 1,4 ml 9 mg / ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega. Lüofiliseeritud pulbri lahustamiseks kulub vähem kui 2 minutit. Pärast lahustamist sisaldab iga ml lahust 2,5 mg bortesomiibi. Valmislahus on selge ja värvitu, lõplik pH on vahemikus 4 kuni 7. Valmislahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et kontrollida, kas selles ei ole tahkeid osakesi ega värvust. lahust ei tohi kasutada ja see tuleb ära visata.

Kõrvaldamine

VELCADE on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravim ja selle ravimi jäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.

07.0 MÜÜGILOA HOIDJA -

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.

Turnhoutseweg, 30

B-2340 Õlu

Belgia

08.0 MÜÜGILOA NUMBER -

EL/1/04/274/001

036559019

09.0 MÜÜGILOA VÕI UUENDAMISE KUUPÄEV -

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. aprill 2004

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26. aprill 2014

10.0 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV -

04/2015

11.0 RAADIOFARMASTIKATE TÄIELIKUD SISEKIIRGUSDOSIMETRIA ANDMED -

12.0 RAADIO -NARKOLOOGILISTE TÄIENDAVATE ÜKSIKASJALIKTE JUHISTE KOHTA ETTEVALMISTAMISE JA KVALITEEDIKONTROLLI KOHTA -