Tsütokroom P450

Nüüd kaalume ensüümide perekonda, mis on osa funktsionaliseerimisreaktsioonidest (I faas). See ensüümide perekond on tsütokroom P450 monooksügenaasid (lühendatult CYP või P450). Tsütokroom on "hemoproteiin, nagu hemoglobiin", kuna see sisaldab -EME rühma. Selle ülesanne on hapniku sisestamine ravimimolekuli, muutes selle polaarsemaks.

Miks nimetatakse seda hemoproteiini tsütokroom P450? Selle hemoproteiini, mis on seotud süsinikmonooksiidiga (CO) ja asetatud spektrofotomeetrisse, imendumispiik on 450 nm. Seega on nimi P450 tuletatud neeldumisest, mis kujutab endast süsinikmonooksiidiga seotud tsütokroomi.
Ei ole ainult üks tsütokroom P450, vaid on ka teisi isoensüüme, mis kuuluvad sellesse superperekonda. Need isoensüümid on CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 ja 7. Nende isoensüümide hulgas on kõige rohkem vastutavad isovormid CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 ja 3A4. ravimite ja ksenobiootikumide metabolism maksas. Ilma nende ensüümideta ei suuda meie organism endogeenseid ega eksogeenseid aineid metaboliseerida. Need monooksügenaasid ei tööta üksi, kuid nad vajavad NADPH panust (see annab vähendava jõu), nad vajavad ka teist ensüümi NADPH-reduktaasi ja loomulikult vajavad nad hapnikku.

Kuidas see tsükkel töötab?

Esiteks oleme endoplasmaatilise retikulumi membraanil, kuna oleme mikrosomaalsel tasemel. Membraanil c "on tsütokroom P450 olemasolu ja selle hemoproteiini c kõrval ensüümi NADPH-reduktaas. Suhe on 1:10 tsütokroom ja NADPH-reduktaas. Need kaks ensüümi kasutavad molekulaarset hapnikku hapnikku molekulisse ja samal ajal elimineerides veemolekuli.

Analüüsime tsüklit samm -sammult.

Algmolekul (RH) seondub esimeses etapis Cyt P450 -ga ja -EME rühma mitteaktiivsuse tingimustes on raud oksüdeeritud 3+ kujul. Teises etapis omandab RH -CytP450 molekul elektroni, mida tarnib kokkupuutel flavoproteiiniga, mis läheb redutseeritud vormist oksüdeerunud vormi, sest NADPH kaotab vesiniku ja muutub NADP + -ks. Sel hetkel ei ole -EME rühma raud enam 3+ kujul, vaid on vormis 2 + kuna molekul on omandanud elektroni. Kolmandas etapis c "on" interaktsioon molekulaarse hapniku ja teise elektroniga, mida varustab teine "reduktaas"; väga ebastabiilne kompleks moodustub koos hapniku sisaldusega ravimimolekulis. Siinkohal on ebastabiilne energiarikas keemiline vorm, mis peab energiliselt stabiilsemateks vormideks lagunema. Eelviimases lõigus ebastabiilne molekul Cyt P450 laguneb ja pärineb rauast 3+, vabaneb veemolekul. Lõpuks vabaneb meie lähtemolekul kinnitatud hüdroksüülrühmaga (RH-OH), seega palju polaarsem, ja teiselt poolt Cyt P450 rauaga 3+. Selleks, et oksüdeerimisreaktsioon toimuks selles tsüklis, peab olema koostöö tsütokroom P450 ja tsütokroom NADPH-reduktaasi vahel.

See tsütokroomide superperekond on osa mikrosomaalsetest ensüümidest, nii et need võivad olla hüpoaktiveeritud või hüperaktiivsed. Hüperaktiivsuse korral võtab maks kaalus juurde, arvestades nende ensüümide suuremat aktiivsust, mis viib ka endoplasmaatilise retikulumi vohamiseni. Peale selle suureneb ensümaatilise induktsiooni ajal transkriptsioon ja valkude translatsioon.

Tsütokroom P450 kontsentratsioon, reduktaasi kogus ja ravimi afiinsus Cyt P450 suhtes on omadused, mis võivad muuta biotransformatsiooni kiirust, seetõttu võivad nad indutseerida või pärssida ensümaatilist aktiivsust, mõjutades seega ravimi metabolismi kiirust, kestust ja efektiivsust ...

Ensümaatilised repressioonid on harvemad, kuigi mõned ravimid võivad pärssida maksa mikrosomaalse süsteemi ensümaatilist aktiivsust. Ensüümide pärssimine aeglustab ainevahetust, mille tagajärjel suureneb algravimi plasmakontsentratsioon ja lõpuks suureneb toksilisus. on täheldatud, et repressiivne tegevus on protsess, mis on ensüümide indutseerimisele vastupidine ja võib isegi põhjustada toksilist toimet (peamiselt hepatotoksilist toimet). Mõju on mürgine, kuna ravim ei metaboliseeru ja eemaldub organismist kiiresti, järelikult jääb see pikaks ajaks ringlusse.